Medfødt neutropeni

Neutropeni er defineret som et fald i antallet af cirkulerende neutrofiler af perifert blod under 1500 / μL (hos børn i alderen 2 uger til 1 år, den nederste grænse for normen er 1000 / μp). Et fald i neutrofiler på mindre end 1000 / μL betragtes som en mild grad af neutropeni, 500-1 000 / ml - i gennemsnit mindre end 500 - en alvorlig grad af neutropeni (agranulocytose).

Allokere medfødt og erhvervet neutropeni.

De vigtigste former for medfødt neutropeni er to sjælden sygdom forbundet med primær defekt af neutrofil produktion - svær medfødt neutropeni (svær medfødt neutropeni - SCN) og cyklisk neutropeni (cyklisk neutropeni - CN). Resultaterne af molekylære genetiske undersøgelser i det sidste årti angiver en fælles genetisk defekt, der ligger til grund for begge sygdomme.

Alvorlig medfødt neutropeni

Patogenese

Alvorlig medfødt neutropeni er et genetisk heterogent syndrom med et autosomalt dominerende arvsmønster. Repræsentanter for deres poloi bliver syge med samme frekvens. Den mest almindelige genetiske defekt hos patienter med SCN er en mutation i ELA2 genet (lokaliseret på kromosom 19 p13.3), som koder for elastase af neutrofile ELA-2. Mutationer af det samme gen detekteres med cyklisk neutropeni. Når SCN-mutationer forekommer i hele BLA2-genets længde. Som et resultat af molekylær screening af ELA2-genet blev omkring 30 forskellige mutationer detekteret hos patienter. Neutrofile elastase, der er relateret til xerinproteaser, er indeholdt i neutrofile primærgranuler og syntetiseres på podiet af promyelocyt. Denne enzyms nøjagtige rolle forbliver uklar, men det antages, at promyelocytter med mutant neutrofil elastase undergår accelereret apoptose i knoglemarven.

Derudover detekteres mutationer i GFII (neutrofile elastaseaktiveringsfaktoren) og 6-CSFR, som koder for G-CSF-receptoren, i sjældne tilfælde af SCN. Kostmann syndrom (Kostmann syndrom)

Costman syndrom er en type SCN, der har en autosomal recessiv type arv.

I 1956 var R. Kostmann en af de første til at beskrive tilfælde af medfødt agranulocytose hos seks børn fra et nært beslægtet ægteskab til en svensk familie med en sporet autosomal recessiv arv af sygdommen. I alle patienter var neutropeni forbundet med myelopoiesis-blokken i promyelocytfasen. I 1975 blev der i Sverige offentliggjort yderligere 10 sager. På nuværende tidspunkt er kun den eneste overlevende repræsentant for "Kostmann-familien" kendt, hvor der efter 1975 blev yderligere fem børn født.

X-linket neutropeni (XLN)

Flere tilfælde af X-bundet neutropeni er blevet beskrevet i litteraturen. I to af disse patienter blev en mutation i WASP genet fundet hos patienter med Wiskott-Aldrich syndrom. Interessant nok, til trods for mutationer af samme gen, har patienter med XLN ikke trombocytopeni og andre tegn på Wiskott-Aldrich syndrom. Det antages, at mutationen ved XLIM fører til en konstant aktivering af WASP proteinet. Imidlertid er patogenesen af neutropeni ikke kendt.

Symptomer på X-koblet neutropeni

De første tegn på alvorlig medfødt neutropeni forekommer i de første måneder af livet. I den nyfødte periode kan der forekomme episoder med umotiveret feber, lokalfoci af bakteriel hudinfektion, subkutant væv, langvarig heling af navlestrengen, purulent omfældebetændelse. Der er lymfadenitis, hepatosplenomegali. En typisk manifestation af sygdommen er tilbagevendende alvorlig ulcerativ stomatitis, gingivitis. Patienter lider af purulent otitis, alvorlige infektioner i luftveje, gentagen lungebetændelse, lungeabcesser, urinvejsinfektioner, mave-tarmkanalen. Uden tilstrækkelig terapi udvikles alvorlige septiske processer, septikæmi, leverabcesser, peritonitis. Blandt de typiske patogener er forskellige stammer af Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia. Ud over infektiøse manifestationer er vækstretardering og fysisk udvikling mulig.

I blodprøver fra de første måneder af livet er der dyb neutronopi, i de fleste tilfælde overstiger mængden af neutrofiler ikke 200 / ml, selv i tilfælde af en alvorlig infektion. Som regel er der monocytose, en stigning i antallet af blodplader, mild anæmi. Det samlede antal leukocytter er ofte normalt på grund af monocytose. I proteinogrammet er der hypergammaglobulinæmi, komplementniveauet er i de fleste tilfælde normalt. Antineutrofile antistoffer detekteres ikke. I undersøgelsen af neutrofile phagocytiske funktion er parametrene for superoxidmetabolisme tæt på normal, den absorberende og fordøjelsesevne er ikke overtrådt. I modsætning til sunde donorer udtrykker neutrofiler af patienter CD64 + (FcyR1 receptor), reduceres ekspression af CD16 + FcyIII receptor. Responset på IL-8 er også reduceret.

Når man studerer knoglemarvet mod baggrunden for myeloid hyperplasi, opdages et forøget antal myeloblaster, et brud mod modning på niveauet af promyelocytter, forekommer eosinofili ofte. Cytogenetisk undersøgelse afslører en normal karyotype af knoglemarvsceller.

Alle patienter med SCN har høj risiko for udviklingen af myelodysplastisk syndrom og akut myeloblastisk leukæmi, men forholdet mellem disse komplikationer og G-CSF-terapi forbliver uklart. Givet det franske register, som omfatter mere end 350 patienter med medfødt alvorlig neutropeni, er niveauet af transformation til akut myelogen leukæmi cirka 2% om året. I denne gruppe af patienter var der ingen forbindelse af malign transformation af sygdommen med alder, køn, behandlingsvarighed, dosis af G-CSF.

Disse data indikerer behovet for løbende overvågning af patienter, herunder regelmæssig klinisk undersøgelse, overvågning af laboratorieindikatorer, myelogrammer mindst en gang om året.

Behandling af X-koblet neutropeni

Resultater fra kliniske forsøg med kortikosteroider, androgen medicin lithium, intravenøse immunoglobulinpræparater viste dem ineffektive granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) påføres siden slutningen 80-erne, og stærkt forbedret sygdomsforløbet hos de fleste patienter. Den indledende daglige dosis er typisk 3-5 mg / kg, vil en effektiv dosis udvalgt og -hyppigheden. I nogle tilfælde er der behov for en signifikant stigning i dosis og når 100 μg / kg om dagen eller mere. Langtidsovervågning af patienter i behandling med G-CSF, tyder på, at de ikke har observeret fald i effektiviteten af behandlingen, forbundet med dannelsen af antistoffer og knoglemarvssvind. Blandt bivirkningerne forekommer oftest influenzalignende syndrom, omkring 5% af patienter, der udvikler trombocytopeni milde eller moderate. I nogle tilfælde er G-CSF-terapi imidlertid ineffektiv. Sådanne tilfælde er en indikation for knoglemarvstransplantation, perifere stamceller.

En vigtig komponent i behandlingen af patienter er passende antibiotikabehandling, der blandt andet foreskriver profylaktisk.

Outlook

Forløbet af sygdommen er alvorlig, uden tilstrækkelig behandling, de fleste patienter dør i en ung alder, når dødeligheden 70%.

Cyclisk neutropeni

Cyklisk neutropeni henviser også til sjældne sygdomme og er karakteriseret ved et signifikant fald (mindre end 200 / ml) i antallet af perifere blodneutrofiler, der forekommer med en frekvens på ca. 3 uger. Frekvensen i befolkningen er ca. 1-2 tilfælde pr. 1 million. Repræsentanter for begge køn bliver syge med samme frekvens.

Patogenese af cyklisk neutropeni

Sygdommen forekommer sporadisk eller har et autosomalt dominerende arvsmønster. Det er som tidligere nævnt baseret på mutationen af ELA2-genet. I sporadiske tilfælde af cyklisk neutropeni er mutationer sædvanligvis lokaliseret i genets 4 intron. Accelereret apoptose af neutrofile prækursorer, mere udtalt med SCN, er et fælles træk ved disse sygdomme.

Mange aspekter af patofysiologien af disse sygdomme forbliver uklare, især der er ikke nogen præcis forklaring på den neutropeniske cyklus. Det kan antages, at cyklicitet kan observeres i tilfælde af moderat acceleration af apoptose, hvor der ikke er tab af et betydeligt antal forstadier, som det observeres med SCN. En anden fænotype af sygdomme kan således afhænge af specifikke mutationer, der forårsager myeloid progenitorernes apoptosehastighed.

Det er ikke helt klart, hvorfor omdannelsen til AML kun forekommer med alvorlig medfødt neutropeni. Måske som følge af et signifikant tab af myelocytter i knoglemarv hos SCN-patienter forekommer en mere intensiv udstødning af stamceller, der er mere modtagelige for leukæmisk transformation.

Symptomer på cyklisk neutropeni

I sammenligning med svær medfødt neutropeni har cyklisk neutropeni et mere gunstigt forløb. De første tegn på sygdommen optræder i det første år af livet. Det kliniske billede er kendetegnet ved tilbagevendende med en vis periodicitet af bakterielle infektioner af forskellig lokalisering. Periodiciteten er fra 14 til 36 dage, hos 70% af patienterne - 21 dage. Neutropeni episoder varer normalt fra 3 til 10 dage, hvorefter antallet af neutrofiler vender tilbage til normale eller subnormale parametre. Under neutropeni øges antallet af monocytter. Hos patienter med feber feber er der infektiøse og inflammatoriske hudlæsioner, dybt cellulært væv, lymfadenitis, paraproctitis. Tungt ulcerative periodontale læsioner udvikles, aphthous stomatitis, glossitis og gingivitis. Også involveret er forskellige afdelinger i luftveje, otitis gentages. Blandt de vigtige ætiologiske fundet: pyogene flora patogener opportunistiske infektioner, svampe, den største trussel mod livet er anaerob bakteriæmi forårsaget af Clostridium spp, er årsagen til den destruktive enterocolitis, peritonitis ..

Behandling af cyklisk neutropeni

De fleste tilfælde af cyklisk neutropeni svarer til G-CSF-terapi, administreret i en dosis på 2-3 mcg / kg dagligt eller hver anden dag (hos nogle patienter, to gange om ugen). Indgivelsen af G-CSF påvirker ikke sygdommens cykliske karakter, men kan reducere varigheden af de neutraliserende episoder og sværhedsgraden af neutropeni.

I modsætning til patienter med alvorlig medfødt neutropeni blev der ikke registreret nogen omdannelse af sygdommen til AML.

Ud over de beskrevne former for medfødt alvorlig neutropeni er der et stort antal medfødte syndromer, hvoraf en af manifestationerne er neutropeni.

Individuelle medfødte syndrom ledsaget af neutropeni

Syndrom	Arvstype	Gen	Klinisk billede
Giler IgM syndrom (HIGM1)	HS	Gр39	Kombineret immundefekt, neutropeni af forskellig sværhedsgrad (cykliske former er oocytter)
Retikulær dnaenogenese		Ukendt	Kombineret immundefekt, neutropeni, anæmi
WHIM syndrom	AP	CXCR4	Hypogammaglobulinæmi, neutropeni, vorter, gentagne bakterielle infektioner
Chediak-Higashi syndrom (Chiidiak-Higashi)	AP	LYST	Neutropeni, albinisme, gigantiske cytoplasmatiske granuler, lymfohistiocytisk infiltration, trombocytopagi, abnorm NK-cellefunktion
Syndrom Schwamman-Damond (Weakman - Diamond)	AP		Neurotropeni, aplastisk anæmi, skeletanomalier, vækstretardering, pankreatisk insufficiens
Bart syndromet (Barlh)	HS	TAZ	Neutropeni, ofte cyklisk, kardiomyopati, amnociduri
Cohen syndrom dysmorphic	AP	COH1	Neutropeni. Mental retardation,

[1], [2], [3], [4]