^

Sundhed

Behandling af slidgigt: Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er)

, Medicinsk redaktør
Sidst revideret: 23.04.2024
Fact-checked
х

Alt iLive-indhold gennemgås medie eller kontrolleres for at sikre så meget faktuel nøjagtighed som muligt.

Vi har strenge sourcing retningslinjer og kun link til velrenommerede medie websteder, akademiske forskningsinstitutioner og, når det er muligt, medicinsk peer reviewed undersøgelser. Bemærk at tallene inden for parentes ([1], [2] osv.) Er klikbare links til disse undersøgelser.

Hvis du mener, at noget af vores indhold er unøjagtigt, forældet eller på anden måde tvivlsomt, skal du vælge det og trykke på Ctrl + Enter.

Det første velkendte NSAID var salicylsyre, der først blev syntetiseret i 1874; Det viste sig snart at være effektivt i reumatisk feber. I 1875 blev natriumsalicylat anvendt til behandling af revmatisk feber for første gang. I midten af firserne af XIX århundrede. Natriumsalicylat anvendes i vid udstrækning som et lægemiddel til behandling af feber af forskellig oprindelse (malaria, tyfus), reumatisk feber, reumatoid arthritis og gigt. En ung kemiker, Felix Hoffman, der arbejdede hos Bayer Company i Tyskland, tilføjede en acetylgruppe til salicylsyre for at forbedre sine organoleptiske egenskaber. Således mere end 100 år siden, virksomheden «Bayer» først udgivet på det farmaceutiske marked stoffet Aspirin og den dag i dag acetylsalicylsyre er stadig en af de bedst sælgende lægemidler i verden (mere end 45 thous. Tons om året).

Den indomethacin, der optrådte på det farmaceutiske marked i 1963, var produktet i mange år med at søge nye antiinflammatoriske midler. Kort efter indomethacin blev sådanne stoffer som ibuprofen, naproxen og andre oprettet.

Efter mere end et århundrede efter syntesen af acetylsalicylsyre og 40 år fra introduktionen af indomethacin til det farmaceutiske marked forbliver NSAID-gruppen et emne af interesse og adskillige kontroverser, hovedsagelig med hensyn til virkningsmekanismer og bivirkninger.

Den første publikation, nævnte negative virkning af acetylsalicylsyre på slimhinden i fordøjelseskanalen, dukkede op i 1938. Ved en gastroskopi i patienter, der tager aspirin viste sig at erosion og kroniske mavesår .. Noget senere, har andre bivirkninger af dette stof blevet beskrevet. Den vellykkede anvendelse af aspirin til patienter med gigt har bidraget til fundraising, ikke ringere end hendes præstation, men mere sikker, især i forhold til fordøjelseskanalen. Sådanne lægemidler som phenylbutazon, indomethacin og phenamater er blevet udviklet. Men alle af dem besidder den samme acetylsalicylsyre, antipyretiske, smertestillende og anti-inflammatorisk aktivitet, forårsagede bivirkninger, der er typiske for det. Når forskellige kemiske grupper af lægemidler har de samme terapeutiske egenskaber og er kendetegnet ved den samme række bivirkninger, er det tydeligt, at deres aktivitet er forbundet med en og samme biokemiske vej.

I flere årtier, farmaceuter og biokemikere søgte virkningsmekanismen af NSAID. Løse problemet opstod i løbet af prostaglandin forskning - gruppen af biologisk aktive forbindelser frigives fra alle væv undtagen erythrocytter og dannet under indvirkning af enzymet cyclooxygenase (COX) at mobilisere fra cellemembranen arachidonsyre. JR Vane og kolleger fra The Royal College of Surgeons har bemærket, at frigivelsen af prostaglandiner fra sensibiliserede marsvin lungeceller forhindres af acetylsalicylsyre. Ved anvendelse af supernatanten af homogenat af celler beskadigede marsvinelunge som en kilde til COX, JR Vane et al (1971) fandt en dosisafhængig hæmning af prostaglandin dannelse under påvirkning af salicylsyre og acetylsalicylsyre og indomethacin.

I yderligere studier med forskellige NSAID'er blev det konstateret, at de ikke kun hæmmer COX, men deres aktivitet mod COX korreleret med antiinflammatorisk aktivitet. Undertrykkelsen af COX og dermed undertrykkelsen af dannelsen af prostaglandiner begyndte at blive betragtet som en samlet mekanisme til virkningen af NSAID'er.

Således analgetiske og antiinflammatoriske virkning af NSAID'er skyldes inhibering af COX-aktivitet - et nøgleenzym i metabolismen af arachidonsyre. Det første trin i den inflammatoriske kaskade er frigivelsen af flerumættede fedtsyrer (herunder arachidonsyre) forbundet via esterbinding med glycerol phospholipider af cellemembraner, ved indvirkning af phospholipase 2 eller C. Fri arachidonsyre er substratet for PHN synthetase kompleks bestående af de aktive centre og COX peroxidase. COX omdanner arachidonsyre til NRG 2, som igen omdannes til PHN 2 under indvirkning af peroxidase. NSAID'er hæmmer således omdannelsen af arachidonsyre til PGS 2. Endvidere arachidonsyre er substratet for 5- og 12-lipooxigenases katalyserer dets omdannelse til det biologisk aktive leikotrieny og gidroksieikozatetraenoikovye syre. PG har pro-inflammatoriske egenskaber, de øger permeabiliteten af karvæggene og frigivelsen af bradykinin.

Akkumuleringen af PG korrelerer med intensiteten af inflammation og hyperalgesi. Det vides at enhver perifer smerte er forbundet med en stigning i følsomheden hos specialiserede neuroner - nociceptorer, hvilket skaber et signal, der genkendes som smerte. En kraftig induktor af smertefølsomhed er PG. I sig selv er de ikke moderatorer af smerte, de kan kun øge følsomheden af nej-absorberende stoffer til forskellige stimuli. Drivhusgasser synes at skifte de normale ("tavse") nociceptorer til en tilstand, hvor de let glæder sig over nogen faktor.

Af særlig interesse er opdagelsen af to isoformer, COX-COX-1 og COX-2, som spiller en anden rolle i reguleringen af PG-syntese. Om muligheden for eksistensen af to former af COX var først at tale efter offentliggørelsen Masferrer JL et al (1990) resultaterne af studier af effekten af de bakterielle polysaccharid syntese drivhusgasser af humane monocytter in vitro. Forfatterne viste, at dexamethason blokerede en stigning i syntesen af PG under virkningen af et polysaccharid, men påvirker ikke dets basale niveau. Desuden blev dexamethason-depressiv produktion af PG ledsaget af syntesen af en ny COX. To isoformer af COX blev opdaget af molekylærbiologer, der studerede den neoplastiske transformation af kyllingembryonale celler. De fandt ud af, at strukturen af den inducerbare form af COX afviger fra den konstitutive form og kodes af andre gener.

Funktionel aktivitet af COX-1 og COX-2

Funktion

Splendour 1

Splendour 2

Homeostatisk / fysiologisk

Cytoprotektion

Aktivering af blodplader

Nyrefunktion

Differentiering af makrofager

Reproduktion af

Nyrefunktion

Remodeling af knoglevæv

Pancreas funktion

Vaskulær tone

Reparation af væv

Patologisk

Betændelse

Betændelse

Smerte

Feber

Overtrædelse af spredning

COX-1 er et konstitutivt enzym, som hele tiden er til stede i cellerne i forskellige organer og regulerer syntesen af PG, som sikrer normal funktionel aktivitet af cellerne. Aktivitetsniveauet af COX-1 forbliver forholdsvis konstant, mens ekspressionen af COX-2 øges til 80 gange med inflammation. Ikke desto mindre er der tegn på, at COX-1 også kan spille en rolle i betændelse, og COX-2 spiller en mere kompleks rolle i regulering af fysiologiske og patologiske processer i menneskekroppen. I de senere år er COX-2's rolle i udviklingen af ikke kun betændelse, men også andre patofysiologiske processer, primært malign transformation af celler blevet undersøgt.

På trods af det faktum, at begge isoformer af COX har samme molekylvægt (71 kD), er kun 60% af deres aminosyrer homologe. De har også en anden lokalisering i cellen: COX-1 er hovedsagelig i cytoplasmaet eller endoplasmatiske reticulum, hvorimod COX-2 er beliggende i den perinukleare og endoplasmatiske reticulum.

COX-2 forårsager syntesen af PG, hvilket forårsager betændelse, mitogenese, celleproliferation og destruktion. De kraftige induktorer af COX-2-aktivitet er IL-1, TNF, epidermale og trombocytvækstfaktorer, og andre, dvs. De biologisk aktive faktorer, der spiller en rolle i udviklingen af inflammation.

For nylig fremkom data om COX-2's vigtige rolle i udviklingen af hyperalgesi. Ifølge generaliserede data kan COG-2 mRNA induceres i rygmarven efter udvikling af perifer inflammation. Ifølge Institut for Revmatologi RAMS, med perifer betændelse i cerebrospinalvæsken, øges niveauet af PG, der er meget følsomt for COX-2-depression. Nylige undersøgelser har vist, at COX-2 er et naturligt (konstitutivt) enzym, der udtrykker sig i rygmarven. COX-2 inducerer således alle områder af smertestransmission-lokal, ryg og central.

Resultatet af nyere undersøgelser "sletter" således den klare sondring mellem COX-1 og COX-2 som konstitutive og inducerbare såvel som fysiologiske og patologiske enzymer. Det er klart, at begge isoformer i nogle væv kan fremkalde betændelse, mens de i andre kan opretholde den normale funktion af celler.

Ifølge den seneste mulige eksistens af en anden isoformer - COX-3. Undersøgelse af virkningerne af COX-inhibitorer i laboratorierotter med eksperimentel lungehindebetændelse inden for 48 timer efter den irriterende injektion, har opfinderne opdaget, at selektive COX-2-hæmmere og ikke-selektive COX-inhibitorer (for eksempel indomethacin) udviser anti-inflammatorisk aktivitet i den tidlige inflammatoriske respons, som falder sammen med ekspressionen af COX-2-protein. Imidlertid blev efter 6 timer selektive inhibitorer af COX-2 stoppet for at drive, mens den ikke-selektive fortsat virkning. På dette tidspunkt blev observeret ekspressionen af COX-2-protein. Mest overraskende var den kendsgerning, at efter 48 timer, når den inflammatoriske proces er næsten helt løst, COX-2-ekspression viste sig igen. Denne COX-2-protein inducerede ikke syntesen af pro-inflammatoriske PGE- 2 på ingen eksperiment ex vivo til exogen arachidonsyre, ej heller in vivo. Omvendt på tidspunktet de observerede produkter in vivo anti-PG (CHR 2 og CHR 2 ) og en repræsentant for gruppen af cyclopentenon (ShsohuD 1214 PP 2 ).

Inhibering af nye COX isoform-selektive og ikke-selektive inhibitorer af COX-2 i intervallet mellem 24 timer og 48 timer efter indgivelse af stimulus resulterede i at betændelse ikke er løst (som i ubehandlede dyr), og fortsætter. Ifølge DA Willoughby et al (2000) beskrevne fænomenet er den tredje isoform COX - COX-3, som i modsætning til den første to årsager dannelse af inflammatoriske prostanoider.

Det har vist sig, at NSAID'er hæmmer aktiviteten af begge isoformer af COX, men deres antiinflammatoriske aktivitet er forbundet med COX-2-depression.

Efter at have studeret den tredimensionale struktur af COX-1 og COX-2 er det viste sig, at isoformerne adskiller sig fra hinanden hovedsageligt i struktur zone substratbinding - arachidonsyre. Aktivt område COX-2 større end COX-1 og har en sekundær indre lomme, der spiller en vigtig rolle, da ved at tilvejebringe et farmakologisk middel "hale", kan komplementært til lommen modtage lægemidlet, hvilke størrelser der er for store til kernen COX-1, men formen svarer til COX-2-kerne.

De fleste af de kendte NSAID'er hæmmer primært COX-1-aktivitet, hvilket forklarer forekomsten af komplikationer, såsom gastropathy, nyrefunktion, blodpladeaggregering, encefalopati, gepatotoksichnostidr.

Kan forekomme NSAID-inducerede bivirkninger hvor produceret af NG, mest af alt - i fordøjelsessystemet, nyrer, lever og blodsystemet. Hos ældre, nogle ændre (fald i produktionen af saltsyre i maven motilitet mavevæggen og tarm, og blodgennemstrømningen i hendes vægt slimhindeceller, reduceret renal plasma flow, glomerulær filtrering, rørformet funktion reduktion i det totale rumfang af vand i kroppen, sænke albuminniveauer i blodplasma, et fald i hjertets minutvolumen) bidrager til risikoen for bivirkninger af NSAID'er. Samtidig indgivelse af lægemidler flere grupper (især glucocorticoider), tilstedeværelse af ledsagende sygdomme ( sygdomme i det kardiovaskulære system, nyre, lever, asthma bronchiale) også øge risikoen for toksicitet af NSAID'er.

Resultaterne af undersøgelserne viser udseendet af symptomer fra fordøjelseskanalen hos 30% af de personer, der tager NSAIDs. Blandt ældre patienter, der tager NSAID, forekomsten af hospitalsindlæggelse på grund af udviklingen af mavesår er 4 gange højere end hos personer på samme alder, der ikke tager NSAID. Ifølge Arthritis, Gigt, og Aging Medical Information System (ARAMIS), y 733 1000 patienter med slidgigt tager NSAID inden for 1 år, præget af alvorlige komplikationer fra fordøjelseskanalen. US blandt patienter med rheumatoid arthritis og osteoarthritis registrere 16.5 tusind. Dødsfald forårsaget af NSAID, sammenlignelig AIDS dødelighed og signifikant højere end dødeligheden af Hodgkins lymfom, livmoderhalskræft, myelomatose, eller bronkial astma. Filed en meta-analyse af 16 kontrollerede undersøgelser vist, at den relative risiko for forekomst af alvorlige bivirkninger (dem, der fører til hospitalsindlæggelse eller død) på den del af fordøjelseskanalen hos patienter, der NSAID, var i Z gange højere end på gaden, ikke at tage NSAID. Ifølge resultaterne af denne meta-analyse, de risikofaktorer for alvorlige bivirkninger var alder ældre end 60 år, den sygdom i fordøjelsessystemet (gastritis, mavesår) i historien, behandling med kortikosteroider; Den højeste risiko for bivirkninger fra fordøjelsessystemet blev noteret i de første tre måneder af behandlingen.

Bivirkninger af NSAID'er

Bivirkninger fra fordøjelseskanalen funktionel lidelse indbefatter, esophagitis, esophageal striktur, gastritis, gastrisk mucosal erosion, ulceration, perforation, gastrointestinal blødning og død. Udover de kendte virkninger af NSAID'er på den gastriske mucosa og sår på tolvfingertarmen, er der stigende tegn på udvikling af bivirkninger på slimhinden af både tynde og tykke tarmen. Beskrevet NSAID-induceret enteropati, ledsaget af dannelsen af forsnævringer i tynd- og tyktarmen, mavesår, perforeringer, villus atrofi af slimhinden. SE Gabriel et al. (1991) beskrev forringet intestinalgennemtrængelighed hos patienter, der fik NSAID'er.

Ifølge de endoskopiske undersøgelser, kan NSAID forårsage erosion og blødning i det submukøse lag i nogen del af fordøjelseskanalen, men er oftest i maven og antrum prepiloricheskom afdeling. I de fleste tilfælde er erosive og ulcerative komplikationer af terapi med NSAID'er asymptomatiske.

For nylig er det blevet fastslået i en række undersøgelser, at kun inhiberingen af COX-1 ikke kan forklare mekanismen for dannelsen af NSAID-inducerede sår. Vigtigt er den direkte skadelige virkning af NSAID'er på cellerne i maveslimhinden med mitokondriell skade og forstyrrelsen af oxidativ phosphorylering, som igen forstyrrer energiprocesserne i cellen. Det er muligt, at dannelsen af sår kræver tilstedeværelse af to faktorer - undertrykkelse af COX-1 og forstyrrelsen af oxidativ phosphorylering. Derfor kan flurbiprofen og nabumeton - stoffer, der ikke krænker oxidativ phosphorylering, sandsynligvis tolereres bedre i sammenligning med andre ikke-selektive NSAID'er.

Ved fortsat brug af NSAID'er afhænger udviklingen af bivirkninger af dosering og varighed af behandlingen. Indtagelse af NSAID i 3 måneder forårsager bivirkninger hos fordøjelseskanalen hos 1-2% af patienterne i løbet af året - i 2-5%.

I øjeblikket diskuteres den mulige rolle, som Helicobacter pylori spiller for udviklingen af NSAID-inducerede bivirkninger fra fordøjelsessystemet. Det er kendt, at 95% af patienterne med peptisk ulcus duodeni inficeret med Helicobacter pylori, mens i de fleste tilfælde, NSAID-inducerede bivirkninger udvikle sig i maveslimhinden, hvor infektionen er 60-80%. Derudover er mekanismen for beskadigelse af slimhinden i fordøjelseskanalen Helicobacter pylori ikke forbundet med syntesen af PG. Alligevel er der tegn på, at NSAID har en rolle i en gentagelse af mavesår, så patienter med mavesår historie er i risiko for bivirkninger med NSAID-behandling. Det er i øjeblikket ukendt, om udryddelsen af Helicobacter / ry / ori reducerer risikoen for bivirkninger fra fordøjelsessystemet hos patienter, der får NSAIDs.

NSAID'er kan forårsage bivirkninger i nyrerne, herunder akut nyresvigt / prærenal azotæmi, renal vasokonstriktion, allergisk interstitiel nefritis, nefrotisk syndrom, hyperkalemic / giporeninemichesky gipoaldosteronizm, natrium og væskeophobning, og modstandsdygtighed over for diuretisk behandling, hyponatriæmi. Epidemiologiske undersøgelser indikerer dog en lav risiko for udvikling af nyredysfunktion under påvirkning af NSAID.

Risikofaktorer for udvikling af bivirkninger fra nyrerne hos patienter, der tager NSAIDs.

  • Tilstedeværelse af nyrepatologi
  • Diabetes mellitus
  • Arteriel hypertension
  • Kongestivt hjertesvigt
  • Levercirrose
  • Reduktion af mængden af cirkulerende blod (diuretika, svedtendens)

NSAIDs nefrotoksicitet realiseres ved to mekanismer - undertrykkelse af syntese af PG og idiosyncrasi over for NSAIDs. Under normale normale forhold producerer nyrerne ikke drivhusgasser, så der er ingen bivirkninger ved brug af NSAID. Reduktion af renal perfusion (med CRF og CHF, dehydrering, leversygdom, i alderdommen) ledsages af produktionen af PGE 2 og PP 2. Disse PG'er inducerer lokal vasodilation for at opretholde normal glomerulær blodgennemstrømning og stimulerer også diurese, natriurese og frigivelse af renin. Hvis en sådan patient tager NSAID'er, har han nedsat renal blodgennemstrømning og glomerulær filtrering, øget sekretion af antidiuretisk hormon, natriumchlorid og vandretention, undertrykt reninfrigivelse. Der er en tilstand af giporeninæmisk hypoalldosteronisme, muligvis udvikling af akut nyresvigt. Hæmning af NSAID'er COX kan også føre til hyperkalæmi, især hos patienter med samtidige sygdomme, primært diabetes mellitus, samt at udjævne virkningerne af diuretisk og antihypertensiv behandling.

Allergisk interstitiel nefritis er en manifestation af særhed til NSAID'er er ledsaget af feber, udslæt og eosinofili sker efter 1-2 uger efter nachalaterapii NSAID og undergår omvendt udvikling på deres annullering. Andre manifestationer af idiosyncrasi for NSAID'er indbefatter lipoidnefrose og papillær nekrose.

På trods af at hepatotoksicitet er en sjælden manifestation af NSAID-intolerance, varierer forekomsten af denne bivirkning ved anvendelsen af forskellige lægemidler i denne gruppe. Således, skader på leveren, når der modtages acetylsalicylsyre afhænger af den dosis af lægemiddel og sygdom - i systemisk lupus erythematosus og juvenil rheumatoid arthritis hepatotoksicitet udvikler hyppigere end i andre sygdomme. Hepatopati forårsaget ved at tage aspirin, ofte asymptomatisk, sjældent fører til udvikling af kronisk leversvigt og meget sjældent - døden.

trusted-source[1], [2], [3], [4]

Typer af NSAID-induceret leverskade

Hepatotsellyulyarnыy

Kolestatisk

Blandet

Acetylsalicylsyre

Diclofenac

Ibuprofen

Benoxaprofen

Naʙumeton

Sulindak

Piroksikam

Naproxen

Derudover var der data om leverskade med nimesulid.

De fleste patienter, der tager denne klasse af stoffer, er blandt de ældre, der har brug for konstant forebyggelse af akutte kardiovaskulære hændelser. Baseret på analysen 181,441 historier WA Ray et al (2002) har konkluderet, at på trods af den kombinerede blokerende COX-1 og COX-2, behøver ikke-selektive NSAID'er ikke udøve hjertebeskyttende virkning (i modsætning til aspirin lav-dosis), således at de kan ordineres sammen med acetylsalicylsyre. Så ibuprofen blokerer den inhibitoriske virkning af lavdosis acetylsalicylsyre på frigivelsen af thromboxan og blodpladeaggregering og et langsomt virkende diclofenac har forsinket og derfor lignende virkninger kombineret med acetylsalicylsyre bedre. Samtidig er det konstateret, at coxiber og acetaminophen ikke konkurrerer med acetylsalicylsyre i lave doser mod opsplitning funktion. Acetylsalicylsyre kan imidlertid forværre tolerancen for NSAID'er, som det fremgår af CLASS-studiet. Når man vælger NSAID'er til patienter, der får acetylsalicylsyre i lave doser, er det derfor nødvendigt at tage hensyn til arten af deres interaktion.

NSAID'er, der forårsager bivirkninger på leveren

Meget sjældent

Ibuprofen

Indomethacin

Naproxen

Oxaprozin

Piroksikam

Sjældent

Diclofenac

Fenilbutazon

Sulindak

I de senere år er det blevet påtrængende i interaktionen med NSAID og antihypertensiva, samt brug af NSAID hos patienter med arteriel hypertension. Det er kendt, at i forbindelse med undertrykkelse af COX-1 nødvendig for at opretholde mange fysiologiske funktioner, herunder renale blodgennemstrømning, kan NSAID neutralisere virkningen af mange antihypertensive midler, især med ACE-hæmmere og beta-adrenerge blokkere. Endvidere er virkningen af specifikke inhibitorer af COX-2 i det kardiovaskulære system dårligt forstået. I et randomiseret sammenlignende undersøgelse, anvendelse af celecoxib (200 mg / dag) og rofecoxib (25 mg / dag) i mere end 800 patienter med slidgigt modtager antihypertensiv terapi for essentiel hypertension, A. Welton et al (2001) fandt, at det systoliske blodtryk det steg i 17% af patienterne behandlet med rofecoxib og celecoxib tager 11%, og det diastoliske blodtryk - 2,3 og 1,5%, henholdsvis. Efter 6 ugers behandling hos patienter behandlet med rofecoxib, øget systolisk blodtryk med gennemsnitligt 2,5 mm Hg. Art. Sammenlignet med indledende og i gruppen af patienter, der fik celecoxib, faldt endda med 0,5 mm Hg. Art. Forfatterne kom til den konklusion om foreneligheden af coxiber og antihypertensiva, men celecoxib tolerabilitet var bedre - mindre udviklet ødem syndrom og destabilisering af blodtrykket. Næsten halvdelen af patienterne i begge grupper af lægemidler fremstillet hypotensive diuretika nummer, ACE-hæmmere, calciumantagonister, beta-adrenoceptorblokkere i monoterapi, de resterende patienter i hver gruppe (48,5 og 44,9%, henholdsvis - celecoxib og rofecoxib) og kombinationsbehandling mere end en tredjedel (37,9 og 37,1%) i hver gruppe - acetylsalicylsyre i lave doser. Således viser resultaterne af denne undersøgelse viser forenelighed specifik COX-2 inhibitorer rofecoxib og celecoxib med forskellige antihypertensive lægemidler eller kombinationer deraf, såvel som en kombination med acetylsalicylsyre, i nærvær af risikoen for trombose.

Foruden medieret PG har NSAID også andre effekter, der ikke er forbundet med PG og COX. Blandt dem - en direkte indvirkning på forskellige processer i celler og cellemembraner. Således hæmmer NSAID aktiveringen og kemotaksen af neutrofile granulocytter, reducerer produktionen af frie oxygenradikaler i dem. Som lipofile stoffer er NSAID'er indlejret i lipid-dobbeltlaget af cellemembraner og forhindrer dermed interaktion mellem proteiner signaltransmission. Nogle NSAID'er in vitro hæmmer indtrængen af fagocytter i inflammationszonen.

Sammen med inhiberingen af PG-syntese, der er tegn på andre mekanismer i den analgetiske virkning af NSAID'er. De omfatter: central opioidnopodobnoe antinociceptive virkning: blokade af NMDA-petseptorov (forøget syntese kinureninovoy syre), ændrer konformation og underenhed G-protein, inhibering af afferent smertesignaler (neurokininer, glutaminsyre), forhøjede niveauer af 5-hydroxytryptamin. Eksistensen af PG-uafhængig mekanisme af indirekte bevis for dissociation data mellem antiinflammatorisk (COX-afhængig) og smertestillende (antinociceptive) virkninger af NSAID'er.

Klassificering af NSAID'er

En række NSAID'er påvirker syntesen af proteoglycaner med chondrocytter in vitro. JT Dinger og M. Parker (1997) foreslog klassificering af NSAID'er baseret på deres virkning in vitro ved syntesen af matrixkomponenter i brusk i slidgigt:

inhibering:

  • indomethacin,
  • naproxen,
  • ibuprofen,
  • nimesulid,

neutral:

  • piroksikam
  • naʙumeton,

stimulerende:

  • tenidap,
  • Aceclofenac.

Imidlertid er ekstrapoleringen af resultaterne af sådanne undersøgelser til menneskekroppen tvivlsom. GJ Carrol et al (1992) blev udført månedligt ledvæske aspiration fra knæet hos 20 patienter med slidgigt, som tog piroxicam, og viste et lille fald i koncentrationen af keratansulfat. På trods af at de opnåede resultater kan indikere et fald i proteoglycanernes katabolisme, som forfatterne understreger, er andre fortolkninger mulige.

Salicylater inhiberer aktiviteten af phospholipase C i makrofager. Nogle NSAID in vitro inhibere produktionen af rheumatoide faktorer, inhibere adhæsionen af neutrofile til endotelceller og reducere L-selektinekspression, og derved hæmmer vandring af granulocytter i inflammationsarealet.

En anden vigtig ikke-GHG-relateret biologisk virkning af NSAID'er er effekten på kvælstofoxidets metabolisme. NSAID'er hæmmer således NF-kV-afhængig transkription, hvilket fører til blokering af inducerbar NO-syntase. Senest induceret af proinflammatoriske cytokiner, producerer store mængder af NO, hvilket fører til forøgede tegn på inflammation -. Hyperæmi, forøget vaskulær permeabilitet, osv Acetylsalicylsyre i terapeutiske doser hæmmer ekspressionen af inducerbare NO-syntase og efterfølgende produktion af NO.

Afhængigt af typen af blokering af COX er NSAID'er således opdelt i selektive og ikke-selektive COX-hæmmere. Selektive inhibitorer af COX-2 har et mindre spektrum af bivirkninger og bedre tolerabilitet. Relative selektivitet NSAID'er for hver isomer er defineret som forholdet mellem COX-2 / COX-1 og 1C beregnes ud fra indikatoren 50 af lægemidlet for begge isoformer, der udtrykker den lægemiddelkoncentration, som inhiberer PG-syntese med 50%. Selektivitetskoefficienten under 1 angiver relativ selektivitet over for COX-2, medens koefficienten over 1 er relativ selektivitet over for COX-1.

Klassificering af NSAID'er afhængigt af deres evne til selektivt at blokere aktiviteten af COX-1 eller COX-2

Selektive hæmmere af COX-1

Inhibitorer af COX-1 og COX-2

Selektive inhibitorer af COX-2

Meget selektive COX-2 hæmmere

Acetylsalicylsyre i lave doser

De fleste NSAID'er

Meloxicam

Naʙumeton

Etodolac

Nimesulid

Celecoxib

Rofekoksiʙ

Flusolid

For at bestemme COX-selektiviteten af NSAID'er anvendes forskellige eksperimentelle modeller. Det skal bemærkes, at en direkte undersøgelser sammenligning NSAID selektivitet opnået i forskellige laboratorier ikke er muligt, da 1C indikatorer 50, og forholdet mellem COX-2 / COX-1 er meget varieret selv ved brug af samme metode. Denne variabilitet kan afhænge af typen af celler, der anvendes som model, såsom enzympræparatet, inkubationstiden med NSAID fremgangsmåde til at inducere COX-2-protein-indhold i dyrkningsmediet og andre. Således kan for eksempel, nabumeton udviser COX-2-selektive egenskaber i modellen anvendelse af murine enzym mikrosomale membraner, men COX-2-selektivitet er ikke nok til at vise det på det humane enzym i celle modeller eller mikrosomale membraner eller celler i humant blod ex vivo (Patrignani P. Et al., 1994).

For at mere korrekt vurdere selektiviteten af NSAID'er er det derfor nødvendigt, at resultaterne bekræftes på flere modeller. De mest afslørende var undersøgelser ved brug af humane blodlegemer. Selv om den absolutte værdi kan variere, er rækkefølgen af COX-2 / COX-1-forholdet generelt det samme, når forbindelserne undersøges på flere måder.

Ikke-selektive COX-hæmmere har ikke mistet deres relevans på grund af deres høje antiinflammatoriske aktivitet, udtalt analgetisk virkning, men deres anvendelse er forbundet med en større sandsynlighed for at udvikle bivirkninger.

Der er flere titusvis af NSAID'er, der ligner hinanden i kemiske, farmakologiske egenskaber og virkningsmekanisme.

Hidtil er der ikke tydelige tegn på, at en NSAID overlegenhed overhovedet er effektiv. Selvom der ifølge multicenterundersøgelsen er afsløret fordelene ved lægemidlet i denne gruppe, bekræftes det ofte ikke i rutinemæssig klinisk praksis. Det er imidlertid realistisk at vurdere og sammenligne tolerabiliteten af NSAID'er. Sikkerhed er den vigtigste funktion, som lægemidlet i denne gruppe afviger fra.

I en multicenterundersøgelse, The LINK Study, blev det påvist, at ved langvarig brug af indomethacin øges tabet af leddbrusk ved 2 gange sammenlignet med placebo. Hepatotoksicitet observeres oftere ved behandling med diclofenac. Aseptisk meningitis er en sjælden, men alvorlig bivirkning ved at tage ibuprofen og sulindac. Cystitis er en komplikation, der observeres med tiaprofeninsyre; Alveolitis kan induceres af naproxen, indomethacin forårsager døsighed. Ændringer i blodformlen samt forskellige hududslæt kan lejlighedsvis forekomme, når alle NSAID'er tages. Indleveret N. Bateman (1994), blandt de ikke-selektive NSAID'er er sikre ibuprofen og diclofenac og det mest giftige - piroxicam og azapropazon. D. Henry og medforfattere (1996) fastslog dog, at tolerancen af ibuprofen i høje doser ikke adskiller sig fra naproxen og indomethacin. Samtidig, effektivitet og sikkerhed af derivaterne af propionsyre dannede grundlag for frigivelse af OTC formuleringer af disse lægemidler (ibuprofen, ketoprofen og naproxen), der er almindeligt anvendt til lindring af smerter af forskellige ætiologier.

trusted-source[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Klassificering af NSAID'er ved kemisk struktur

I. Derivater af syrer

Arylcarboxylsyrer

A. Salicylsyrederivater (salicylater)

B. Derivater af anthranilsyre (fenamater)

Acetylsalicylsyre

Flufenaminsyre

Diflunisal

Mephenaminsyre

Trisalicylate

MEKLOFENAMINSYRE

Benorilat

Nifluminsyre

Natriumsalicylat

Giftig syre

Arylalkansyrer

A. Derivater af arylacetinsyre

B. Derivater af heteroarylacetinsyre

Diclofenac

Tolmetin

Fenclofenac

Zomepirac

Alclofenac

Kloperak

Fentiazac

Ketorolac

B. Indol / indoleddikesyrederivater

D. Derivater af arylpropionsyre

Indomethacin

Ibuprofen

Sulindak

Flurbiprofen

Etodolac

Ketoprofen

Acemetacin

Naproxen

 

Fenoprofen

 

Fenbufen

 

Suprofen

 

Indoprofen

 

Acid tiaprofenic

 

Pirprofen

Enolik syrer

A. Pyrazolonderivater af pyrazolidindioner)

B. Oksikamy

Fenilbutazon

Piroksikam

Oxford Watch

Sudoxicam

Azapropazon

Meloxicam

Feprazon

Feprazon

II. Ikke-sure derivater

Flurprokvazon

Proquazon

Flumizol

Tiaramid

Tinoridin

Bufexamac

Kolhitsin

Epirizol

Naʙumeton

Nimesulid

III. Kombinerede præparater

Diclofenac + Misoprostol

Phenylbutazon + dexamethason og andre.

På grund af de alvorlige bivirkninger i fordøjelsessystemet forårsaget af NSAID'er afhænger af dosis af lægemidlet, ordinere COX-ikke-selektiv NSAID patient med slidgigt til smertelindring bør være lav, dvs.. E. "Analgetisk" dosis, som kan øges til "antiinflammatorisk "Hvis den første viste sig at være ineffektiv. Patienter med risiko for COX-nonselektive NSAID'er, selv i lave doser, bør ordineres i kombination med gastroprotektorer.

De 6-måneders placebo-kontrolleret klinisk undersøgelse slimhinder (Misoprostol Ulcus Komplikationer Resultater Safety Assessment) tilsætning syntetisk analog GHG misoprostol (800 ug / dag) til NSAID resulterede i lavere forekomst af alvorlige bivirkninger fra fordøjelsessystemet til 40% sammenlignet med placebo. Samtidig, på trods af det store antal patienter undersøgt (omkring 9000 tusind.), Reduktion med misoprostol risiko for bivirkninger næsten nåede statistisk signifikans (p = 0,049). Desuden var brugen af misoprostol forbundet med andre dosisrelaterede bivirkninger, især med diarré. Misoprostol i en dosis på 400 mg / dag er bedre tolereret end 800 mcg / dag, men ifølge fibrogastroskopii forårsager mindre gastrobeskyttende virkning.

Som et alternativ er det tilrådeligt at anvende misoprostol antagonister H 2 receptor (fx famotidin) blokkere eller protonpumpe inhibitor (fx omeprazol). Begge grupper af lægemidler viste effekt ved behandling og forebyggelse af NSAID-inducerede sår i undersøgelser ved anvendelse af fibrogastroskopi. Men i sædvanlige terapeutiske doser H 2 antagonister var mindre effektive end misoprostol, omeprazol, mens det ikke var ringere ydeevne ved behandling af NSAID-inducerede sår, skelnes bedre tolerabilitet og kendetegnet ved en færre tilbagefald.

Meloxicam er en selektiv inhibitor af COX-2. Sikkerheden af meloxicam in vivo og dens effektivitet hos patienter med slidgigt er noteret i talrige publikationer.

Den vigtigste opgave for et multicenter, prospektiv, dobbeltblindet, randomiseret undersøgelse Meloxicam Storstilet International Study Safety Assessment (MELISSA) var at undersøge tolerabiliteten af meloxicam (i Ukraine er registreret og brugt stoffet Movalis produktionsselskab «Boehringer Ingelheim») i store relativt ikke-randomiserede grupper af patienter med og supplere de data, der er opnået andre undersøgelser i mere begrænsede indstillinger (Hawkey C. Et al., 1998). Som referencepræparat diclofenac blev valgt - et præparat med et forholdsvis lavt toksicitetsniveau af fordøjelseskanalen. Ifølge undersøgelser Distel M. Et al (1996) og J. Hosie et al (1996), den dosis af meloxicam er 7,5 mg / dag har været anbefalet at anvende et kort forløb under forværring af symptomer på slidgigt. Undersøgelsen omfattede 10,051 patienter med slidgigt, som var inddelt i tre grupper afhængigt af behandlingsgruppen modtaget (meloxicam - 7,5 mg / dag, dosisformen af diclofenac med modificeret frigivelse af aktivt stof - 100 mg / dag eller placebo i 28 dage) . I gruppen behandlet med meloxicam, rapporteret signifikant færre bivirkninger i fordøjelsessystemet end hos patienter behandlet med diclofenac (Fig. 99). Meloxicam gruppe på 5, og i gruppen af diclofenac i 7 patienter havde alvorlige bivirkninger (ulcerogen handling ulcus perforation, gastrointestinal blødning) (p> 0,05). Endoskopisk i 4 patienter behandlet med diclofenac, detekteres ulcer komplikationer, mens de ikke er identificeret i meloxicam gruppe. I gruppen af meloxicam samlede varighed af hospitalsindlæggelse på grund af bivirkninger var 5 dage, mens der i gruppen af diclofenac - 121 dage. Blandt afvise behandling i forbindelse med de 254 (5,48%) patienter tog meloxicam og 373 patienter (7,96%) - diclofenac (p <0,001). Bivirkninger fra fordøjelseskanalen har været årsag til svigt af patienter til at fortsætte behandlingen i 3,02% af tilfældene i gruppen af meloxicam og 6,14% af diclofenac (p <0,001). Men en signifikant større antal patienter behandlet med meloxicam, nægtede yderligere behandling på grund af dets utilstrækkelige effektivitet (80 4635 i gruppen 49 af meloxicam og diclofenac i 4688, p <0,01). I gruppen af patienter, der tager diclofenac, bemærkede også en markant forbedring på VAS smerte end i meloxicam gruppe. Således viser resultaterne, at meloxicam væsentligt bedre bivirkningsprofil sammenlignet med andre NSAID'er, herunder diclofenac, som kan være forårsaget af COX-2-selektivitet såvel som andre faktorer (fx dosis).

Meta-analyse af 10 randomiserede sammenlignende studier af effekten og / eller tolerabiliteten af meloxicam i doser på 7,5 mg / dag og 15 mg / dag og henvisningen NSAID (piroxicam - 20 mg / dag, diclofenac - 100 mg / d, naproxen - 750 mg / dag) Det viste, at først forårsagede signifikant færre bivirkninger sammenlignet med de referentielle NSAID (relative forhold - OS - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Især patienter, der får meloxicam, sjældent nævnes ulcerogen handling, ulcus perforering og gastrointestinal blødning (OS = 0,52,95% CI 0,28-0,96), de sjældent nægtede yderligere behandling i forbindelse med udvikling af bivirkninger (OS = 0,59, 95% CI 0,52-0,67), og mindre hyppigt klagede af dyspepsi (OS = 0,73,95% CI 0,64-0,84).

Nimesulid er et NSAID, der er kemisk forskelligt fra andre medlemmer af denne klasse uden sure egenskaber. Nimesulid er en repræsentant for en forholdsvis ny gruppe af sulfonanilidderivater (Bennett A., 1996). Interessant nok blev nimesulid oprindeligt karakteriseret som en svag COX-hæmmer, som blev fundet i forskellige in vitro-undersøgelser. Det blev antaget, at for "nimesulide" er "non-staglandin" -mekanismen vigtigere. Ifølge JR Vane og RM Boning (1996) er selektiviteten af nimesulid, bestemt in vitro under anvendelse af et system af intakte celler, 0,1.

Farmakokinetik skyldes ikke alene dens selektivitet for COX-2, men med funktionen af dens kemiske struktur (i modsætning til andre NSAID'er, nimesulid har svage sure egenskaber) og halveringstiden tid (y nimesulid - 1,5-5 timer ved piroxicam - ca. 2 dage).

Blokeringen af enzymet phosphodiesterase IV forårsager også andre positive virkninger af nimesulid:

  • undertrykkelse af produktionen af frie oxygenradikaler,
  • blokering af metalloproteaser (stromelysin (proteoglycanase) og collagenase)
  • antihistamin effekt.

Resultaterne af talrige undersøgelser indikerer høj effektivitet og sikkerhed af nimesulid hos patienter med slidgigt. I en dobbeltblind placebokontrolleret studie P. Blardi et al (1991) undersøgte virkningen af nimesulid i 40 patienter med "slidgigt forskellige lokaliseringer" nimesulid og fundet fordel i at reducere sværhedsgraden af smerter i leddene og morgenstivhed. I en anden undersøgelse med lignende design RL Dreiser et al (1991) fandt en signifikant fordel ved nimesulid sammenlignet med placebo i behandlingen af 60 patienter med slidgigt i knæet i 2 uger efter VAS smerte og API Lequesne, forekomsten af bivirkninger hos patienter gruppe , der modtog stoffet, oversteg ikke det i placebogruppen.

I tabel. Resultaterne af kontrollerede undersøgelser, der sammenligner nimesulids effektivitet og sikkerhed med reference NSAID'er, er opsummeret. Behandlingsvarigheden var i disse undersøgelser fra 3 uger til 6 måneder, nimesulid og referencelægemidler administreret i terapeutiske doser, bortset undersøgelse V. Fossaluzza et al (1989), hvor den daglige dosis af naproxen (500 mg) var klart utilstrækkelig.

Celecoxib er den første repræsentant for en gruppe af coxibs-specifikke inhibitorer af COX-2. Lægemidlet opfylder alle kriterierne i en COX-2-specifikke NSAID - inhiberer COX-2 in vitro og in vivo, udviser anti-inflammatorisk og analgetisk aktivitet i mennesker, dosen krævet for at inhibere PG syntese i maven og forringet blodpladeaggregering in vivo, mange gange højere terapeutisk. For inhibering af COX-1 bør celecoxib koncentration 375 gange højere end den, til undertrykkelse af COX-2.

En af de første store sammenlignende studier af effektiviteten af celecoxib (Ukraine registreret stoffet Celebrex, som i fællesskab fremmes af selskabet «Pfizen» og «Pharmacia Corp») var en undersøgelse foretaget af L. Simon et al (1999), hvor 1149 patienter med slidgigt var fordelt i flere grupper: celecoxib ved 100, 200 og 400 mg 2 gange dagligt (240.235 og 218 patienter henholdsvis), naproxen 500 mg 2 gange dagligt (225 patienter) og placebo (213 patienter). Effekten af begge lægemidler var signifikant højere end placebo. Den detekterede ved endoskopi frekvens sår slimhinde i fordøjelseskanalen membraner i placebogruppen var 4%, det ikke var forskellig fra den af celecoxibpatienterne (100 mg, 2 gange om dagen - 6%; 200 mg 2 gange dagligt - 4% , i en dosis på 400 mg to gange om dagen - 6%, p> 0,05 i alle tilfælde). Hyppigheden af læsioner i fordøjelseskanalen hos patienter behandlet med naproxen var signifikant højere - 26% (p <0,001 sammenlignet med placebo og alle doser af celecoxib).

CLASS ( celecoxib Langsigtet Arthritis Safety Study) - et multicenter (386 steder) kontrolleret, dobbeltblind, randomiseret undersøgelse af tolerabiliteten af celecoxib i 8059 patienter med osteoarthritis og rheumatoid arthritis. Forsøgsmedicinen blev indgivet i en dosis på 400 mg 2 eller 4 gange om dagen, dvs. I en dosis på 2 eller 4 gange højere end den tilladte FDA for patienter med rheumatoid arthritis og slidgigt, mens henvisningstal lægemidler administreres i terapeutiske doser: .. Ibuprofen Dosis 800 mg 3 gange dagligt og diclofenac i en dosis på 75 mg 2 gange om dagen. Hertil kommer, for at forebygge akutte kardiovaskulære hændelser, optagelse af acetylsalicylsyre i en dosis på mindre end 325 mg / dag. Resultaterne antyder, at forekomsten af bivirkninger fra den øvre mavetarmkanal ved hjælp af celecoxib i en dosis 2-4 gange større end den maksimale terapeutiske, i 6 måneder mindre, end når sammenligning lægemidler (ibuprofen og diclofenac) i standard terapeutiske doser. Patienter, der tager NSAID var signifikant mere tilbøjelige end celecoxib i behandlingen, observeres udvikling af symptomatiske sår i den øvre mavetarmkanal og dets komplikationer (perforation, stenose, blødning) - i celecoxib-gruppen hyppigheden af disse bivirkninger var 2,08%, i gruppen af sammenlignende stoffer - 3,54% (p = 0,02). I en mere detaljeret statistisk analyse afslørede ingen signifikante forskelle i forekomsten af komplikationer af gastriske og duodenale sår mellem studiegrupperne (0,76 og 1,45% henholdsvis p = 0,09). Ifølge forfatterne, blev det forbundet med modtagelse del af patienterne (> 20%) acetylsalicylsyre - blandt denne patientgruppe incidens af komplikationer af mavesår i celecoxib-grupper og komparator var stoffer henholdsvis 2,01 og 2,12% (p = 0,92) , hyppigheden af symptomatiske sår og deres komplikationer - henholdsvis 4,7 og 6% (p = 0,49). På samme tid i patienter påvistes ikke tager aspirin statistisk signifikante forskelle mellem forekomsten af komplikationer pepticheskihyazv celecoxib grupper (0,44%) og NSAID (1,27%, p = 0,04), og hyppigheden af symptomatiske sår og deres komplikationer (henholdsvis 1,4 og 2,91%, p = 0,02). Men forekomsten af bivirkninger i det kardiovaskulære system og NSAID celecoxib-grupperne var den samme uanset acetylsalicylsyre. Således ifølge KLASSE undersøgelser for celecoxib ved doser, der overstiger det terapeutiske én, kendetegnet ved en lavere forekomst af symptomatisk ulcus øvre mavetarmkanal sammenlignet med NSAID i standard doser. Samtidig behandling af acetylsalicylsyre i lave doser førte til en forringelse af celecoxib tolerabilitet hos patienter med osteoarthritis og rheumatoid arthritis.

Eftersom celecoxib ikke inhiberer blodplade COX-1 og dermed, i modsætning til ikke-selektive NSAID'er ingen virkning på blodpladeaggregering, diskuterer nylig udførligt en mulig stigning i hyppigheden af kardiovaskulære hændelser som følge af hyperkoagulation (infarktmiokarda slagtilfælde), tidligere beskrevet hos patienter, der tager en anden specifik hæmmer af COX-2-rofecoxib. Men når databasen analyse, som omfattede mere end 13 000 patienter behandlet med celecoxib, og resultaterne Klassen undersøgelse af patienter med OA og RA viste ingen stigning i hyppigheden af disse komplikationer.

Formålet med en anden dobbeltblind, placebokontrolleret, randomiseret undersøgelse var at sammenligne effekten og tolerabiliteten af celecoxib i en dosis på 200 mg / dag og diclofenac i en dosis på 150 mg / dag i 600 patienter med OA i knæet. Dynamik i primære effekt (VAS og WOMAC) under behandling med celecoxib og diclofenac i 6 uger var mere udtalt end i placebogruppen. Samtidig var der ingen statistisk signifikant forskel i effekt mellem dem, der fik celebrex og diclofenac. I 51% af patienter med observerede bivirkninger (placebogruppen - 50%, i gruppen af celecoxib - 50% i gruppen af diclofenac - i 54% af tilfældene).

Fremkomsten af perifert ødem, flatulens, og myalgi hyppigere i gruppen af celecoxib og diclofenac end i placebogruppen: Andre bivirkninger forekom med samme frekvens hos patienter behandlet med celecoxib og placebo. Hos patienter behandlet med diclofenac, oftere end i celecoxib-gruppen og placebo blev registreret bivirkninger i fordøjelsessystemet (25, 19 og 18%), blandt dem - dyspepsi, diarré, mavesmerter, kvalme og forstoppelse. Derudover blev en statistisk signifikant stigning i niveauet af hepatintransaminaser, serumkreatinin og et fald i hæmoglobinkoncentration sammenlignet med placebo observeret i diclofenacgruppen. I celecoxibgruppen er der ikke identificeret sådanne fænomener. Det kan konkluderes, at effektiviteten af celecoxib 200 mg / dag til at reducere symptomerne på osteoarthritis i knæleddet er ækvivalent med den for diclofenac i en dosis på 150 mg / dag, men sidstnævnte er bedre end celecoxib sikkerhed og tolerabilitet.

Resultaterne af nylige undersøgelser viser involveringen af COX-2 i normal nyre udvikling under embryogenese og opretholde elektrolytbalancen, kræver mere dybtgående undersøgelse af nefrologi og kardiovaskulære bivirkninger af celecoxib. Endvidere datareduktionen af andre specifikke COX-2-inhibitor rofecoxib antihypertensive virkning af angiotensin-omdannende enzym (ACE) og dosisafhængig stigning i blodtryk og udvikling af perifert ødem. Det er derfor særlig stor interesse er de data A. Whelton et al (2000), som analyserede resultaterne af 50 kliniske forsøg med mere end 13.000 patienter, ca. 5.000 hvoraf modtagne celecoxib ikke mindre end 2 år.

De mest almindelige bivirkninger var perifert ødem (2,1%), arteriel hypertension (0,8%), men deres udvikling var ikke afhængig af dosis og varighed af behandlingen. Generelt varierede hyppigheden af perifert ødem hos patienter, der fik celecoxib, ikke fra det hos placebobehandlede patienter og var lavere end hos ikke-selektive NSAID'er. Udviklingen af ødem førte ikke til en stigning i legemsvægt eller en stigning i blodtrykket, enten i gruppen som helhed eller hos patienter med risikofaktorer for denne komplikation, såsom dem, der modtager diuretisk behandling. Der var ingen negative lægemiddelinteraktioner af celecoxib med beta-adrenerge blokkere, calciumkanalblokkere, ACE-hæmmere og diuretika. Alle disse data tyder på, at celecoxib ikke kun har en gunstig sikkerhedsprofil i forhold til fordøjelseskanalen, men også tåles godt af patienter med en høj risiko for NSAID-induceret nyrebeskadigelse og sygdomme i det kardiovaskulære system. Udviklingen af nefrologiske og kardiovaskulære bivirkninger er således ikke en specifik egenskab for klassen COX-2-hæmmere og er sandsynligvis forbundet med idiosyncrasi på rofecoxib eller dets metabolitter.

Foreløbig analyse viste farmakoøkonomiske fordele celecoxib sammenlignet med ikke-selektive NSAID'er i risikopatienter udvikle alvorlige NSAID-inducerede komplikationer i mavetarmkanalen baseret på forebyggelse af deres omkostninger (anvendelse af misoprostol eller omeprazol). For eksempel er forekomsten af disse komplikationer 0,4% hos patienter med RA uden risiko for at udvikle NSAID-gastropati. Forudsat at celecoxib reducerer incidensen af denne komplikation med 50%, vil en komplikation blive forhindret hos kun 1 ud af hver 500 patienter. Samtidig kan behandling med celecoxib hos ældre patienter med 5% risiko for NSAID-inducerede komplikationer forhindre deres udvikling hos 1 ud af 40 patienter. Dette tjente som grundlag for inklusion af COX-2 hæmmere (og primært celecoxib) i OA terapistandarden i USA (ACR, 2000).

Formålet med vores undersøgelse var at optimere kvaliteten af behandlingen baseret på inddragelsen i lægemiddelbehandlingskomplekset af Oecoxib-hæmmeren OA-COX-2 og at studere dens virkning på patienternes livskvalitet.

15 patienter med OA i alderen 49-65 år blev undersøgt, den gennemsnitlige varighed af sygdommen var 5,0 + 2,3 år. Et obligatorisk kriterium for optagelse i studiet var tilstedeværelsen af knæled. I 10 patienter med OA blev II radiografisk stadium diagnosticeret hos 5 patienter - III. Vaskeperioden for NSAID'er var mindst 7 dage før undersøgelsens start. Patienter med OA fik celecoxib i en dosis på 200 mg / dag i 3 måneder.

For at bestemme effektiviteten af terapi hos patienter med slidgigt, blev Leken-indekset, smerte på VAS, evalueringen af behandlingens succes vurderet af patienten og lægen. Alle patienter med slidgigt før og efter et terapiforløb udført ultrasonografi knæled på enheden SONOLINE Omnia (Siemens) liniesensor 7,5L70 (frekvens 7,5 MHz) «ortho» mode i de langsgående og tværgående planer. Under ultrasonografi udført lagdelt vurdering af ledkapsel og dens synovial membran og synovialvæske af hyalin brusk, epifyse knogle og periarticulære væv.

Livskvaliteten blev vurderet ved hjælp af SF-36 spørgeskemaet.

Hos patienter med OA på baggrund af behandling med celecoxib faldt sværhedsgraden af VAS med 54%, Leken-indekset med 51%. Patienterne vurderede effektiviteten af celecoxibbehandling som meget god og god (henholdsvis 9 og 6 personer).

Ifølge analysen af SF-36-skalaer er sygdommens virkning på følelsesmæssig tilstand, fysiske funktioner og psykisk sundhed af patienter ikke særlig signifikant. Et stort antal positive responser på behandling blev noteret.

Tolerancen af behandlingen vurderes som god og meget god af både lægen og patienterne. Kvalme blev observeret hos 1 patient, 2 - smerte i den epigastriske region og højre øvre kvadrant, i 1 - reduktion af synsstyrken (der var ingen objektive ændringer i undersøgelsen af oftalmologen).

Alle bivirkningerne forsvandt alene og krævede ikke aflysning eller reduktion af dosis af lægemidlet.

I 85% af patienterne med slidgigt fik det foreslåede behandlingsprogram fuldstændigt stop for smerten, og den tidligere noterede synovitis (ifølge klinisk undersøgelse, ultralyd) blev ikke fundet hos nogen af patienterne.

Under indflydelse af kompleks terapi blev størstedelen af livskvalitetsindikatorer og især daglig aktivitet og følelsesmæssig tilstand signifikant forbedret hos patienterne.

En anden repræsentant for coxibgruppen er rofecoxib. Effektiviteten af rofecoxib i patienter med slidgigt (med en dosis på 12,5 mg / dag og 25 mg / dag), leddegigt (25 mg / dag) og syndrom smerter i lænden (25 mg / dag) er blevet installeret en række kliniske studier. Ifølge dobbeltblind placebokontrolleret randomiseret komparativ undersøgelse anvende celecoxib ved 200 mg / dag (63 patienter med slidgigt i knæet) og rofecoxib 25 mg / dag (59 patienter med slidgigt i knæet), efter 6 ugers behandling, ingen statistisk signifikante forskelle i den positive dynamik vigtigste kriterier for ydeevne i patienter, der fik celecoxib og rofecoxib blev fundet (p> 0,55), mens ændringer i indeksene var signifikant højere end i placebogruppen (p <0,05). Det samlede antal utilsigtede hændelser i grupperne celecoxib og rofecoxib var den samme, men i de første meget mindre markante bivirkninger fra fordøjelseskanalen, hvilket indikerer en bedre tolerabilitet sammenlignet med celecoxib rofecoxib i de undersøgte doser.

trusted-source[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.