Kolestase: patogenese

Kolestasens patogenese med mekanisk stenobstruktion eller stricture af kanalerne er indlysende. Narkotika, hormoner, sepsis forårsager skade på cytoskelet og membran i hepatocyt.

Som det er kendt indbefatter processen med galdannelse følgende flygtige transportprocesser:

• beslaglæggelse af gallekomponenters hepatocytter (galdesyrer, organiske og uorganiske ioner);
• overføre dem gennem sinusformet membran ind i hepatocytterne;
• Udskillelse gennem den rørformede membran i galdekapillæret.

Transport af gallekomponenter afhænger af den normale funktion af særlige proteinbærere af de sinusformede og rørformede membraner.

Kernen i udviklingen af intrahepatisk kolestase er overtrædelser af transportmekanismer:

• krænkelse af syntesen af transportproteiner eller deres funktioner under påvirkning af etiologiske faktorer;
• krænkelse af permeabiliteten af membraner af hepatocytter og galdekanal;
• krænkelse af rørformet integritet.

Med ekstrahepatisk cholestase tilhører ledende rolle overtrædelsen af galdens udstrømning og øget tryk i galdekanalerne.

Som et resultat af disse processer opstår kolestase, og gallekomponenterne er i stand til at strømme overdrevent ind i blodet.

Ændringer i fluiditeten af membranen og aktiviteten af Na ⁺, K ⁺ -ATPase kan ledsages af udviklingen af cholestase. Ethinylestradiol reducerer fluiditeten af sinusformede plasmamembraner. I et forsøg på rotter kan effekten af ethinylestradiol forebygges ved indgivelse af S-adenosylmethionin, en donor af methylgruppen, som påvirker membranernes fluiditet. Endotoxin Esherichia coli hæmmer aktiviteten af Na ⁺, K ⁺ -ATPase, tilsyneladende virkende som ethinylestradiol.

Integriteten af den rørformede membran kan blive kompromitteret ved beskadigelse af mikrofilamenter (ansvarlig for tone- og tubulærsnit) eller tætte krydsninger. Kolestase, når den udsættes for phalloidin, skyldes depolymeriseringen af actinmikrofilamenter. Chlpromazin påvirker også polymerisationen af actin. Cytochalasin B og androgener har en skadelig virkning på mikrofilamenter, hvilket reducerer tubulernes kontraktile evne. Bristning af tight junctions (under påvirkning af østrogen og phalloidin) fører til forsvinden af skønsmæssige barriere mellem hepatocytter og direkte gennemtrængning af store molekyler fra blodbanen ind tubuliene, opstød galde opløste stoffer i blodet. Det skal bemærkes, at den samme agent kan påvirke flere mekanismer for galdannelse.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Mulige cellulære mekanismer af kolestase

Lipidsammensætning / fluiditet af membraner	Forandring
Na +, K + -ATPase / andre transportproteiner	Hæmmede
Cytoskelet	ødelagt
Integritet af tubuli (membraner, stramme kryds)	Krænket

Vesikulær transport afhænger af mikrotubuli, hvis integritet kan forstyrres af virkningen af colchicin og chlorpromazin. Ved utilstrækkelig udskillelse af galdesyrer i rørene eller lækagen fra tubulerne forstyrres galdestrømmen, afhængig af galdesyrer. Dette bidrager også til overtrædelsen af gigt syrer enterohepatiske kredsløb. Cyclosporin A hæmmer det ATP-afhængige transportprotein til galdesyrerne i den rørformede membran.

Ændringer i galdeflow observeres i nederlag af kanaler forårsaget af betændelse, ødelæggelse af epitelet, men disse ændringer er sekundære snarere end primære. Rollen af lidelser i regulatoren af transmembranledning af ductale epithelceller i cystisk fibrose kræver yderligere undersøgelse. Ved primær skleroserende cholangitis observeres genmutationer ikke oftere end i kontrolgruppen.

Nogle galdesyrer, der akkumuleres i kolestase kan skade celler og øge cholestasis. Indtagelsen af mindre giftige galdesyrer (taurusodoseoxycholic) har en beskyttende effekt. Eksponering af rottehepatocytter hydrofobe galdesyrer (taurohenodezoksiholevoy syre), dannelsen af frie oxygenradikaler i mitokondrierne. Hepatocyt skade falder, når bevægelse af rørformede transportproteiner for galdesyrer i den basolaterale membran og derved ændre hepatocyt polaritet og transportretning af galdesyrer, galdesyrer forhindrede akkumulering i cytoplasmaet.

Patomorfologi cholestase

Nogle ændringer skyldes kolestase direkte og afhænger af dens varighed. Morfologiske ændringer, der karakteriserer visse sygdomme ledsaget af cholestase, er angivet i de relevante kapitler.

Makroskopisk er leveren med kolestase forstørret, grøn, med en afrundet kant. På senere stadier ses knuder på overfladen.

I lysmikroskopi bilirubinostaz der udtrykkes i hepatocytter, Kupffer-celler og tubuli kan detekteres zone 3 "flagrende" hepatocyt dystrofi (forårsaget. Tilsyneladende akkumulering af galdesyrer), skumceller omgivet af klynger af mononukleære celler. Hepatocytnekrose, regenerering og nodulær hyperplasi udtrykkes minimalt.

I portalområderne i zone 1 detekteres spredningen af kanalerne på grund af gylesyrernes mitogene indflydelse. Hepatocytter transformeres til celler af galdekanaler og danner en basal membran. Reabsorption af galdekomponenter via kanalceller kan ledsages af dannelsen af mikroliter.

Med obstruktion af galdekanaler udvikler ændringer i hepatocytter meget hurtigt. Tegn på kolestase detekteres efter 36 timer. Indledningsvis observeres proliferation af galdekanaler, senere udvikler fibrose af portalkanaler. Ca. 2 uger senere afhænger graden af ændringer i leveren ikke længere af kolestasens varighed. Gul søer svarer til brud på interlobulære galdekanaler.

Ved stigende bakteriel cholangitis detekteres klynger af polymorfonukleære leukocytter i galdekanalerne såvel som i sinusoider.

Fibrosis udvikler sig i zone 1. Ved opløsning af kolestase undergår fibrose omvendt udvikling. Med udvidelsen af fibrose i zone 1 og sammensmeltningen af områder af fibrose hos tilstødende zoner er zone 3 placeret i bindevævets ring. Forholdet mellem hepatiske og portale årer i de tidlige stadier af sygdommen er ikke ændret, med galde cirrhose forstyrret. Fortsat periductal fibrose kan føre til galdekanalernes irreversible forsvinden.

Ødem og betændelse i zone 1 er forbundet med gal-lymfatisk refluks og dannelsen af leukotriener. Mallory kalve kan også danne sig her. I periportale hepatocytter afslører farvning med orsein kobberbindende protein.

HLA klasse I antigener udtrykkes normalt på hepatocytter. Rapporter af hepatocytekspression af HLA klasse II antigener er modstridende. Disse antigener er fraværende på overfladen af hepatocytter hos raske børn, men detekteres hos nogle patienter med primær skleroserende cholangitis og autoimmun leverskade.

Ved langvarig kolestase dannes galde cirrhose. Feltvævets felter i portalzoner fusionerer, hvilket fører til et fald i lobulernes størrelse. Bridging fibrosis forbinder portalområder og centrale områder, nodular regenerering af hepatocytter udvikler sig. Ved galdeobstruktion skabes sar cirrose sjældent. Med fuldstændig kompression af den fælles galdekanal med en kræftformet tumor i bugspytkirtlen, dør patienterne, inden nodal regenerering udvikler sig. Biliær cirrhose forbundet med partiel galdeobstruktion er dannet med strenge af galdekanaler og primær skleroserende cholangitis.

Med galde cirrhose er leveren stor og mere mættet end i andre former for cirrose. Nodler på leverens overflade er klart afgrænset (har ikke form af "spist møl"). Når man løser kolestase, forsvinder fibrene i portalzoner og ophobning af galde langsomt.

Med elektronmikroskopi er ændringer i galdekanalerne ikke-specifikke og omfatter udvidelse, ødem, fortykkelse og tortuositet, tab af mikrovilli. Vakuolisering af Golgi-apparatet, hypertrofi af det endoplasmatiske retikulum, proliferation af lysosomer indeholdende kobber i kombination med proteinet observeres. Vesikler rundt om tubulerne indeholdende gald giver hepatocytterne et "fjederligt" udseende med lysmikroskopi.

Alle disse ændringer er uspecifikke og afhænger ikke af cholestasis etiologi.

Ændringer i andre organer med kolestase

Milten forstørres og komprimeres på grund af hyperplasi af reticuloendotelialsystemet og en stigning i antallet af mononukleære celler. På et sent stadium af cirrose udvikles portalhypertension.

Tarmens indhold er voluminøst og har et dristigt udseende. Med total obstruktion af galdekanalerne observeres misfarvning af afføring.

Nyrer er edematøse, farvede med galde. I de distale tubuli og opsamlingsrørene findes cylindre indeholdende bilirubin. Cylindre infiltreres rigeligt af celler, det rørformede epitel er ødelagt. Udtrykt ødemer og inflammatorisk infiltration af bindevæv. Ardannelse observeres ikke.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14],