Patogenese af hepatitis A

Mange spørgsmål om patogenese af hepatitis A er ikke blevet fuldstændigt løst til dato. I det generelle patogenetiske koncept, som kan tages som basis, tillades eksistensen af en direkte cytopatisk virkning af hepatitis A-viruset direkte på leverparenchymen.

Indførelsen af hepatitis A-viruset

Infektion forekommer næsten altid gennem munden. Virus fra spyt, mad eller vand trænger masserne, først i maven og derefter ind i tyndtarmen, hvor tilsyneladende indført blev absorberet i den portale cirkulation. Svar på spørgsmålet, hvad der sker med virussen i maven, og derefter i tyndtarmen, er det ikke muligt. Det kan antages, at virkningen af mavesaft er i nogle tilfælde skadelig for virussen, og derfor er fuldstændig sanering fra patogenet allerede på infektionsniveauet. Men et sådant resultat af infektion, mens teoretisk muligt, men er stadig usandsynligt, fordi hepatitis A-virus ligesom andre enterovirus, stabil i området pH 3,0-9,0, som det garanterer overlevelse, fremme af duodenum, og derefter en tynd tarmafdeling. Ifølge moderne ideer, lever hepatitis A-virus i tyndtarmen ikke og har desuden ingen skadelig virkning på slimhinden. Denne fase af den patogenetiske kæde (enteral), tilsyneladende; mere karakteristisk for viral hepatitis hos dyr.

Mekanismen for penetration af hepatitis A-viruset fra tarmen ind i blodet er ikke nøjagtigt kendt. Mere sandsynligt den aktive indførelse af virus gennem slimhinden i lymfesystemet og derefter til de regionale lymfeknuder, men udelukker ikke muligheden for passiv transport med særlige "vektor" for at lette indtrængning af virusset gennem lipidmembranen.

Men uanset den mekanisme for indtrængen gennem tarmvæggen af virus, mest sandsynligt, det bliver ikke i de regionale lymfeknuder og i øvrigt gengiver ikke som forventet indtil for nylig, men det viser sig ret hurtigt i den generelle cirkulation og leverparenkym. Denne fase af den patogenetiske kæde kan betingelsesmæssigt kaldes parenkymatisk diffusion. Der er forskellige ideer om mekanismen for penetration af hepatitis A-virus i hepatisk parenchyma. Den vidtgående holdning til primær skade på hepatitis A-viruset i det reticuloendoteliale leversystem kan nu betragtes som fejlagtigt. Ifølge moderne ideer trænger viruset straks ind i hepatocytter, hvor det finder optimale betingelser for reproduktion. Udtrykket udtrykkes, at virusets penetration gennem hepatocytmembranen kan udføres ved hjælp af pinocytose, men den aktive proces gennem den beslægtede receptor er mere sandsynlig. Tilstedeværelsen af disse receptorer på membranen af hepatocytter vil betyde en bestemt person modtagelighed for infektion med hepatitis A, hvorimod deres fravær, tværtimod fuld immunitet. Denne retning i videnskabelig forskning til forfatterne af denne bog virker særligt lovende.

Den intracellulært lokaliserede virus begynder at interagere med biologiske makromolekyler involveret i afgiftningsprocesser. Konsekvensen af denne interaktion er frigivelsen af frie radikaler, initiatoren behandler cellemembranen lipidperoxidation. Amplifikation af lipidperoxidation fører til en ændring af den strukturelle organisation af lipidkomponenterne af membranerne grund af dannelse af hydroperoxid grupper, hvilket forårsager fremkomsten af "huller" i den hydrofobe barriere i biologiske membraner, og derfor. øge deres permeabilitet. Der er et centralt element i patogenesen af hepatitis A - cytolyse syndrom. Det bliver muligt at flytte de biologisk aktive stoffer langs koncentrationsgradienten. Eftersom koncentrationen af enzymer i hepatocytter af tiere og endda hundredvis af tusindvis af gange større end deres indhold i det ekstracellulære rum, blodserum øger enzymaktivitet med cytoplasmisk, mitochondrial, lysosomal, og en anden lokalisering, hvilket indirekte indikerer en reduktion af deres indhold i de intracellulære strukturer og dermed på et sænket bioenergetisk regime af kemiske transformationer. Brudt alle former for udveksling (protein, fedt, kulhydrat, pigmengny et al.), Hvilket resulterer i en mangel på energirige forbindelser og bioenergetisk potentiale falder hepatocytter. Det påvirker evnen af hepatocytter til at syntetisere albumin, koagulationsfaktorer (prothrombin, prokonvertin, proaktselerin, fibrinogen etc.), Forskellige vitaminer; forværrede udnyttelsen af glucose, aminosyrer til proteinsyntese, komplekse proteinkomplekser af biologisk aktive forbindelser; transamineringsprocesserne og deaminering af aminosyrer er bremset der er vanskeligheder med udskillelsen af konjugeret bilirubin, cholesterol esterificering og glucuronidering af mange forbindelser. Alt dette vidner for en skarp overtrædelse af leverenes afgiftende funktion.

Den forøgede permeabilitet af subcellulære membraner, formentlig fører til intracellulær kalium erstatte natrium- og calciumioner i mitokondrier, hvilket yderligere forstærker den "fejl" i systemet og oxidativ phosphorylering fremmer intracellulær og ekstracellulær acidose, og derefter - akkumuleringen af H-ioner.

Den ændrede miljøer reaktion gepatopitah og afbrydelse af strukturel organisation subcellulære membraner fører til aktivering af syrehydrolaser (RNA-ase, leucinaminopeptidase, cathepsin G, B, C osv.), Hvilket bidrager til en vis grad og falde aktivitet inhibitor a2-makroglobul proteolyse. Den endelige proteolytiske enzym hydrolyse bliver nekrotiske leverceller med en mulig frigivelse af proteinkomplekser der kan virke som en auto-antigener og sammen med den hepatotropisk virus, stimulere T og B-cellepopulation, aktivering på den ene side, de sensibiliserede celler - killers, andre - forårsager dannelse af specifikke antistoffer, der kan angribe leverparenkym, bør imidlertid siges, at autoaggression mekanismer med hepatitis en ikke fuldt realiseret, dog cha Svære former med denne form for hepatitis er sjældne.

Fase af rekonvalescens karakteriseres af implementeringen af beskyttelsesfaktorer og reparative processer, fuldstændig eliminering af virus og restaurering af leverfunktionens tilstand. Næsten alle patienter genvinder med fuldstændig restaurering af organets struktur og funktioner i perioden fra 1,5 til 3 måneder fra sygdomsbegyndelsen. Kun i nogle patienter (35%) de oprindelige faktorer beskyttelse, ikke være tilstrækkelig, og kan iagttages med hensyn til langsigtede (3 til 6-8 måneder eller længere) replikativ virus-aktivitet i hepatocytter, krænkelse af deres struktur og funktion. I sådanne tilfælde dannes et langvarigt forløb af sygdommen med en forlænget mekanisme for strukturelle og funktionelle ændringer. Men i disse patienter vinder forsvarsmekanismerne i sidste ende - den virale aktivitet er blokeret, og en fuld tilbagesendelse kommer. Dannelse af en kronisk proces i udfaldet af hepatitis A-infektion forekommer ikke.

De givne data udlægger naturligvis ikke den komplekse patogenese af hepatitis A, hvor alle organer og systemer lider. Fra de første infektionsdage er CNS påvirket, som det fremgår af forekomsten af symptomer som letargi, adynamia, hovedpine, søvnløshed, irritabilitet og andre lidelser. Årsagen til forekomsten af CNS-forgiftning sker, på den ene side, som et resultat af viræmi og virus handlinger på CNS, på den anden side - som følge af forfald inficerede leverceller og frigivelse af endogene toksiner, samt sygdomme i leveren funktionsevne.

Fra sygdommens første dage forstyrres funktionen af mave-tarmkanalen, mens der er en hæmning af mavesekret og pankreasfunktionen. Resultatet er et fald i appetitten, ned til anoreksi, ofte kvalme, opkastning, forstyrrelse af afføringen, som normalt ses i begyndelsen af sygdommen.

Vi kollektivt kan sige, at for hepatitis A patologiske proces går gennem en række sekventielle, indbyrdes forbundne faser, med de første faser af en førende effekt af virus, der forårsager forekomsten af almindelige toksisk syndrom, og i de efterfølgende - metaboliske lidelser med den mulige fremkomst af en såkaldt sekundær metabolisk toksicitet. Imidlertid er leveren, uanset sygdomsstadiet, den vigtigste arena for den patologiske proces.

Særlige spørgsmål om patogenese af hepatitis A

Værdien af viral replikation

Selvom nogle forskere rapporterer om en direkte cytopatisk effekt af hepatitis A-virus, er de faktiske beviser, der understøtter denne stilling, ikke givet i værkerne. I forsøg på aber og cellekulturer er lokaliseringen af det virale antigen i cytoplasmaet af hepatocytter vist med fuldstændig fravær i kernerne. I undersøgelsen af hepatitis B-virusreplikation dynamik afslørede A, at den maksimale produktion af intracellulær virusantigen fejres den 3-4th uge fra begyndelsen af infektionen, der falder sammen med dynamikken i viruspåvisning hos patienter. Det er imidlertid ikke muligt fuldstændigt at overføre de opnåede resultater in vitro til sygdommen hos mennesker. Der er en opfattelse af, at reproduktionen af hepatitis A-viruset in vitro er, at den reproduceres ekstremt lang i kulturen og ikke har nogen cytopatisk virkning fuldstændigt. Men hvis vi antager, at hepatitis betyder A-virus ikke en cytopatisk virkning, er det nødvendigt at erkende, at nederlag hepatocytter i hepatitis A skyldes primært lymfocyt sensibilisering over for antigener af virus, det forårsagende middel og eventuelt denaturerede proteiner hepatocytter.

Betydningen af immunologiske parametre

I øjeblikket er der i patogenesen af viral hepatitis, herunder hepatitis A, stor betydning for immunologiske mekanismer for levercellebeskadigelse. I nyere undersøgelser er det blevet fastslået, at læsionen af inficerede hepatiske celler i hepatitis A udføres af sensibiliserede cytotoksiske T-lymfocytter.

Andre yderligere mekanismer for hepatodeficiency i hepatitis A kan være K-cellecytolyse og immunokompleks læsion af hepatocytter.

Ifølge vores observationer og givet de litteraturdata, kan det antages, at for hepatitis en sygdom karakteriseret skrællet periode T lymfopeni og T-lymfocytose - aktiv, termostabile og autorozetkoobrazuyuschih celler. I dette tilfælde falder forholdet mellem T-lymfocytter med hjælperaktivitet og T-lymfocytter med suppressoraktivitet.

Indholdet af B-celler ændrer ikke signifikant. Disse ændringer i hastigheden af immunologisk respons afhænger væsentligt af sværhedsgraden af sygdommen. En særlig signifikant reduktion i T-celler observeret i alvorlige former af sygdommen, og omvendt indholdet af aktivt T-T-mnogorepeptornyh, termostabile og autorozetkoobrazuyuschih celler er større, jo tungere den patologiske proces i leveren. Proportional til stigningen i sygdommens sværhedsgrad øges den specifikke sensibilisering for hepatisk lipoprotein, og aktiviteten af naturlige drabber og antistofafhængig cellulær cytotoksicitet forøges.

De bemærkede forskydninger i det immunologiske respons afspejler tilstrækkeligheden af immunresponset hos patienter med hepatitis A, der tager sigte på at eliminere inficerede hepatocytter og giver fuld immunitet og fuldstændig genopretning.

Med udviklingen af langvarig hepatitis indikerede A en større reduktion i antallet af T-lymfocytter i en relativt svag mobilisering funktionelt aktive T-celledelmængder og moderat forskydning mellem hjælper-og suppressor-T-lymfocytter i overvægten af den første, som i sidste ende fører til øget syntese af IgM-produktion, og øger også sensibiliseringen af T-celler til LP4. Denne type immunologiske respons bestemmer den forsinkede cyklus af den infektiøse proces. I disse tilfælde kan det antages, at hepatitis A virus antigener lokaliseret på overfladen af hepatocytter, der forårsager en svag aktivering af induktorerne af immunresponset af T-celler og som en svag inhibering af suppressor-T-celler. Denne interaktion skaber betingelser for immunceller specifikke for vedvarende immunogenesis slutning (via langsom cyklus), der danner tilstrækkeligt modstandsdygtigt beskyttende immunitet.

I fuld overensstemmelse med karakteren af det cellulære immunologiske respons er der ændringer i mekanismerne for immunokompleksdannelse.

Undersøgelser har vist, at i alle patienter med hepatitis A på højden af de kliniske manifestationer af koncentrationen i blodet af immunkomplekser dramatisk øger og øger deres komplementsvyazyvayushaya aktivitet. Det er vigtigt at bemærke, at i denne periode af sygdommen i blodet cirkulere hovedsagelig stor størrelse komplekser, hvis sammensætning er domineret af immunoglobulin M. Sådanne immunkomplekser vides at binde komplement nemt, hurtigt fra kroppens celler i det mononukleare fagocytsystem. Når jævn strømning hepatitis A serum CEC dynamik strengt korreleret med arten af den patologiske proces i leveren, mens patienter med langvarig sygdom høje niveauer af immunkomplekser er forstadiet til den negative resultat. Samtidig som en del af CEC dramatisk øger andelen af mellemstore og små immunkomplekser, har en svag komplement-fiksering aktivitet, og desuden de omfatter forøgelse af andelen af immunoglobulin G, som gør dem vanskelige at eliminering af celler af makrofag-systemet, og derfor kunne være den afgørende årsag til den langvarige forløb hepatitis A.

Således, den faktiske materialer tyder hepatitis A, samt hepatitis B immun sygdom. Imidlertid ligheden af disse sygdomme, og kun en ekstern set primært af naturen af det immunologiske respons. Immunologiske ændringer forekommer i hepatitis A-antigen på membranen hepatocyt-udtrykt med virale antigener, som følge af effekten nekrozogenny patogen. Selv hepatitis A og opstår specifik immuncellesensibilisering til lipoprotein hepatocytter, men stadig udtrykke immun cytolyse af hepatocytter opstår, fordi hepatitis A-virus ikke integreres i cellegenomet. I denne henseende omsætningen af immun- cytolyse ikke forlænget i tid, og repræsenterer alle kun værdi for immunresponset, bidrager til hurtig eliminering af inficerede hepatocytter og eliminering af virus, som til en vis grad også fremmes af passende mekanismer immunokompleksoobrazovaniya sikre hurtige binding af antigener overvejende klasse IgM antistoffer, med dannelsen af store komplekser, let slået makrofagsystemet kombinationen af alle disse mekanismer tilvejebringer samolimitiruyushiys proces uden risiko for fulminant eller kronisk hepatitis.

De biokemiske skiftes rolle

Ifølge den figurative ekspression af hepatologer er patogenesen af viral hepatitis patogenesen af metaboliske sygdomme. Selv om en sådan definition fra et moderne synspunkt ikke helt kan betragtes som korrekt, spiller metabolske sygdomme en vigtig rolle i patogenesen af sygdommen.

I hepatitis A brækket udveksling alle arter (protein, fedt, kulhydrat, pigment og andre.). Den biokemiske basis for disse processer er frigivelsen af intracellulære enzymer og deres overgang fra hepatocytterne i blod Oprindeligt celler forlader enzymer cytoplasmisk lokalisering (ALT, ACT, F-1, FA sorbitdegidrogeneza et al.), Efterfulgt af mitokondrie (glutamat, urokaninaza, malatdehydrogenase, etc.). Og lysosomal lokalisering (cathepsiner D, C, leytsinaminoneptidaza et al.). Tab hepatocytter enzymer er vigtige katalysatorer for metaboliske omdannelser fører til forringet oxidativ fosforilioovaniya, og følgelig at reducere energi donor syntese (ATP, NADH, etc.), der ligger bag prohressiruyushego forstyrrelser. Reduceret syntese af albumin, koagulationsfaktorer, vitaminer, sporstoffer forstyrret udveksling, hormoner, kulhydrater, fedtstoffer og andre. Derfor forstyrrelser i viral hepatitis altid forekomme igen, efter den massive tab af lever-celle-enzymer.

Skematisk kan hvad der sker på niveauet for hepatocytter repræsenteres som gensidigt betinget kaskade af stofskiftesygdomme undergår tre stadier: enzymatiske forstyrrelser, funktionelle ændringer, nekrose, og lysis af hepatocytter med deres autolytisk nedbrydning. Den vigtigste rolle i autolytisk henfald af berørte hepatocytter spilles af proteolytiske enzymer frigivet fra subcellulære organeller - lysosomer. Under deres handling bryder proteinstrukturer ned med frigivelsen af et stort antal aminosyrer, der spiller en væsentlig rolle i begyndelsen af symptomer på forgiftning.

I mekanismen for udviklingen af den patologiske proces spilles en vigtig rolle af overtrædelser i pigmentmetabolismen. Det er kendt, at leveren tjener som det vigtigste organ, der transformerer bilirubin, hvor pigmentet mister sine giftige egenskaber og elimineres fra kroppen. Ved fysiologiske tilstande dannes bilirubin i det reticuloendoteliale netværk fra hæmoglobin frigivet under hæmolyse af røde blodlegemer.

I viral hepatitis forekommer lidelser i pigmentering primært på niveauet af hepatocyt udskillelse af bundet bilirubin. Samtidig lider funktionerne for indfangning og konjugering af fri bilirubin i de første stadier af sygdommen praktisk talt ikke. Hovedårsagen til bruddet på udskillelse af bilirubin bør betragtes som nederlag af enzymsystemer og et fald i hepatocyternes energipotentiale. Det bundne bilirubin dannet under metaboliske transformationer kommer til sidst ikke ind i galdekapillæret, men direkte ind i blodet (parachiolia). Andre mekanismer, såsom en mekanisk obstruktion som følge af dannelsen af galde thrombier eller kompression af galdekanalerne i hepatitis A har ikke nogen signifikant betydning. Den eneste undtagelse er kolestatiske former for sygdommen, hvor mekaniske faktorer kan erhverve betydning i patogenesen af langvarig gulsot.

Patomorfologi af hepatitis A

Morfologien af hepatitis A er blevet undersøgt på basis af dataene fra intravital punkterings leverbiopsier. Ændringer ses i alle vævskomponenter i leveren - parenchyma, bindevævsstroma, reticuloendothelium, galdekanaler. Graden af autoritet, kan variere fra mindre dystrofisk og nekrotiske ændringer i individuelle epitelvæv leveren lobule med mildere former til mere alvorlige fokal nekrose af hepatisk parenchym med moderate og alvorlige former. Den udbredte nekrose af hepatisk parenchyma og derudover sker ikke massiv levernekrose i hepatitis A.

Af naturen af morfologiske forandringer kan man skelne mellem akutte og langvarige former for sygdommen.

I akut cyklisk form i leveren detekteres diffuse læsioner af hepatocytter, endotel- og mesenkymale elementer. Fejrede mangfoldighed af mikroskopiske ændringer som følge diskompleksatsii bjælkekonstruktion og den anden karakter af nederlag af hepatocytter og deres betydelige polymorfi: der udtales regenerering fejet sammen med fælles degenerative forandringer. Kendetegnet ved spredte lobe nekrotiske hepatocytter og tilstedeværelsen af visse leverceller homogeniseret med acidofile cytoplasma med pycnoti- ske kerne (eosinofil kroppen). Fedme af levercellerne er ikke bemærket. Tab kun glykogen-nekrotiske celler.

Ændringer i mesenkymale elementer i lobule udtrykkes i proliferationen af stellatreticuloendotheliocytter (Kupffer-celler), der omdanner dem til makrofager, der findes i hulrummet i kapillærerne. Cellernes cytoplasma er basofil, indeholder galdepigment og lipofuscin. Små lymfohistiocyt-akkumuleringer noteres ved stedet for nekrotiske hepatocytter spredt langs lobule. Kapillærerne i midten af lobulerne forstørres. Stroma uden synlige ændringer. I portalkanalproliferationen af lymfogistocytelementer med en blanding af plasmaceller noteres eosinofiler og neutrofiler.

Morfologiske forandringer i leveren er cykliske. Ved udgangen af den første - begyndelsen af den anden uge af sygdommen i portalkanalerne og rundt om venerne i levervejerne mod baggrunden af bindevævsstrukturernes ødem er der allerede en løs, rigelig infiltration. På sygdommens højde (2-3 uger af sygdommen) øges intensiteten af alterative degenerative processer frem til udseendet af fokal nekrose med en samtidig stigning i den proliferative reaktion.

Strukturen af leveren parenchyma i denne periode er maksimalt forstyrret på grund af diskompleksering og udtalte dystrofiske ændringer i levercellerne. I mere alvorlige tilfælde dominerer felterne i "oplyste" (ballon) celler, og der findes talrige mumierede celler (Kaunsilmens krop). Små brændvidde eller endda fokal nekrose spredt gennem lobule kan detekteres,

I hepatitis A, i modsætning HBV, inflammatoriske og degenerative forandringer og proliferativ lokaliseret perifert lapper, der strækker sig mod midten, ind i parenchyma i en tynd mesh og spor. I lobulernes perifere zoner er multinucleerede celler med tendens til at danne symplastiske strukturer mulige: en typisk stigning i antallet af plasmaceller

Galde kapillærer kan forekomme galde tromber, mulige spor af et groft og collagenization retikulære ramme, men den er på periferien af lobules kan gemmes med lille nekrose af flere kerner regenerere celler og proliferation af falske galdegangene, der bør anses som en manifestation af regenerering af leverparenkym.

I løbet af 4. Uge forsvinder nekrotisk-dystrofiske ændringer i parenchymen, mesenkyminfiltrering reduceres signifikant. "Oplysning" af cytoplasma forsvinder fuldstændigt (ballondystrofi).

I den tidligere fokus af nekrose er der zoner af sjældenhed - "manglerne" af parenchymen. Fænomenet regenerering og restaurering dominerer.

De fleste morphologists indgivet ved udgangen af 5-6 uger af sygdommen forsvinder al den betændelse og patologiske proces i leveren med hepatitis A i de fleste tilfælde afsluttet fuldstændigt ved udgangen af 2-3 th måned. Der kommer en restaurering af leverenes struktur og funktion.

Graden af destruktive ændringer i leveren parenchyma svarer til sværhedsgraden af sygdommens kliniske manifestationer.

Af ekstrahepatiske ændringer i hepatitis A bemærkes en stigning i portal lymfeknuder og milt med retikulær hyperplasi af stroma og myelose af milten i milten. Der er også reaktive ændringer fra det reticuloendoteliale system i bugspytkirtlen, nyrerne og andre organer. Ændringer beskrives fra siden af centralnervesystemet.

Patienter med mildere former for hepatitis A, som døde af utilsigtede årsager blev fundet i centralnervesystemet kredsløbsforstyrrelser, ændringer i endotelceller, serøs og sero-produktiv meningitis, degenerative forandringer i nervecellerne.

Ifølge patologer forekommer CNS læsionen med al viral hepatitis. I dette tilfælde udtrykkes virusets primære virkning på centralnervesystemet primært af vaskulært endotel (venules). I nervecellerne forekommer patologiske ændringer af varierende sværhedsgrad op til nekrobiose af individuelle celler.

Udtalelsen er udtryk for, at ændringer fra siden af centralnervesystemet i viral hepatitis er analoge med hepatocerebralt syndrom ved hepatolentikulær degeneration.