Galdeproduktion

Leveren udskiller ca. 500-600 ml galde pr. Dag. Galde izoosmotichna plasma og består primært af vand, elektrolytter, galdesalte, phospholipid (hovedsagelig lecithin), cholesterol, bilirubin og andre endogene eller exogene komponent, såsom proteiner, der regulerer funktionen af mavetarmkanalen, narkotika eller deres metabolitter. Bilirubin er et produkt af nedbrydning af hæmekomponenter ved destruktion af hæmoglobin. Dannelsen af galdesalte, galdesyrer, også kendt for at forårsage sekretion af andre elementer af galde, især natrium og vand. Funktioner af galdesalte indbefatter udskillelse af potentielt giftige stoffer (fx bilirubin, metabolitter af medikamenter) solubilisering af fedtstoffer og fedtopløselige vitaminer i tarmen, der letter deres absorption og aktivering osmotisk udrensning.

Til syntese og udskillelse af galde er aktive transportmekanismer nødvendige, såvel som processer som endocytose og passiv diffusion. Galde er dannet i rørene mellem tilstødende hepatocytter. Sekretion af galdesyrer i tubuli er dannelsen af galde, hvilket begrænser dens hastighed. Sekretion og absorption forekommer også i galdekanalerne.

I leveren kommer galde fra det intrahepatiske indsamlingssystem ind i den proximale eller generelle leverkanal. Ca. 50% af galden udskilles uden for fødeindtaget fra den fælles leverkanal ind i galdeblæren gennem den cystiske kanal; De resterende 50% sendes direkte til den fælles galdekanal, dannet ved sammensmeltningen af de fælles hepatiske og cystiske kanaler. Udenfor måltidet kommer en lille del af gallen direkte fra leveren. Galdeblæren absorberer op til 90% af vandet fra galden, koncentrerer det og akkumulerer det.

Galde kommer fra galdeblæren ind i den fælles galdekanal. I den fælles galdekanal er forbundet til pankreasgangen, danner papilla Vateri, som åbner ind i tolvfingertarmen. Før tilslutning pankreasgangen med den fælles galdegang tilspidser i diameter til <0,6 cm sphincter Oddi omgiver og pancreas og fælles galdegange .; Derudover har hver kanal sin egen sphincter. Galde, som regel, flyder ikke retrograd ind i bugspytkirtelkanalen. Disse lukkemuskler er yderst følsomme over holitsistokininu og andre tarm hormoner (for eksempel gastrin-aktiverende peptid), samt ændringer i cholinerg tone (fx ved udsættelse for anticholinergika).

I standard måltid galdeblære begynder at trække sig sammen og slappe lukkemuskel galdegangen under indvirkning af hormoner, der udskilles af tarmen og stimuleringen af cholinerge der fremmer ca. 75% af indholdet af galdeblæren til tolvfingertarmen. Omvendt fastende forøger tonen i sphincter, hvorved fyldning af galdeblæren. Galdesalte absorberes dårligt med passiv diffusion i den tyndte del af tyndtarmen; De fleste galdesyrer når den distale ileum, hvor 90% af aktiviteten absorberes i portalen venøse seng. At komme tilbage til leveren, er galdesyrer ekstraheres effektivt og hurtigt modificeres (fx binding af frie syrer) og tilbage udskilles i galden. Galdesalte cirkuleres langs den enterohepatiske cirkel 10-12 gange om dagen.

[1], [2], [3], [4], [5]

Anatomi i galdevejen

Salte af galdesyrer, konjugeret bilirubin, cholesterol, phospholipider, proteiner, elektrolytter og vand udskilles af hepatocytterne i galdekanalerne. Det biliske sekretionsapparat indbefatter transportproteiner af den rørformede membran, intracellulære organeller og cytoskeletstrukturer. Tætte kontakter mellem hepatocytterne adskiller tubulernes lumen fra leverenes kredsløbssystem.

Den rørformede membran indeholder transportproteiner til galdesyrer, bilirubin, kationer og anioner. Microvilli øger sit område. Organeller er repræsenteret af Golgi apparatet og lysosomer. Med blærer gennemføres transport-proteiner (fx IgA) fra den sinusformede til den rørformede membran, syntetiseret i en celle tilførselsvehikler for proteiner, kolesterol, phospholipider og eventuelt galdesyrer fra mikrosomer til canaliculære membran.

Hepatocytens cytoplasma omkring tubuli i cytoskeletstrukturerne: mikrotubuli, mikrofilamenter og mellemfilamenter.

Mikrotubuli dannes ved polymerisation af tubulin og danne et netværk i cellen, især tæt ved basolaterale membran af Golgi-apparatet og deltager i receptor-medieret vesikeltransport, hvorvidt lipider, sekretion, og under visse betingelser - og galdesyrer. Dannelsen af mikrotubuli hæmmes af colchicin.

Ved opbygningen af mikrofilamenter involverede interagerende polymeriseret (F) og fri (G) actin. Mikrofilamenter, der koncentrerer sig omkring den rørformede membran, bestemmer rørets kontraktilitet og bevægelighed. Phalloidin, der forstærker polymerisationen af actin og cytochalasin B, som svækker det, hæmmer tubulernes bevægelighed og forårsager cholestase.

Mellemliggende filamenter består af cytokeratin og danner et netværk mellem plasmamembranerne, kernen, intracellulære organeller og andre strukturer af cytoskeletten. Brydningen af mellemliggende filamenter fører til forstyrrelse af intracellulære transportprocesser og udslettning af rørets lumen.

Vand og elektrolytter påvirke sammensætningen af tubulær sekretion, trænger gennem de tætte forbindelser mellem hepatocytter grund af den osmotiske gradient mellem de rørformede hulrum og These mellemrum (paracellulære strøm). De stramme kontakters integritet afhænger af tilstedeværelsen på den indre overflade af plasmamembranen af et ZO-1-protein med en molekylvægt på 225 kDa. Brydet af stramme kontakter ledsages af indtrængen af opløste større molekyler i tubulerne, hvilket fører til tab af den osmotiske gradient og udviklingen af cholestase. I dette tilfælde kan der være en opblussen af den rørformede galde i sinusoiderne.

Galdekanalerne strømmer ind i kanalerne, nogle gange kaldet cholangiols eller kanalerne i Goering. Ductual ligger primært i portal områder og flyde ind i interlobulære galdegange, hvoraf den første efterfulgt af biliære grene hepatisk arterie og portal vene og findes som en del af portal triader. Interlobulære kanaler, sammensmeltning, danner septalkanaler indtil to store leverkanaler dannes, hvilket giver højre og venstre lobes i området af leverens lober.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

sekretion af galde

Galdannelsen opstår med deltagelse af en række flygtige transportprocesser. Dens sekretion er relativt uafhængig af perfusionstrykket. Den totale galstrøm hos mennesker er ca. 600 ml / dag. Hepatocytter giver sekretion af to fraktioner af galde: afhængig af galdesyrer ("225 ml / dag) og ikke afhængig af dem (" 225 ml / dag). De resterende 150 ml / dag udskilles af cellerne i galdekanalerne.

Sekretion af galdesalte er den vigtigste faktor i dannelsen af galde (en brøkdel, der afhænger af galdesyrer). Vand bevæger sig efter osmotisk aktive salte af galdesyrer. Ændringen i osmotisk aktivitet kan regulere vandstrømmen i gallen. Der er en klar sammenhæng mellem udskillelsen af galdesalte og galdestrøm.

Eksistensen af gallefraktion, som ikke er afhængig af galdesyrer, beviser sig ved muligheden for dannelse af galde, som ikke indeholder galdesalte. Således er fortsættelsen af galdestrømmen mulig, trods fraværet af udskillelse af galdesalte; Sekretionen af vand skyldes andre osmotisk aktive opløselige stoffer, såsom glutathion og bicarbonater.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Cellemekanismer af galdesekretion

Hepatocytten er en polær sekretorisk epitelcelle med en basolateral (sinusformet og lateral) og en apikal (rørformet) membran.

Dannelsen af galde indbefatter fangst af galdesyrer og andre organiske og uorganiske ioner, transportere dem på tværs af basolaterale (sinusformet) membran, cytoplasma og rørformet membran. Denne proces ledsages af osmotisk filtrering af vand indeholdt i hepatocyt og paracellulært rum. Identifikation og karakterisering af transportproteiner i de sinusformede og rørformede membraner er komplekse. Specielt vanskeligt er studiet af den sekretoriske apparat af tubuli, men indtil videre udviklet og bevist sin pålidelighed i mange undersøgelser procedure for udarbejdelse af dobbelte hepatocytter i den kortlivede kultur .. Kloning transportproteiner giver os mulighed for at karakterisere funktionen af hver af dem individuelt.

Processen for galdedannelse afhænger af tilstedeværelsen af visse bærerproteiner i de basolaterale og rørformede membraner. Rollen af sekretions drivkraft udfører Na ⁺, K ⁺ - ATPase af den basolaterale membran, der tilvejebringer en kemisk gradient og en potentiel forskel mellem hepatocyt og det omgivende rum. Na ⁺, K ⁺ - ATPase udveksler tre intracellulære natriumioner for to ekstracellulære kaliumioner, idet der opretholdes en natriumkoncentrationsgradient (højt udvendigt, lavt indvendigt) og kalium (lavt udvendigt, højt indvendigt). Som følge heraf har celleindholdet en negativ ladning (-35 mV) sammenlignet med det ekstracellulære rum, som letter indfangningen af positivt ladede ioner og udskillelsen af negativt ladede ioner. Na ⁺, K ⁺ -ATPase findes ikke i den rørformede membran. Fluiditeten af membraner kan påvirke enzymets aktivitet.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Capture på overfladen af en sinusformet membran

Basolateral (sinusformet) membran har en række transportsystemer til indfangning af organiske anioner, hvor substratspecificiteten delvis falder sammen. Karakteristika for bærerproteiner blev tidligere givet på basis af undersøgelsen af dyreceller. Den nylige kloning af humane transportproteiner har gjort det muligt at karakterisere deres funktion bedre. Transportproteinet for organiske anioner (organisk aniontransportprotein (OATP)) er natriumuafhængigt, det transporterer molekyler af en række forbindelser, herunder galdesyrer, bromsulfalein og sandsynligvis bilirubin. Det antages, at transporten af bilirubin til hepatocyt også udføres af andre bærere. Beslaglæggelsen af galdesyrer, der er konjugeret med taurin (eller glycin) udføres af natrium / galdesyre-cotransportprotein (NTCP) -proteinet.

Ved overførsel af ioner gennem den basolaterale membran involveret protein, udveksling af Na ⁺ / H ⁺ og justering af pH inde i cellen. Denne funktion udfører også kotransportny protein for Na ⁺ / HCO ₃ ^-. På overfladen af den basolaterale membran er også indfangning af sulfater, uesterede fedtsyrer, organiske kationer.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Intracellulær transport

Transport af galdesyrer i hepatocyt udføres ved hjælp af cytosoliske proteiner, blandt hvilke hovedrolle tilhører Za-hydroxysteroid dehydrogenase. Glutathion-S-transferase og fedtsyrebindende proteiner er af mindre betydning. Ved overførsel af galdesyrer er det endoplasmatiske retikulum og Golgi-apparatet involveret. Vesikulær transport indgår tilsyneladende kun med en signifikant indtræden i galdesyrernes celle (i koncentrationer, der overstiger fysiologisk).

Transport af flydende fase proteiner og ligander såsom IgA og lipoproteiner med lav densitet udføres gennem vesikulær transcytose. Overførelsestiden fra den basolaterale til den rørformede membran er ca. 10 minutter. Denne mekanisme er kun ansvarlig for en lille del af den samlede galstrøm og afhænger af mikrotubulernes tilstand.

Tubular sekretion

Rørformet membran er en specialiseret hepatocyt plasmamembran del, der omfatter transportproteiner (hovedsagelig ATP-afhængige) er ansvarlige for overførsel af molekyler i galde mod en koncentrationsgradient. I den rørformede membran er enzymer såsom alkalisk phosphatase og GGTP også lokaliseret. Overfør glucuronider og glutathion-S-konjugater (for eksempel bilirubin diglucuronid) udføres under anvendelse af rørformet multispecifikt transportørproteinet for organiske anioner (sapalicular multispecifik organisk anion transporter - cMOAT), transport af galdesyrer - via rørformet transport protein til galdesyrer (canaliculære galdesyre transportør - Swat), hvis funktion er delvist kontrolleret af det negative intracellulære potentiale. Galde strøm, uafhængig af galdesyrer, bestemmes det tilsyneladende transportere glu-tationa og tubulær sekretion af bicarbonat, eventuelt med inddragelse af proteinet, udveksling Cl ^- / HCO ₃ ^-.

En vigtig rolle i transporten af stoffer gennem den rørformede membran tilhører to enzymer af familien af P-glycoproteiner; begge enzymer er ATP-afhængige. Multilægemiddelresistens protein 1 (multilægemiddelresistens protein 1 - MDR1) bærer organiske kationer, og også udfører fjernelse af cytotoksiske lægemidler fra cancerceller, forårsager deres resistens over for kemoterapi (deraf navnet af proteinet). Det endogene substrat MDR1 er ukendt. MDR3 tolererer phospholipider og virker som en flipase for phosphatidylcholin. MDR3 funktion og dens betydning for udskillelsen af phospholipider til galde præciseret i forsøgene på mus, der mangler mdr2-P-glycoprotein (human analog MDR3). I fravær af fosfolipider i galde forårsager galdesyrer skade på galdeepitelet, betændelse i ductula og periductulær fibrose.

Vand og uorganiske ioner (især natrium) udskilles i galdekapillarerne langs en osmotisk gradient gennem diffusion gennem negativt ladede semipermeable tætte kontakter.

Sekretionen af gald er reguleret af mange hormoner og sekundære budbringere, herunder cAMP og proteinkinase C. En forøgelse af den intracellulære calciumkoncentration hæmmer galdesekretionen. Passagen af galde langs rørene skyldes mikrofilamenter, som tilvejebringer bevægelighed og sammentrækning af rørene.

Dullær sekretion

Epitelceller i de distale kanaler producere berigede hydrogencarbonater hemmelige modificerende præparat canaliculære galde (kaldet kanalsystem strøm, galde). I processen med sekretion inducerer produktionen af cAMP, nogle membrantransportproteiner, herunder protein, udveksling Cl ^- / HCO ₃ ^- og transmembran konduktans regulator i cystisk fibrose - en membran kanal for Cl ^-, justering af cAMP. Duktulær sekretion stimuleres af secretin.

Det antages, at ursodeoxycholsyre aktivt absorberes kanalsystem celler udskiftes med bicarbonat recirkuleres i leveren og efterfølgende udskilles igen i galde ( "holegepatichesky shunt"). Dette forklarer måske den koleretiske virkning af ursodeoxycholsyre, ledsaget af høj biliær sekretion af bicarbonater i forsøgscirrhose.

Trykket i galdekanalerne, hvorfra udskillelsen af galde forekommer, udgør normalt 15-25 cm vand. Art. Forøgelse af tryk op til 35 cm vand. Art. Fører til undertrykkelse af galdesekretion, udvikling af gulsot. Sekretionen af bilirubin og galdesyrer kan stoppes fuldstændigt, mens gallen bliver farveløs (hvid galde) og ligner et slimhindevæske.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47],