Everolimus

Certificeret har en immunosuppressiv effekt. Dets aktive element er everolimus, en inhibitor af proliferativ signalaktivitet.

Everolimus besidder immunosuppressiv aktivitet, hvilket nedsætter proliferationen af T-celler, som har en antigenaktiveret karakter, og med den klonal ekspansion, som udvikler sig under påvirkning af specifikke IL-T-celler (fx IL-2 med IL-15). Stoffet bremser signalets bevægelse inde i cellerne, hvilket normalt forårsager celleproliferation, som udvikler sig under syntesen af vækstfaktorerne af disse T-celler med passende slutninger. Når blokering af det specificerede signal under action af everolimus stopper celledeling ved G1-scenen i cellecyklussen.

[1], [2]

Indikationer Everolimus

Det bruges til at forhindre mulig afvisning af et transplanteret hjerte eller en nyre hos mennesker med moderat og lav immunologisk risiko, som undergår grundlæggende immunosuppressiv behandling ved brug af cyclosporin-mikroemulsion samt GCS.

Udgivelsesformular

Frigivelsen af komponenten fremstilles i tabletter med et volumen på 0,25, 0,5 og også 0,75 eller 1 mg - 10 stykker inde i cellepladen. I boksen - 5, 6, samt 10 eller 25 poster.

[3], [4]

Farmakodynamik

På molekylært niveau danner everolimus et bundt med cytoplasmatisk protein (FKBP-12). Ved hjælp af everolimus udvikles en afmatning af phosphoryleringsprocessen af genstanden for kinase-p70 S6, som stimuleres af vækstfaktoren. Fordi denne proces er under kontrol af FRAP-elementet (kaldet m-TOR), gør denne information det muligt at antage, at en flok everolimus-FKVR-12 syntetiseres med FRAP-elementet.

FRAP-komponenten er det primære regulerende protein, der styrer vækst, proliferation og metabolisme af celler; FRAPs arbejdsforstyrrelse kan forklares ved at stoppe aktiviteten af cellecyklussen, som skyldes everolimus aktivitet. Heraf følger, at everolimus har et andet indflydelsesprincip end cyclosporin. Under afprøvningen af prækliniske modeller af allotransplantation blev en mere udtalt effektivitet af kombinationen af everolimus med cyclosporin fundet i sammenligning med den separate anvendelse af hver af disse elementer.

Everolimus aktivitet er ikke begrænset til eksponering kun for T-celler. Stoffet nedsætter celleproliferation stimuleret af vækstfaktorer - både hæmopoietisk og ikke-hæmopoietisk (for eksempel glatte muskelceller). Spredning af glatte muskelceller placeret inde i karrene, stimuleret af vækstfaktoren og udløst af skader på endotelcellerne og fører til dannelsen af neointima, er et nøgleelement i patogenesen for udvikling af afstødning, som har en kronisk form.

Eksperimentelle tests afslørede en afmatning i dannelsen af neointima hos rotter, der gennemgik aorta allotransplantation.

[5]

Farmakokinetik

Absorption.

Ved oral brug noteres Cmax-niveauet efter 1-2 timer. Hos mennesker er blodværdierne for everolimus efter transplantation proportional med dosen i doseringsområdet på 0,25-15 mg. Under hensyntagen til niveauet for AUC er den relative biotilgængelighed af tabletter af dispergerbar natur sammenlignet med de sædvanlige 90%.

Cmax- og AUC-værdien af stoffet faldt henholdsvis med 60% og med 16%, hvis de blev anvendt med meget fede fødevarer. For at mindske variabiliteten af disse indikatorer til et minimum anbefales Certikan at blive anvendt enten med eller uden mad.

Distributionsprocesser.

Forholdet mellem blod og plasmaværdier for everolimus ligger i området 17-73% og bestemmes af indikatorer i området 5-5000 ng / ml.

Hos frivillige og personer med moderat grad af nedsat leverfunktion er syntese med intraplasma protein ca. 74%. I det sidste stadium er VSS hos mennesker efter nyretransplantation, der opholder sig på støtteprocedurer, 342 ± 107 l.

Udvekslingsprocesser.

Everolimus er et substrat af komponenten CYP3A4 sammen med P-glycoprotein. Nøgleudvekslingsbaner er monohydroxylering og O-dealkylering. De vigtigste metaboliske elementer (2 af dem) dannes under hydrolyse af den cyklisk formede lacton. De har ikke en mærkbar immunosuppressiv virkning. For det meste ligger everolimus i kredsløbssystemet.

Udskillelse.

Ved anvendelse af en enkeltdosis radioaktivt mærket everolimus hos mennesker efter transplantation, ved anvendelse af cyclosporin, blev det meste af dets radioaktivitet (80%) registreret inden for fæces, og kun 5% udskilles i urinen. Det uændrede element findes ikke enten inde i urinen eller inde i fæces.

[6], [7], [8], [9], [10],

Dosering og indgivelse

Lægemidlet bruges oralt - enten konstant med mad eller konstant uden det.

For det første bør personer med en transplanteret nyre eller et hjerte bruge 0,75 mg af stoffet 2 gange om dagen. Du skal starte ansøgningen hurtigst muligt efter transplantation. Daglig dosering af stoffer er altid opdelt i 2 anvendelser. Du skal tage medicin samtidig med cyclosporin mikroemulsion.

Det kan være nødvendigt at ændre doseringsregimen for lægemidlet under hensyntagen til de opnåede plasmaparametre, personligt respons på terapi, tolerabilitet samt ændringer i den samtidige lægemiddelbehandling og klinisk billede. Det er tilladt at ændre doseringsregimen med 4-5 dages intervaller.

Folk, der repræsenterer Negroid-racen.

Hyppigheden af situationer med udseende af akut afvisning, som blev bekræftet på en biopsi, er højere i denne gruppe af patienter (sammenlignet med andre). Ifølge de begrænsede oplysninger, der i øjeblikket er tilgængelige, kan nyrkerne have brug for en øget del af Sertikan for at opnå en virkning svarende til den, der ses hos andre mennesker, der tager stoffer i standard voksne doser. De foreliggende oplysninger vedrørende sikkerhed og virkning af lægemidlet tillader ikke valg af specifikke anbefalinger til brug af everolimus hos negroider.

Anvendes til problemer med leveraktivitet.

Hos personer med insufficiens bør de basale værdier af everolimus inde i fuldblod overvåges nøje.

I den moderate eller milde mangelfase skal dosis af medicin reduceres ca. Halvdelen i forhold til den gennemsnitlige dosis i situationer hvor en kombination af 2 af følgende indikatorer anvendes: bilirubin er> 34 μmol / L (eller> 2 mg / dL); albumin er <35 g / l (eller <3,5 g / dl); MHO-værdien er> 1,3 (forlængelse af PV> 4 sekunder). Efterfølgende titrering af delen udføres under hensyntagen til informationen om lægemiddelovervågning.

Personer med alvorlig nedsat påvirkning har ikke foretaget undersøgelser af virkningerne af everolimus.

Medicinsk overvågning.

Det er nødvendigt at konstant overvåge everolimus præstation i fuldblod. Analysen af eksponeringseffektivitetsværdier samt eksponeringssikkerhed gjorde det muligt at fastslå, at hos mennesker med C0-værdier> 3 ng / ml er sandsynligheden for hjerte- eller nyredannelse diagnosticeret under biopsi akut lavere end hos personer med C0-værdier <3 x ng / ml Det anbefales, at everolimus medicin skal være maksimalt 8 ng / ml. Indikatorer på mere end 12 ng / ml er ikke undersøgt. Niveauet af everolimus blev detekteret ved kromatografi.

Det er ekstremt vigtigt at overvåge blodværdierne for everolimus hos mennesker med leverinsufficiens, når de kombineres med kraftige induktorer eller hæmmere af CYP3A4-elementet, når de skifter til en anden terapeutisk form, eller når mængden af cyclosporin reduceres signifikant.

Blodindikatorerne for everolimus under administrering af dispergerbare tabletter er lidt lavere end i tilfælde af indførelse af konventionelle tabletter. Det anbefales at justere doseringsregimen for lægemidlet under hensyntagen til C0-værdierne for everolimus, registreret efter mere end 4-5 dage fra tidspunktet for den tidligere justering. Da cyclosporin interagerer med everolimus, kan niveauet af sidstnævnte falde i tilfælde af et signifikant fald i cyclosporin (C0 <50 ng / ml).

Cyclosporindoseringsregime til kombination med Certican hos mennesker efter nyretransplantation.

Lægemidlet er forbudt i lang tid at bruge i fulde portioner med cyclosporin. Reduktion af dosis af cyclosporin hos individer efter nyretransplantation ved anvendelse af Certain forårsagede en forbedring af nyreaktiviteten. Det er nødvendigt at sænke en del cyclosporin umiddelbart efter transplantationen. I dette tilfælde er de anbefalede restværdier af cyclosporin inde i blodplasmaet efter 12 timer fra tidspunktet for anvendelse af lægemidlet (CO-observation):

• for perioden op til 1. Måned - 100-200 ng / ml;
• op til 2-3 måneder - 75-150 ng / ml;
• op til 4-5 måneder - 50-100 ng / ml;
• op til 0,5-1 år - 25-50 ng / ml.

Inden der udføres en reduktion i delen af cyclosporin, er det nødvendigt at bekræfte, at de sertikanske ligevægtsblodværdier (C0) er ≥3 ng / ml.

Diagrammer af passende doseringsdele af cyclosporin, når de administreres med Certikan hos mennesker efter hjerte-transplantation.

Personer, til hvem hjertet blev transplanteret, under støttefasen, skal reducere mængden af cyclosporin efter 1 måned siden transplantationen - for at forbedre nyrernes funktion. Hvis progression af renal dysfunktion noteres, eller med beregnede kreatinin Cl-værdier <60 ml pr. Minut, skal behandlingsregimen ændres.

De data, der er opnået i kliniske forsøg, tillader os at konstatere, at i tilfælde af anvendelse af everolimus hos denne gruppe af patienter, skal målplasmaværdierne for cyclosporin ifølge indikationerne for C0-observationer være:

• 200-300 ng / ml i den første måned efter transplantation;
• 150-250 ng / ml - efter 2 måneder;
• 100-200 ng / ml - efter 3-4 måneder;
• 75-150 ng / ml - efter 5-6 måneder;
• 50-100 ng / ml - efter 7-12 måneder.

Før reduktion af delen af cyclosporin er det nødvendigt at finde ud af, at ligevægtsblodindekset for everolimus (C0) er 3 ng / ml eller højere.

I tilfælde af hjertetransplantation er der begrænset information om dosering af lægemidler med C0 cyclosporin værdier på 50-100 ng / mg efter 1 år efter transplantation.

Ordninger til brug af tabletformen af lægemidler.

Tabletterne forbruges hele, uden slibning; mens medicinen vaskes med rent vand (1 kop).

Brug gennem en oral sprøjte med en kapacitet på 10 ml.

I tilfælde af indførelse af en dispergerbar tabletform, er det tilladt at anvende en oral sprøjte - lægemidlet er placeret inde i det. For at forberede en dispersion med et volumen væske inde i sprøjten 10 ml (dette er dets fulde kapacitet) kan maksimalt 1,25 mg af lægemidlet anvendes.

Efter indførelsen af p-pillen, tilsættes vand til sprøjten til indikatoren på 5 ml, hvorefter de venter i 1,5 minutter og rykker lidt lidt på sprøjten. Når en dispersion dannes, injiceres stoffet direkte fra sprøjten ind i munden. Derefter skylles sprøjten, indtastes med 5 ml almindeligt vand og injiceres i munden. Så skal du drikke en anden 10-100 ml almindeligt vand.

Brug gennem en plastik kop.

Til brug dispergerbar tablet form kan også anvendes plastik kop. Med denne metode placeres tabletterne i en kop, der blev hældt 25 ml almindeligt vand på forhånd. Med dette volumen af væske må indikatoren for det lægemiddel, hvorfra dispersionen er lavet, ikke overstige 1,5 mg. En kop vand og tabletter henstår i ca. 120 sekunder for at danne en dispersion; Før du tager, skal du rykke væsken op i koppen for at opløse stoffet. Derefter skylles koppen, hæld en anden 25 ml almindeligt vand ind i det, og drik det derefter.

Anvendes med et nasogastrisk rør.

Dispergerbare tabletter kan også indgives gennem et nasogastrisk rør. Lægemidlet placeres inde i en lille medicinsk kop, i hvilken 10 ml almindeligt vand hældes. Herefter vente 1,5 minutter, lidt ryster glasset. Derefter opsamles dispersionen inde i sprøjten og injiceres ved lav hastighed (i 40 sekunder) gennem et nasogastrisk rør. Sprøjten med et glas skylles 3 gange, idet der tages 5 ml almindeligt vand hver gang og derefter injiceres gennem sonden. Derefter vaskes sonden ved anvendelse af 10 ml væske. Efter brug af lægemidlet bør det nasogastriske rør klæbes i mindst en halv time.

Ved introduktion og mikroemulsion af cyclosporin gennem en nasogastrisk sonde, bør denne procedure udføres før påføring af Sertikan. Disse lægemidler er forbudt at blande.

[12]

Brug Everolimus under graviditet

Der er ingen oplysninger om brugen af Sertikan hos gravide kvinder.

Under forsøgsforsøg blev tilstedeværelsen af toksiske virkninger på reproduktion (feto- og embryotoksicitet) noteret. Der er ingen oplysninger om, hvorvidt der er risiko for menneskekroppen. Det er forbudt at anvende lægemidlet i den angivne periode, undtagen situationer, hvor den forventede fordel ved behandling er mere forventet end risikoen for negative konsekvenser for fosteret.

Patienter i reproduktiv alder skal bruge pålidelig prævention på det aktive stadie af behandling med Certican og i 2 måneder fra tidspunktet for dets gennemførelse.

Der er ingen tegn på, at everolimus udskilles i modermælk.

I forsøgsforsøg blev det konstateret, at everolimus eller dets metaboliske elementer hurtigt passerer ind i mælken hos rotter. På grund af dette er amning forbudt under behandlingen.

Kontraindikationer

Det er kontraindiceret at anvende i tilfælde af stærk intolerance overfor sirolimus med everolimus eller andre elementer af lægemidler.

Forsigtighed er påkrævet, når den anvendes i sådanne situationer:

• leversvigt i det alvorlige stadium (fordi effektiviteten og sikkerheden hos everolimus hos mennesker med leverproblemer ikke er undersøgt, er det nødvendigt at overvåge dets plasmaindikatorer nøje);
• sjældne arvelige lidelser - galactosemi, alvorlig lactoseintolerance eller glucose-galactose malabsorption;
• kombination af medicin med andre lægemidler, der har en negativ indvirkning på nyrernes arbejde.

Alle patienter skal konstant overvåge nyrernes arbejde. Hvis der observeres en stigning i serumkreatininniveauet, er det nødvendigt at løse problemet med ændringer i ordningen med immunosuppressiv behandling - for eksempel at reducere mængden af cyclosporin.

[11]

Bivirkninger Everolimus

Blandt bivirkningerne er:

• læsioner af en smitsom natur: ofte infektioner, der er bakterielle, virale eller svampegenerese. Sommetider udvikler sår læsioner;
• lidelser forbundet med lymfe og hæmatopoietisk funktion: leukopeni er den mest almindelige ¹. Ofte er der koagulopati, og i tillæg til denne anæmi ¹ med trombocytopeni ¹, TTP eller HUS. Sommetider forekommer hæmolyse;
• endokrine lidelser: hypogonadisme ses nogle gange hos mænd (en stigning i LH-værdier og et fald i testosteronniveauerne);
• problemer med udvekslingsfunktionen: hovedsageligt udvikler hyperlipidæmi eller kolesterolemi. Hypertriglyceridæmi er også ret almindeligt;
• krænkelser af vaskulær aktivitet: venøs trombose er ofte noteret, en stigning i blodtryk eller lymfocele ³;
• læsioner i åndedrætsorganerne: lungebetændelse observeres ofte. Desuden kan interstitiell lungepatologi eller alveolær lung proteinose undertiden forekomme;
• symptomer på fordøjelsesfunktion: ofte opkastning, diarré, smerter i abdominalområdet, pancreatitis og kvalme;
• tegn forbundet med hepatobiliær aktivitet: undertiden er der hepatitis, gulsot, leverfunktionslidelser og en stigning i AST-værdier med ALT og GGT;
• abnormiteter i det subkutane væv og epidermis: Acne, angioødem ⁴ og komplikationer i det kirurgiske ar område er ofte noteret. Sommetider forekommer udslæt;
• lidelser i muskuloskeletale struktur: myalgi ses undertiden;
• læsioner, der påvirker urinvejen: Infektioner, som ofte påvirker urinkanalerne, vises ofte. Nogle gange er der pyelonefrit eller renal tubulær nekrose;
• andre: smerte eller hævelse opstår ofte.

¹  tilstedeværelsen af en dosisafhængig virkning eller denne effekt blev hyppigst observeret hos mennesker, der brugte stoffet i en 3 mg dosis om dagen.

²  hos personer med hjerte-transplantation.

³  hos personer med nyretransplantation.

⁴  hovedsageligt hos personer, der kombinerer Certikan med en ACE-hæmmer.

Overdosis

Under eksperimentelle tests blev et svagt potentiale af everolimus afsløret i forhold til den akutte form for toksicitet. Når det blev administreret oralt med en enkelt indgivelse af lægemidlet i 2.000 mg / kg portioner, var der ingen død eller alvorlig forgiftning hos rotter med mus.

Oplysninger om tilfælde af forgiftning hos mennesker er yderst begrænsede. Der er en enkelt besked med utilsigtet indtagelse af 1,5 mg af et lægemiddel af et 2-årigt barn, men ingen negative symptomer er opstået. Efter 1 enkelt oral indgivelse i portioner op til 25 mg hos mennesker efter transplantation blev normal tolerabilitet af lægemidlet observeret.

Enhver overdosis kræver gennemførelse af støtteprocedurer af generel karakter.

[13], [14], [15], [16]

Interaktioner med andre lægemidler

Metabolisme af everolimus har hovedsageligt en intrahepatisk vej; også en del af processen foregår inden i tarmvæggen under anvendelse af CYP3A4 isoenzym. Samtidig virker stoffet som et substrat af proteinet, der bærer P-glycoproteinet. Derfor kan medicin, som interagerer med CYP3A4-elementet eller P-glycoprotein, påvirke absorptionen og yderligere eliminering af denne komponent. Kombination af Sertikan med kraftige induktorer eller inhibitorer af komponenten CYP3A4 er forbudt. P-glycoproteininhiberende midler kan svække processen med frigivelse af lægemiddelkomponenten fra tarmceller samt øge dets serumindeks.

Everolimus anvendte in vitro-elementet som et konkurrencedygtigt stof, der nedsætter aktiviteten af CYP3A4 med CYP2D6, hvilket potentielt øger plasmaniveauerne af lægemidler, hvis udskillelse sker ved hjælp af disse enzymer. På grund af dette er det nødvendigt at kombinere narkotika meget nøje med substraterne af komponenterne CYP3A4 og CYP2D6, som har et smalt lægemiddelindeks. Alle in vivo type interaktionsforsøg blev udført uden kombination med cyclosporin.

Cyclosporin, nedsætter CYP3A4 eller P-glycoprotein.

Niveauet af biotilgængeligheden af everolimus øges signifikant, når det anvendes sammen med cyclosporin. Ved testning af en 1 gangs del af cyclosporin-mikroemulsionen øgede AUC-værdierne for everolimus med 168% (fra 46% til 365%) hos frivillige, samtidig med at Cmax-værdierne - med 82% (fra 25% til 158%) sammenlignet med administrationen udelukkende Sertikana. I tilfælde af korrektion af cyclosporin batch-tilstanden kan en ændring i everolimus doseringsværdier også være nødvendig.

Den terapeutiske værdi af lægemidlets virkning på cyclosporins farmakokinetiske egenskaber hos mennesker med transplanterede nyrer eller hjerte ved anvendelse af mikroemulsionen af sidstnævnte er minimal.

Rifampicin, som er en inducer for aktiviteten af elementet CYP3A4.

Frivillige, der tidligere anvendte rifampicin i flere batcher, med yderligere brug af Sertikan i 1 gangs dosering, viste en næsten tredobbelt stigning i værdierne af Everolimus Cl, samt et fald i AUC med 63% og C max - med 58%. Derfor er det forbudt at kombinere lægemidlet med rifampicin.

Personer, der bruger stoffer, der nedsætter aktiviteten af HMG-CoA-reduktase, skal overvåges for udseende af rabdomyolyse og andre negative tegn i overensstemmelse med anbefalingerne for de ovenfor beskrevne lægemidler.

Andre mulige terapeutiske interaktioner.

Stoffer, der moderat hæmmer virkningerne af CYP3A4 med P-glycoprotein, kan øge everolimus blodindikatorer (f.eks. Antimykotika - fluconazol, makrolidantibiotika - erythromycin, og desuden BPC-nicardipin med verapamil og diltiazem, som nedsætter proteasemodifaccin - antifaccin - antifaccin - antifungal - med diltiazem og diltiazem. ).

Elementer, der fremkalder CYP3A4-aktivitet, er i stand til at øge Everolimus udvekslingsprocesser og nedsætte dets blodniveau (såsom St. John's wort, anticonvulsants (phenobarbital med carbamazepin og phenytoin) og lægemidler der anvendes til HIV (nevirapin med efavirenz)).

Grapefrugtjuice, og det påvirker selve hæmoprotein P450s aktivitet såvel som P-glycoprotein, hvorfor det er nødvendigt at nægte deres indtag under behandling med Certican.

Vaccination.

Immunosuppressiva kan påvirke kroppens respons på vacciner, så når du bruger medicin, kan vaccinationsvirkning svækkes. Det er nødvendigt at nægte introduktion af levende vacciner.

[17], [18]

Opbevaringsforhold

Certifikatet skal opbevares på et mørkt, tørt sted, beskyttet mod små børn. Temperaturværdier - ikke over 25 ° C.

[19]

Holdbarhed

Certifikatet er tilladt at anvende i hele 36-måneders sigt siden salget af lægemidlet.

[20]

Brug til børn

Der er for lidt information om brug af narkotika i pædiatri, så det anbefales normalt ikke til denne gruppe af patienter. Selv om der er begrænsede oplysninger om indførelsen af medicin til børn under nyretransplantation.

Analoger

Analoger af lægemidlet er midlerne til Arava, Mifortik, Xelianz og Baksmun med Moofilet og Zenapax, samt Panimmun, Imusporin, Remikeid og Imufet med Neo-Leum og Lifemun. Også på listen er Lefno, Zicloral, Mifenax, Cellcept med Ekvorel og Raptiva med Tizabri.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]