Syndrom af systemisk inflammatorisk reaktion og sepsis

Inflammation er en typisk defensiv reaktion på lokal skade. Udviklingen af synspunkter om arten af betændelse afspejler stort set udviklingen af grundlæggende generelle biologiske begreber i kroppens reaktion på virkningerne af skadelige faktorer. Generalisering af de nye data har lov til at nå et kvalitativt nyt niveau af forståelse af inflammation som en generel patologiske processer ligger til grund for patogenesen af mange kritiske betingelser, herunder sepsis, alvorlige forbrændinger og mekanisk beskadigelse, destruktiv pancreatitis og andre.

Hovedindholdet i moderne ideer om inflammation

Inflammation har adaptiv-adaptiv karakter på grund af reaktionen af kroppens forsvarsmekanismer mod lokal skade. Klassiske tegn på lokal betændelse - hyperæmi, lokal feber, ødem, smerte - er forbundet med:

• morfofunktionel omlejring af endothelococytter af postkapillære venuler,
• koagulation af blod i postkapapillar venuler
• adhæsion og transendothelial migration af leukocytter,
• komplement aktivering,
• kininogenezom,
• udvidelse af arterioler,
• degranulation af mastceller.

Særlig plads blandt de inflammatoriske mediatorer tager cytokinnetværk, som styrer gennemførelsesprocesser i immunsystemet og inflammatoriske reaktivitet vigtigste producenter af cytokiner - T-celler og aktiverede makrofager, og også, i varierende grad, andre typer af leukocytter, endotelceller i postkapillære venuler, blodplader og forskellige typer af stromaceller . Cytokiner virker primært i inflammation og reaktive lymfoide organer, der udfører som følge af en række beskyttende funktioner.

Mæglere i små mængder kan aktivere makrofager og blodplader for at stimulere emissionen af endoteladhæsionsmolekyler og produktionen af væksthormon. Udvikle akutfasereaktion styres af proinflammatoriske mediatorer interleukiner IL-1, IL-6, IL-8, TNF, og deres endogene antagonister, såsom IL-4, IL-10, IL-13, opløselige receptorer for TNF, der kaldes anti-inflammatoriske mediatorer . Under normale forhold, ved at opretholde forholdet mellem den resterende pro- og anti-inflammatoriske mediatorer er forudsætninger for sårheling, ødelæggelse af patogene mikroorganismer, opretholdelse homøostase. Systemiske tilpasningsændringer i akut inflammation omfatter:

• stressorreaktivitet af det neuroendokrine system,
• feber,
• frigivelsen af neutrofile i kredsløbskanalen fra vaskulær og knoglemarv depot,
• en stigning i leukocytopoiesis i knoglemarven,
• hyperproduktion af akutfase proteiner i leveren,
• udvikling af generaliserede former for immunrespons.

Normale koncentrationer af nøgle proinflammatorisk cytokin i blodet overstiger normalt ikke 5-10 pg / ml. I afmærkede lokal inflammation eller brudmekanismer begrænse dens naturligvis nogle af cytokinerne - tumornekrosefaktor-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - kan undslippe til den systemiske cirkulation, hvilket giver dlinnodistantnye eksponering for grænser for det primære fokus. I disse tilfælde kan deres indhold i blodet være ti eller endog hundredvis højere end de normale værdier. Når svigt af reguleringssystemer til at opretholde homøostase af de ødelæggende virkninger af cytokiner og andre mediatorer begynder at dominere, hvilket fører til sprængning af permeabilitet og kapillær endotelfunktion, lancering af ICE syndrom, dannelses- fjerntliggende lommer af systemisk inflammation og udvikling af organsvigt. Sekundære humorale faktorer systemisk inflammation omfatter stort set alle kendte endogene bioaktive stof enzymer, hormoner, produkter og metabolisme regulatorer (mere end 200 biologisk aktive stoffer).

De samlede virkninger af mediatorer udgør et syndrom af systemisk inflammatorisk reaktion (CBP).

I sin udvikling, tre hovedfaser

Trin 1. Lokal produktion af cytokiner som reaktion på infektion

Et særligt sted blandt mediatorerne af inflammation er cytokin-nettet, som styrer processerne for realisering af immun og inflammatorisk reaktivitet. Store producenter af cytokiner - T-celler og aktiverede makrofager, samt varierende grader af andre typer af leukocytter, endotelceller i postkapillære venuler (PCI), blodplader og forskellige typer af stromaceller. Cytokiner er prioriteret i inflammationsstedet og reaktive lymfeorganer drive, i sidste ende, en række beskyttende funktioner, der deltager i processen med sårheling og beskyttelse af kroppens celler mod patogene mikroorganismer.

Trin 2. Kaster en lille mængde cytokiner i den systemiske cirkulation

Små mængder af mediatorer stand til at aktivere makrofager, blodplader, frigivelse af endoteladhæsionsmolekyler, produktion af væksthormon. Udvikle akutfasereaktion styres af proinflammatoriske mediatorer (interleukiner IL-1, IL-6, IL-8, tumornekrosefaktor (TNF), etc.) og deres endogene antagonister, såsom IL-4, IL-10, IL-13, opløselige receptorer til TNF, og andre, der hedder antiinflammatoriske mediatorer. Ved at opretholde balance og kontrolleret forhold mellem pro- og anti-inflammatoriske mediatorer under normale forhold, er forudsætninger for sårheling, ødelæggelse af patogene mikroorganismer, opretholdelse homøostase. Systemiske adaptive ændringer i akut inflammation kan tilskrives stressor reaktivitet af neuroendokrine system, feber, neutrofil udgang fra kredsløbet og knoglemarv vaskulær depot leukopoiesis forøgelse i knoglemarv, overproduktion af akutfaseproteiner i lever, udvikling af generaliserede former af immunrespons.

Trin 3. Generalisering af den inflammatoriske reaktion

I markant inflammation eller en systemfejl visse typer TNF-et cytokin, IL-1, IL-6, IL-10, transformerende vækstfaktor ß vækst, IFN-y (virusinfektioner) kan trænge ind i det systemiske kredsløb, ophobes der i mængder tilstrækkeligt til at realisere deres langdistancevirkninger. I tilfælde af svigt af reguleringssystemer til at opretholde homøostase af de ødelæggende virkninger af cytokiner og andre mediatorer begynder at dominere, hvilket fører til sprængning af permeabilitet og kapillær endotelfunktion, lancering af ICE syndrom, dannelses- fjerntliggende lommer af systemisk inflammation og udvikling af mono- og multi-organsvigt. Som systemet skadelig påvirkning tilsyneladende kan virke homeostase eventuelle brud, der kunne opfattes af immunsystemet som en skadelig eller potentielt skadelige.

På dette stadium af CBPs syndrom ud fra samspillet mellem pro-og anti-inflammatoriske mediatorer er en betinget frigivelse af to perioder mulig.

Første, indledende - periode gipervospaleniya kendetegnet udstødning ultrahøj koncentration af proinflammatoriske cytokiner, nitrogenoxid, som er ledsaget af udvikling af chok og tidlig dannelse af multipel organ dysfunktion syndrom (MODS). Men i øjeblikket er der en kompensatorisk udvalg af anti-inflammatoriske cytokiner, deres hastighed på sekretion, i blod og væv koncentration øges gradvist med sideløbende reduktion af indholdet af inflammatoriske mediatorer. Udvikle kompenserende antiinflammatorisk respons, kombineret med en reduktion i den funktionelle aktivitet af immunkompetente celler - periode "immune lammelse" Nogle patienter i kraft af genetisk konstatering eller ændret af faktorer ekstern reaktivitet indspillede medium umiddelbart danne en stabil antiinflammatorisk respons.

Hovedforskelle i systemisk inflammation fra "klassisk" udtrykkes i udviklingen af en systemisk reaktion på primær ændring. Proinflammatoriske mekanismer i dette tilfælde mister deres beskyttelsesfunktion ved at lokalisere skadefaktorerne og selv bliver den primære drivkraft i den patologiske proces.

Akkumuleringen af proinflammatoriske mediatorer i blodet og de udviklingskliniske ændringer betragtes som SSRS. Formaliseringen af ideer om arten af inflammation i form af SIRS var til en vis grad begrebet tilfældig sepsissyndrom indtastet ved forsøg på at mere præcist at bestemme gruppen af patienter med sepsis under de kliniske forsøg. Det næste skridt var at bestemme - arbejder på problemet med at bestemme sepsis konsensuskonference 1991 American College Bryst Læger / Samfund Critical Care Medicine, igen stiger fra grundforskning inden for inflammation, formuleret begrebet SIRS og understregede sin ikke-specificitet.

Patogenese af sepsis

Figurativ definition af patogenesen af sepsis formuleret i Davydovsky i 30-erne af XX århundrede "Smitsomme sygdomme - det er en slags afspejling af de bilaterale aktiviteter, det har intet at gøre med banale forgiftning, heller ikke angrebet" angriber", ty til det giftige stof.

Årsagerne til infektion bør søges i kroppens fysiologi og ikke i mikrobiens fysiologi. "

I det XXI århundrede (2001), er denne definition afspejles i PIRO koncept (PYRO), som antager 4 patogenese af sepsis. Disposition (Disposition), omfattende forskellige genetiske faktorer (genetiske polymorfi Toll-lignende receptor polymorfi kodende gener IL-1, TNF, CD14, etc.), tilstedeværelsen af ledsagende sygdomme, immunosuppression, alder faktor, Infection (Infektion), patogenitetsfaktorer localization ildsted, reaktion fra kroppen mod infektion - syndrom af CBP og organ dysfunktion (organ dysfunktion).

PIRO konceptet

faktor	funktion
Predisposition (prædisponeret til	Alder, genetiske faktorer, samtidige sygdomme, immunosuppressiv behandling mv.
Infektion (infektion)	Lokalisering af infektionsfokus er det forårsagende middel til infektion
Reaktion (respons)	Kliniske manifestationer af den infektiøse proces (såsom kropstemperatur, hjertefrekvens grad af leukocytose, koncentrationen af procalcitonin C-reaktivt protein)
Organ dysfunktion (organ dysfunktion)	For at vurdere graden af organ dysfunktion, brug skalaen S0FA

Eksperimentelle studier af de patofysiologiske mekanismer på sepsis ved udgangen af det XX århundrede førte til den konklusion, at multipel organsvigt i sepsis - en konsekvens af den tidlige og overdreven produktion af proinflammatoriske cytokiner ( "overskydende SIRS") som reaktion på infektion, men anti-cytokin-terapi fiaskoer har lagt dette begreb i tvivl.

"Ny" patofysiologisk koncept ( "kaosteori», J Marshall, 2000) antyder manifold interagerende pro- og anti-inflammatoriske mekanismer "Basis systemisk inflammatorisk respons ikke blot og ikke så meget virkningen af pro- og anti-inflammatoriske mediatorer og oscillerende multisystem interaktion, systemisk inflammatorisk respons syndrom ved sepsis - ikke monoton respons, men en symfoni af kaos "og" determinant af sværhedsgraden af sepsis -. En ubalance af immunitet og depression af endogene mekanismer af anti-forsvar "

Aktivering af systemisk inflammation i sepsis begynder med aktivering af makrofager. Mediator mellem makrofag og mikroorganisme (infekta) tjener som såkaldte Toll-lignende receptorer (TLR), hver af undertyper, der interagerer med faktorer af patogenicitet af visse patogener grupper (fx TLR type 2 vzamodeystviya med peptidoglycan, lipoteichoinsyre, en celle svampe væg og t d, TLR type 4 - med lipopolysaccharid af gramnegative bakterier).

Den mest velundersøgte patogenese af gram-negativ sepsis. Lipopolysaccharid (LPS) fra gramnegative bakterier cellevæg hvis den træder den systemiske cirkulation binder lipopolysaccharid-bindende protein (LPS-SB), som bærer LPS receptoren CD14 på makrofager, øge makrofagreaktion til LPS 1000 gange. CD14-receptorkomplekset er et protein med TLR4 og MD2 gennem en række mediatorer forårsager aktivering af nukleær faktor kappa B syntese (NFKB), som forøger transkriptionen af gener, der er ansvarlige for syntesen af proinflammatoriske cytokiner - TNF og IL-1.

I dette tilfælde, når en stor mængde af LPS i blodet, "proinflammatoriske" mellemled mellem LPS og anti-inflammatoriske makrofager spille en rolle i at modulere immunrespons ( "kaosteori"). Således LPS binder Sa overskydende LPS i blodet, hvilket reducerer transmissionen af information makrofager og opløselig CD14 receptor forbedrer overførsel forbundet med LPS i monocytter lipoproteiner, reducere den inflammatoriske reaktion.

Måderne ved modulering af systemisk inflammation i sepsis er mangfoldige og praktisk taget ikke undersøgt, men hver af de "proinflammatoriske" links i visse situationer bliver et "antiinflammatorisk" link i dette "kaos".

Ikke-specifik beskyttelsesfaktor af anti - aktivering af komplementsystemet, i dette tilfælde ud over den klassiske og alternative vej af komplementaktivering i de seneste år genvundet lectin pathway, i hvilken manno- zosvyazyvayushy lectin (MBL) er tilknyttet de mikrobielle celler i kombination med serinproteaser (MBL / MASP), direkte splittelse af SC'en aktiverer ikke-komplementsystemet ikke-specifikt.

Forøgelse af koncentrationen af en TNF blodbanen og IL-1 bliver udgangspunktet, udløser en kaskade af grundlæggende patogenesen af sepsis aktivering af inducerbar NO-syntase med forøget syntese af nitrogenoxid (II), aktivering af koagulationskaskaden og inhibering af fibrinolyse skader collagen lungematrix, øge endotelpermeabilitet og t .d.

Stigningen i koncentrationen af IL-1 blod, TNF aktiverer inducerbar NO-syntase, hvilket resulterer i forøget syntese af nitrogenoxid (II) Den er ansvarlig for udviklingen af organsvigt i sepsis på grund af disse virkninger øge frigivelsen af frie radikaler, forøget permeabilitet, og en shunt, en ændring i enzymaktivitet inhibering af mitokondrisk funktion, øget apoptose, undertrykkelse af leukocytadhæsion, blodpladeadhæsion og aggregering.

TNF og IL-1 samt tilstedeværelsen i kilden til kemoattraktanter fører til migration af leukocytter til det inflammatoriske fokus, syntesen af adhæsionsmolekyler (integriner, selectiner), sekretion af proteaser og frie radikaler, leukotriener endoteliner, eicosanoider. Dette fører til endotel skade, betændelse, hyperkoagulabilitet, og disse effekter, til gengæld øge migrationen af leukocytter og deres vedhæftning og degranulering, lukker den onde cirkel.

For lidelser i blod lymfocyt kim med SIRS kendetegnet lymfopeni, "peredifferentsirovka" pro-inflammatorisk T hjælper 1 til T hjælper anti-2, forøget apoptose.

Forstyrrelser af hæmostatiske system, i sepsis også køre stigning i koncentrationen af TNF i blod, IL-1,6, skader på endotelet af kapillærerne med en stigning i vævsfaktor IL-6 og aktiverer vævsfaktor koagulation ekstern mezanizm ved aktivering faktor VII, TNF inhiberer naturlige antikoagulanter (protein C, antithrombin III, etc.) og fibrinolyse giver [(for eksempel på grund af aktivering af plasminogen aktivator inhibitor-1 (PAI-1)].

Således i patogenesen af sepsis udskiller centrale enhed 3 microcirculation lidelser inflammatoriske reaktion på infektion (neutrofil adhæsion til endotelet i kapillærerne, kapillær "lække", endotel skade), aktivering af koagulation og inhibering af fibrinolyse kaskade.

Systemisk inflammatorisk respons og organ dysfunktion

Lokal betændelse, sepsis, alvorlig sepsis og PON er links af en kæde under kroppens reaktion på inflammation på grund af bakteriel, viral eller svampeinfektion. Alvorlig sepsis og septisk shock udgør en væsentlig del af kroppens SVER for infektion og udvikling på grund af udviklingen af systemisk inflammation med nedsatte funktioner af organer og deres systemer.

Generelt set omfatter patogenesen af orgaldysfunktion ud fra et moderne perspektiv 10 på hinanden følgende trin.

Aktivering af systemisk inflammation

SSRM er dannet mod en baggrund af bakteriel, viral eller svampinfald, chok af enhver art, fænomen af iskæmi / reperfusion, massiv vævsskade, translokation af bakterier fra tarmen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Aktivering af initierende faktorer

Som systemiske aktiveringsfaktorer, koagulationsproteiner, blodplader, mastceller, kontaktaktiveringssystemer (bradykininproduktion) og komplementaktiveringshandling.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Ændringer i mikrosirkulationssystemet

Vasodilatation og øget vaskulær permeabilitet. Med lokal inflammation er målet med disse ændringer at lette penetrationen af fagocytter til skadestedet. I tilfælde af CB-aktivering observeres et fald i den systemiske vaskulære tone og beskadigelse af det vaskulære endotel i en afstand fra det primære fokus.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Produkter af kemokiner og kemoattraktanter

De vigtigste virkninger af kemokiner og kemoattraktanter:

• marginalisering af neutrofiler,
• frigivelse af proinflammatoriske cytokiner (TNF-a, IL-1, IL-6) fra monocytter, lymfocytter og nogle andre cellulære populationer,
• aktivering af en antiinflammatorisk reaktion (mulig)

Marginering ("sticking") af neutrofiler til endotelet

Når lokal inflammation chemoattractant gradient orienterer neutrofiler skade til centrum af ildstedet, mens udviklingen CB diffust aktiverede neutrofiler infiltrere perivaskulære rum i forskellige organer og væv.

Systemisk aktivering af monocytter / makrofager.

Skader på mikrovaskulaturen

Løbende CB ledsages af aktivering af friradikaloxidationsprocesser og beskadigelse af endotelet med lokal aktivering af blodplader på skadestedet.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Forringet vævsp perfusion

På grund af endotelskader, forekomsten af mikrothrombose og reduktion af perfusion i nogle områder af mikrocirkulationen, kan blodstrømmen fuldstændigt stoppe.

Fokal nekrose

Et fuldstændigt stop på blodgennemstrømningen i nogle dele af mikrocirkulationslejet er årsagen til forekomsten af lokal nekrose. Organerne i Planknichnyi-bassinet er særligt sårbare.

[38], [39], [40], [41], [42], [43]

Reaktivering af de faktorer, der initierer inflammation

Vævnekrose, forårsaget af CB, stimulerer igen sin omaktivering. Processen bliver autokatalytisk, understøtter sig selv i forhold til en radikal sanering af et infektiøst fokus eller stopper blødning eller eliminerer en anden primær skadelig faktor.

Septisk shock er resultatet af overskydende vasodilatation, forøget vaskulær permeabilitet og myokardiedysfunktion skyldes hæmning af aktiviteten af beta- og alfa-adrenerge infarkt (restriktion inotrope og chronotrope respons) NEJ depressiv virkning på cardiomyocytter, forøgelse af koncentrationen af endogene catecholaminer, men reducere deres effektivitet på grund af oxidation superoksidazoy , reducere densiteten af beta-adrenerge receptorer, overtrædelse af transport Ca2 + desensibilisering myofibriller til Ca2 +, progressiv Sirois, septisk chok fører til hypoperfusion af organer og væv, MODS og død.

Ubalance af mediatorkaskaden under sepsis fører til skade på endotelet og signifikante forstyrrelser i hæmodynamikken:

• øget hjerteudgang,
• reduktion i OPSS,
• omfordeling af organets blodgennemstrømning,
• reducere myokardial kontraktilitet.

Septisk shock opstår som følge af overdreven vasodilation, øget vaskulær permeabilitet og udtalt hypotension, der udvikler sig, fører til hypoperfusion af organer og væv, PON og død.

Der er ingen generelt accepterede kriterier for organsystem dysfunktion til dato. Til rutinemæssig klinisk praksis er kriterierne A mest acceptable. Baue et al. Og SOFA.

Kriterier for organ dysfunktion i sepsis (2000)

System, organ	Kliniske indikatorer og laboratorieindikatorer
Kardiovaskulær system	Kliniske og laboratoriemæssige kriterier Systolisk BP <90 mmHg eller middel BP <70 mmHg i 1 time eller mere på trods af korrektion af hypovolemi
Urinsystem	Urinudladning <0 5 ml / kg / time i 1 time med tilstrækkelig volemisk genopfyldning eller stigning i kreatininniveau med halvdelen fra den normale værdi
Åndedrætssystem	RD / TO, <250, eller tilstedeværelsen af bilaterale infiltrater på radiografien eller behovet for ventilation
Leveren	En forøgelse af bilirubinindholdet over 20 μmol / l i 2 dage eller en stigning i transaminasernes aktivitet er to gange eller mere end normalt
Convoluting system	Antallet af blodplader <100 000 mm3 eller deres fald med 50% af den højeste værdi inden for 3 dage
Metabolisk dysfunktion	PH <7,3, basemangel> 5 0 mEq / L , lactatindhold i plasma er 1 5 gange højere end normalt
CNS	Mindre end 15 på Glasgow skalaen

SOFA-skalaen (Sepsis organsvigt vurdering) giver mulighed for kvantitativt at bestemme sværhedsgraden af organsystemforstyrrelser. En nulværdi på SOFA-skalaen angiver fraværet af organ dysfunktion. I dag har informationsindholdet af SOFA-skalaen med minimum af indbyggede parametre den mest værdifulde videnskabelige bekræftelse, som gør det muligt at anvende det i de fleste indenlandske medicinske institutioner.

Risikofaktorer for organsystemdysfunktion:

• alderdom,
• alvorlig sammenhængende patologi,
• kronisk alkoholisme,
• Indekset for sværhedsgraden af den generelle tilstand APACHE-II er over 15 point,
• genetisk prædisponering til hurtig generalisering af systemisk inflammation.

Orgelet, som er i begyndelsen af kæden af patologiske læsioner i sepsis, er normalt let. I alvorlig sepsis på en baggrund af peritonitis forekommer APL i et gennemsnit på 40-60% af tilfældene, og dens mest alvorlige form - ARDS - diagnosticeret i 25-42% af tilfældene. Funktionsfejl i andre organer / systemer i 83,7% af tilfældene sker på baggrund af PLN. I denne henseende de mest sårbare organ - Kidney Renal dysfunktion (HPD) tjener som en bestanddel af OPA i 94,8% af patienter med alvorlige abdominale sepsis Hvis oliguri ganske let kan fjernes for 1-3 dage, nyrefunktion azotovydelitelnoy overtrædelse varer ved længere tid.

Syndromet med akut leverdysfunktion registreres hos en tredjedel af patienterne med abdominal sepsis, mindre ofte med andre kliniske sepsisformer. Tegn på leversvigt udvikler sig næsten altid på baggrund af den allerede eksisterende funktionsmangel hos andre organer, som oftest går ind i følgende kombinationer af et multiorgan-syndrom af OPL + OPD eller shock + OPL + OPD.

Krænkelse af bevidsthed - syndromet af encephalopati - forekommer i gennemsnit til den anden dag i udviklingen af sepsis og er mere almindelig hos ældre og ældre patienter under betingelserne i det eksisterende PON-syndrom. En vigtig rolle i udviklingen af encephalopati spilles af sværhedsgraden af funktionelt organ og homeostatiske lidelser, de kumulative virkninger af arteriel hypotension og hypoxæmi. I modsætning til ARDS overstiger varigheden af de resulterende lidelser i bevidstheden ikke længere end 5-6 dage.

I den mest almindelige form ser sekvensen af udviklingen af NON'en ud som følger: OPL ± SHOCK - »SPD -» Encephalopathy - »Akut hepatisk dysfunktionssyndrom.

Det vigtigste træk ved organsvigt i abdominal sepsis, i modsætning til de andre steder af det primære fokus - sværhedsgraden af multiorgansvigt og involverer et større antal systemer i dets struktur Risikofaktorer for septisk shock:

• alderdom,
• alvorlig sammenhængende patologi i det kardiovaskulære system,
• kronisk leversygdom,
• ARASNE-I indekset er 17,
• bakterie forårsaget af en gram-negativ mikroorganisme.

Ildfast septisk shock og progressiv PON er hovedårsagerne til døden hos patienter med sepsis i den akutte periode af sygdommen. En stigning i antallet af organer, der er involveret i MES-processen, øger risikoen for et dødeligt udfald af sygdommen, mens udviklingen af organdysfunktion domineres af den infektiøse proces. Udviklingen af organdysfunktion, der supplerer den oprindeligt eksisterende, øger risikoen for død med 15-20%. Det gennemsnitlige dødelighedsniveau i sepsis med insufficiens i de to systemer er 30-40%.

Bakteræmi og sepsis

Bakterieæmi - Tilstedeværelsen af et bakterielt infektiøst middel i den systemiske cirkulation er en af de mulige men ikke nødvendige manifestationer af sepsis. I nærvær af kriterier for sepsis, som nævnt ovenfor, bør fraværet af bakteriæmi ikke påvirke diagnosen. Selv med den mest omhyggelige overholdelse af blodprøveudtagningsteknikker og anvendelsen af moderne teknologier til påvisning af mikroorganismer hos de mest alvorlige patienter, er frekvensen af bakterieopdagelse normalt ikke over 45%. Påvisning af mikroorganismer i blodbanen i mangel af klinisk og laboratoriebekræftelse af syndromet af systemisk inflammation bør betragtes som forbigående bakteriæmi.

Den kliniske betydning af bacteraemia registrering kan være:

• bekræftelse af diagnosen og bestemmelse af etiologien af den infektiøse proces,
• Bevis for mekanismen for sepsisudvikling (fx kateterrelateret infektion),
• vurdering af sværhedsgraden af den patologiske proces (for nogle situationer, f.eks. Ved påvisning af K pneumoniae, P aeruginosa),
• dokumentation for valget af systemet med antibakteriel behandling,
• evaluering af behandlingseffektivitet.

[44], [45]

Kliiko-laboratoriekriterier for systemisk inflammation

Kliniske og laboratorie tegn på SSRM er ikke-specifikke, dets manifestationer er kendetegnet ved ret simple diagnostiske parametre:

• hyper- eller hypotermi af kroppen,
• takhipnoe
• takykardi,
• ændring i antallet af leukocytter i blodet.

Diagnosen af SSRS syndrom er baseret på registrering af mindst to af de fire kliniske og laboratorieparametre, der er angivet i tabellen.

Kriterier for diagnose af sepsis og septisk shock

Patologisk proces	Kliniske og laboratorieegenskaber
SSSR - den systemiske reaktion af kroppen som følge af forskellige stærke irritationer (traumakirurgisk infektion mv)	Kendetegnet ved to eller flere af følgende kropstemperaturen> 38 C eller <36 'med en hjertefrekvens> 90 / min respirationsfrekvens> 20 / min eller hyperventilation (Paço 2 <32 mm Hg), blodleukocytter> 12x10 9 / ml eller <4x10 9 / ml eller umodne former> 10%
Sepsis - SSRS for invasion af mikroorganismer	Tilstedeværelse af et infokationsfokus og 2 eller flere tegn på et syndrom af systemisk inflammatorisk reaktion
Alvorlig sepsis	Sepsis kombineret med organdysfunktion af hypotension med lidelser i vævsp perfusion. Særlig manifestationen af sidstnævnte - øget koncentration af lactat, oliguri akut nedsættelse af bevidsthed
Septisk shock	Alvorlig sepsis med tegn på væv og organ hypoperfusion, arteriel hypotension, som ikke kan elimineres ved hjælp af infusionsterapi
Syndrom med multipel organs dysfunktion / insufficiens (NSP)	Dysfunktion for 2 eller flere systemer
Ildfast septisk shock	Arteriel hypotension fortsætter, på trods af tilstrækkelig infusion af inotrop og vasopressor støtte

På trods af ufuldstændigheden af SSRS-kriterier (lav specificitet), når deres følsomhed 100%. Derfor er det vigtigste praktisk forstand SIRS diagnose af syndromet er at separate grupper af patienter, der forårsager bekymring blandt klinikere, der kræver en nytænkning af behandling taktik og ordentlig diagnostiske søgning, der er nødvendige for rettidig og passende terapi.

Fra generelle biologiske positioner er sepsis en af de kliniske former for SSRM, hvor mikroorganismen virker som en faktor, der initierer skade. Således er sepsis en patologisk proces, som er baseret på kroppens respons i form af generaliseret (systemisk) inflammation til en infektion af forskellig art (bakteriel, viral, svampe).

Resultatet af den kliniske fortolkning af denne opfattelse af patogenesen af sepsis var klassifikations- og diagnostiske kriterier foreslået ved forligskonferencen fra American College of Pulmonology og Society of Critical Medicine Specialists (ASSR / BSSM).

SSRS-kriteriernes lave specificitet førte til udvikling af fremgangsmåder til differentiel diagnose af syndromet af infektiøs og ikke-infektiøs genese. Hidtil er den bedste diagnostiske test til dette formål at bestemme indholdet af procalcitonin i blodet med en direkte måling eller en halvkvantitativ hurtig test. Koncentrationen af procalcitonin i blodet stiger med bakteriens eller svampegenskaberne af sepsis

Diagnose af sepsis

I øjeblikket er det muligt at diagnosticere sekundær immundefekt og dets grad samt en dynamisk vurdering af immunsystemets tilstand. Der er dog ingen endelige kriterier.

[46], [47], [48]

Krav til indikatorer anvendt til diagnose

• være til rådighed i praksis
• objektivt afspejle tilstanden af de forskellige forbindelser af immunitet,
• reagere dynamisk på ændringer i patientens kliniske tilstand under behandlingen.

Laboratorieundersøgelser anbefales til påvisning af immundefekt hos patienter i kritisk tilstand:

• bestemmelse af det absolutte antal lymfocytter, HLA-DR-monocytter og apoptotiske lymfocytter,
• indholdet af immunglobuliner M, C, A i blodet,
• phagocytisk aktivitet af neutrofiler.

Kriterier for diagnose af immundefekt ^

• det absolutte antal lymfocytter i det perifere blod er mindre end 1,4 x ^{10 9} / l,
• antallet af HLA-DR-positive monocytter er mindre end 20%, apoptotiske lymfocytter - mere end 10%
• et fald i blod indhold på mere end 1,5 gange normen (0,7- 2,1 g / l), og - under det normale (9-15 g / l), den fagocytiske indeks for neutrofiler i de tidlige stadier af fagocytose (FI 5 min - under 10%).

At tælle det absolutte antal lymfocytter med en generel blodprøve er tilgængelig i hver klinik og er meget informativ. Reduktion af lymfocytter under 1,0 × ^{10 9} / l indikerer immundefekt. Definitionen af HLA-DR-positive monocytter og apoptotiske lymfocytter (CD 95) er også informativ, men metoden er mindre tilgængelig, da den udføres ved hjælp af flowcytometri. Definitionen af indholdet af immunglobuliner (ved anvendelse af testsystemer) og den fagocytiske aktivitet af neutrofiler (latextest, mikroskopi) er ret simpelt. Således kan sekundær immundefekt i sammensætningen af PON diagnostiseres på grundlag af tre kriterier ud af fem tilgængelige. Et signifikant fald i lymfocytter (mindre end 1,0 x ^{10 9} / l) og immunoglobuliner (IgM er 1,5 gange lavere end normalt og IgG er under normal), vil sandsynligvis indikere sekundær immundefekt.

Bestemmelsen af koncentrationen af cytokiner i serum er ikke udbredt i klinisk praksis, da ingen af de kendte mediatorer kan betragtes som universelle. Talrige undersøgelser viser, at frigivelsen af proinflammatoriske mediatorer er differentieret. Indholdet af TNF-a, IL-1, 6, 8 i blod hos raske donorer er i gennemsnit fra 0 til 100 pg / ml. Den dødelige koncentration anses for at være 3000-4000 pg / ml. Indholdet af TNF-a er forbundet med tidlige hændelser (shock), IL-8 - med senere kliniske manifestationer (ICE, alvorlig hypoxi, død). Høj koncentration af IL-6 er karakteristisk for den hurtige udvikling af septisk shock og korrelerer med dødelighed. Patienter med septisk shock betragtes ikke som en homogen gruppe for indholdet af cytokiner. Der er rapporter om eksistensen af et link mellem en stabilt høj koncentration af TNF, IL-1, interferon-a og dødelighed. Der kan ikke være nogen sammenhæng mellem høje niveauer af cytokiner og chok. Med gram-negative og svampeinfektioner øges den granulocytkolonistimulerende faktor i blodet. Dens høje koncentrationer findes hos patienter med neutropeni, og de korrelerer med graden af temperaturstigning.

Indholdet af akut-fase-proteiner (procalcitonin og C-reaktivt protein) er forbundet med graden af inflammatorisk respons og anvendes til overvågning under behandling. Koncentrationen af C-reaktivt protein (50 mg / l) med en følsomhed på 98,5% og specificitet på 45% indikerer udviklingen af sepsis. Procalcitonin på 1,5 ng / ml eller derover muliggør identifikation sepsis, med en følsomhed på 100% og specificitet 72% for patienter med cancer i spiserøret og 1-3 dage efter esophagectomy stigning i koncentrationen af C-reaktivt protein (10-20 gange, præoperativt - <10 mg / l) og procalcitonin (median på 2,7 ng / ml før operation - <0,5 ng / ml). Ingen af patienterne ikke diagnosticeret med sepsis, og en stigning i C-reaktivt protein og procalcitonin overveje kroppens reaktion på det kirurgiske traume. På trods af det store diagnostiske potentiale anvendes procalcitonin ikke som en markør for sepsis hos patienter med SSER. Denne test bruges til at udelukke diagnosen "sepsis" og overvåge effektiviteten af behandlingen.

En ny diagnostisk markør for inflammation kan være en trigger-receptor, udtrykt på myeloidceller (TREM-1). Opløselig TRE-1 i BAL-væske af patienter med bakteriel eller fungal lungebetændelse i ventileret overstiger 5 pg / ml (følsomhed - 98%, specificitet - 90%) og koncentrationen af procalcitonin og C-reaktivt protein hos patienter med lungebetændelse eller uden ikke afviger .

Immunoterapi til sepsis

Den kritiske tilstand, alvorlig infektion og PON er uløseligt forbundet. Data om patofysiologiske mekanismer gør det muligt for os at tale om hensigtsmæssigheden af at inkludere i de komplekse terapeutiske lægemidler, som modulerer og korrigerer det systemiske inflammatoriske respons.

Posttraumatiske lidelser med immunitet omfatter hyperaktivering af inflammatoriske processer og dyb depression af cellemedierede immunitetsfunktioner. Immunomodulation genopretter det deprimerede immunrespons, samtidig med at det ikke styrker hyperinflammation. Strategien med immunmodulation består i at forhindre udviklingen af MI ved hjælp af blokade eller svækkelse af SSRI-manifestationer. Immunomodulation skal udføres hurtigst muligt efter traume. Dens mål er at beskytte lymfocytter, makrofager, granulocytter, endotelceller fra hyperaktivering og funktionel udmattelse. Immunologiske lidelser i traumer og sepsis kan ikke skyldes en ændring i koncentrationen af et enkelt cytokin. Virkningen af cytokiner kan være synergistisk eller antagonistisk, og virkningerne gentager gentagne gange hinanden.

Løs ved hjælp af immunterapi to problemer:

1. Fjernelse af patogener og deres giftige produkter. Dette reducerer det infektiøse stofs rolle ved at opretholde en systemisk inflammatorisk respons.
2. Reduktion af manifestationen af den systemiske inflammatoriske reaktion forårsaget af traumer og alvorlig infektion, til forebyggelse af hæmodynamiske lidelser og organers funktion, udvikling af PON.

De vigtigste kriterier for immunmodulerende terapi (ifølge BaM E, 1996)

• forebyggelse af overdreven stimulering af makrofager ved neutralisering af cirkulerende exo- og endotoxiner med høje doser af polyvalente immunoglobuliner og opløselige receptorer til komplementering,
• global kortvarig (<72 timer) undertrykkelse af inflammatorisk aktivitet af makrofager og neutrofiler - granulocytkolonistimulerende faktor, pentoxifyllin, IL-13,
• genopretning af cellemedieret immunitet for at forhindre posttraumatisk funktionel lammelse - indomethacin, interferon-y.

Immunocorrection applikationsområder:

• humoral, cellulær, uspecifik immunitet,
• cytokin netværk,
• koagulationssystem.

Når humoral immunitet prioritet overveje forhøjede niveauer af immunglobulin M og C (i processen med opsonisering og drab af patogener, og neutralisere aktivering af fagocytose af komplement) og stimulering af B-lymfocytter.

For cellulær immunitet er det nødvendigt at genoprette det normale forhold mellem T-hjælpere og T-suppressorer (kendetegnet ved en dominans af suppressorer) og aktivere NK-celler.

Ikke-specifik immunitet er den første barriere for infektion. Dets opgave genvinding fagocytære aktivitet af makrofager og neutrofiler, makrofager formindske overproduktion af proinflammatoriske cytokiner (TNF og IL-1), idet neutralisering membranorazrushayuschih aktiverede komplementbestanddele (S5-9).

Egenskaber specifikke for cytokiner

• en lille rolle i normal homeostase,
• produceres som reaktion på eksogene stimuli,
• syntetiseres af mange typer af celler (lymfocytter, neutrofiler, makrofager, endotelacytter osv.)
• beskadige kroppens immunoregulatoriske og metaboliske funktion
• Suppression af overdreven frigivelse af cytokiner er nødvendig, men ikke mere.

Overproduktion af inflammatoriske cytokiner, såsom TNF og IL-1 fører til en øget vaskulær permeabilitet, hyperaktivering lymfocytdannelse hyperkatabolisme IL-8 fremmer granulocyt- migration fra det vaskulære rum ind i det interstitielle. Stigende koncentrationer af anti-inflammatoriske cytokiner (IL-4, 10, en opløselig TNF-receptor-antagonisten af IL-1-receptor), der fører til udvikling af anergi i forhold til infektion eller den såkaldte immun lammelse. Genoprette optimal balance mellem pro- og anti-inflammatoriske cytokiner, samt at forhindre fortsat høje koncentrationer af TNF og IL-6 cytokinnetværk på korrektionen er meget vanskeligt.

I koagulationssystemet skal trombusdannelse undertrykkes og fibrinolyse aktiveres. Parallelt reduceres processerne af apoptose i endotelceller.

På virkningsmekanismen kan behandling være immunosuperativ (udskiftning af immundefekt) eller immunokorrektion (modulering af immunitetsenheder - stimulering eller undertrykkelse).

Patientens kritiske tilstand fører til udvikling af en akut form for immundefekt (udtalte skift i immunsystemet udskifter hurtigt hinanden). Sagerne studeret i den russiske litteratur henvises til kroniske immundefekter (forskydninger i immunsystemet er ikke så signifikante og påvirker ikke patientens generelle tilstand, som ikke kan kaldes kritisk). Imidlertid betragtes ikke alle de anvendte immunokorrigerende lægemidler som effektive, og undersøgelserne udføres korrekt.

Kriterier for lægemidler anvendt til immunkorrektion

• dokumenteret effektivitet,
• sikkerhed
• målrettet handling (tilstedeværelsen af et mål)
• aktionshastighed,
• dosisafhængig virkning,
• klare kontrolparametre.

Udnævnelse af lægemidlet til en patient i alvorlig tilstand, der får kraftige lægemidler, skal have begrundet beviser og dokumentation for dets effektivitet. Hovedkravet er fraværet af bivirkninger. Immunokorrigerende lægemiddel kan ikke reagere straks på alle immunitetsforbindelser. Dens effektivitet opnås gennem målrettet indsats på et specifikt mål i patogenese. Handlingshastigheden og den dosisafhængige virkning er universelle krav til lægemidler, der anvendes i intensiv pleje. Effekten af behandlingen er nødvendig i løbet af få dage, og ikke efter 2-3 uger efter slutningen. Indikatoren for terapiens effektivitet ud over den generelle kliniske evaluering af sværhedsgraden af tilstanden (APACHE, SOFA osv.) Betragtes som ændringer i det patogenetiske link, som den primære effekt af immunkorrektion er rettet mod. Disse ændringer diagnosticeres ved hjælp af tilgængelige laboratorieforskningsmetoder.

Mulige retninger for korrektion af de vigtigste patofysiologiske aspekter af systemisk inflammation under kritiske forhold og sepsis fremgår af tabellen.

Mulige retninger for korrektion af de vigtigste patofysiologiske aspekter af systemisk inflammation under kritiske forhold og sepsis

Mål	Agent	Handlingsmekanisme
Endotoksin	Monoklonale antistoffer mod endotoksin	Opsonisering
Kompleks LPS-LPS-bindende protein	Antistoffer mod L PS	Reduceret aktivering af makrofager forårsaget af LPS
TNF	Monoklonale antistoffer mod TNF-opløselig receptor for TNF	Binding og inaktivering af TNF
IL-1	En receptorantagonist for IL-1	Konkurrerer med receptoren til IL-1
Cytokiner	Glucocorticoider, pentoxifyllin	Blockade af cytokinsyntese
Faktor for blodpladeaktivering	Trombocytaktiveringsfaktorantagonist, fosfolipase A2-inhibitor, blodpladeaktiveringsfaktor acetylhydrolase	Konkurrence med receptoren for PAP reducerer indholdet af PAA og leukotriener
Tromboxan	Ketoconazol	Inhibering af thromboxansyntese
NО	Synteseinhibitoren NO	Inhibering af NO-syntese
Gratis radikaler	Acetylcystein, natrium selenit vitaminer C og E catalase, superoxid dismutase	Inaktivering og reduktion af frigivelsen af frie radikaler
Metabolitter af arachidonsyre	Indomethacin, ibuprofenantagonist leukotrien receptor	Inhibering af cyclo- og lipoxygenasevejen, prostaglandinreceptorblokade
Koagulationssystem	Antithrombin III, aktiveret protein C	Antikoagulation, reduktion i blodpladeaktivering, fald i proinflammatoriske cytokiner, effekt på neutrofiler
Cytokin-netværket af humorale immuno-	Interferon-y, granulocytkolonistimulerende faktor, immunoglobulin	Genopretning af antistofmangelgenvinding af neutrofil aktivitet, nedsættelse af koncentrationen af proinflammatoriske cytokiner

I øjeblikket udføres kliniske forsøg på anvendelse af immunterapi ved alvorlige infektioner og kritiske tilstande. Betragtes dokumenteret effekt af berigede immunoglobulinpræparater (Pentaglobin drug) og aktiveret protein C [drotrecogin-alfa aktiveret (Zigris)]. Deres virkning skyldes udskiftningen af immundefekt i humoral immunitet (Pentaglobin) og koagulationssystemet [drotrecogin-alfa aktiveret (Zigris)] - direkte immunterapeutisk virkning. Disse lægemidler har også en immunmodulerende virkning på cytokin-netværket, uspecifik og cellulær immunitet. Kliniske undersøgelser har vist effektiviteten af beriget immunoglobulin (5 ml / kg, 28 ml / time, tre på hinanden følgende dage) med neutropeni, immunologisk anergi, neonatal sepsis, i forebyggelsen af kritisk sygdom polyneuropati. Aktiveret protein C [24 μg / (kghh) som en kontinuerlig infusion i 96 timer] er effektiv i svær sepsis.

Interferon-y genopretter ekspression af makrofager HLA-DR og TNF-produktion. Anvendelsen af aktiverede komplementantistoffer (C5a) reducerer forekomsten af bakteriæmi, forhindrer apoptose og øger overlevelse. Anvendelsen af antistoffer mod en faktor, der hæmmer migrering af makrofager, beskytter rotter fra peritonitis. Nitrogenoxid er en endogen vasodilator syntetiseret af CGO syntetase fra L-arginin. Dens hyperproduktion forårsager hypotension og myokardie depression i septisk shock, og brugen af inhibitorer (KT-methyl-L-arginin) genopretter blodtrykket. I processen med aktivering og degranulation af neutrofiler dannes et stort antal frie radikaler, der forårsager vævsskade i systemisk inflammation. De studerer mulighederne for endogene antioxidanter (catalase og superoxid dismutase) for at neutralisere frie radikaler i sepsis.

Tabellen opsummerer resultaterne af multicenter, dobbeltblindede, placebokontrollerede randomiserede forsøg for at undersøge effekten af immunkorrigerende terapi for sepsis og PON.

Resultater af multicenter, dobbeltblindede, placebokontrollerede randomiserede forsøg til undersøgelse af effekten af immunkorrigerende terapi for sepsis og PON

Lægemidlet	Resultat af forskning	Forfatter, dato
Grønne grønne blomster	Reducerer ikke 28 dages dødelighed	Rott R.К, 2003
Antistoffer mod endotoksin (E 5)	Undgå at reducere dødeligheden hos patienter uden chok	Bone R.S., 1995
Antistoffer mod det fælles endotoxin af enterobakterier	Lad være med at reducere dødeligheden	Albertson T.E., 2003
Pentoxifyllin	Reduktion af dødelighed - 100 nyfødte	Lauterbach R., 1999
Glyukokortikoidы	Brug "små doser" Stabilisering af hæmodynamik	Appape D, 2002, Keh D 2003
Il-1 receptor antagonist	Mindsker ikke dødeligheden	Opal SM 1997
Antistoffer mod TNF	Undgå at reducere 28 dages dødelighed	Abraham E. 1997, 1998
Antagonistreceptor PAF	Mindsker ikke dødeligheden	Dhamaut JF 1998
COX-hæmmere	Lad være med at reducere dødeligheden	Zen IF, 1997
Antithrombin III	Mindsker ikke dødeligheden	Warren BL 2001
Ketoconazol	Mindsker ikke dødeligheden	ARDS-netværket, 2000
Immunoglobuliner (G + M)	Betydeligt reducere dødeligheden	Alejandria MM 2002
Aktiveret Protein C	Reducerer dødelighed	Bernard GR, 2004
Interferon-y-antistof til C5a-antistoffer mod FUM-hæmmere og antioxidanter	Effektiv i forsøgsdyrmodeller	Hotchkiss RS 2003

Når man undersøger patogenesen af kritiske tilstande og forstår immunsystemets rolle i disse processer, vil kriterierne for diagnose af immundefekt i sammensætningen af PNS udvikles, og effektive lægemidler udvikles for at rette op.