Primær immundefekt

Primær immundefekt - medfødte lidelser i immunitetssystemet forbundet med genetiske defekter af en eller flere komponenter i immunitetssystemet, nemlig cellulær og humoral immunitet, fagocytose, komplementsystem. De primære immunsvigtstilstande (IDS) er kun tilfælde af vedvarende forstyrrelse af slutproduktorfunktionen af det skadede led, karakteriseret ved stabilitet og reproducerbare laboratorieegenskaber.

Hvad er primær immundefekt?

Det kliniske billede af primære immundefekt tilstande er kendetegnet ved gentagne og kroniske infektionssygdomme, i nogle former forøges hyppigheden af allergi, autoimmune sygdomme og udvikling af nogle maligne tumorer. Nogle gange kan den primære immundefekt i lang tid være asymptomatisk.

Epidemiologi

Immunsystemets genetiske defekter er sjældne, ifølge de mest almindelige skøn, omkring 1 pr. 10.000 fødsler. Forekomsten af forskellige former for PIDS er imidlertid ikke den samme. Repræsentation af hyppigheden af de forskellige former for PIDS kan stifte bekendtskab med en lang række registre af primære immundefekter, hvilket fører til forskellige lande og endda regioner. Den mest almindelige humoral primære immundefekt, som er forbundet med både simpel diagnose og bedre overlevelse af sådanne patienter. Til gengæld dør de fleste patienter i gruppen af alvorlig kombineret immunmangel i de første måneder af livet, ofte uden livslang diagnose. Primær immundefekt med andre væsentlige fejl har ofte lyse vneimmunnye kliniske og laboratoriemarkører der letter diagnose, kombineret immundefekt med ataksi-telangiectasia, Wiskott-Aldrich syndrom, kronisk mucokutan candidiasis.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Årsager primær immundefekt

I øjeblikket er mere end 140 præcise molekylære genetiske defekter, der fører til vedvarende immundysfunktioner, blevet dechifreret. Defekte gener er blevet kortlagt, associerede unormale produkter og berørte celler af forskellige former for primær immundefekt er blevet etableret.

I forbindelse med den begrænsede tilgængelighed af molekylærgenetisk diagnose af primær immundefekt overgår en fænotypisk tilgang i daglig klinisk praksis baseret på eksterne immunologiske og kliniske parametre af forskellige former for IDS.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Symptomer primær immundefekt

På trods af den udtalte heterogenitet af både kliniske og immunologiske manifestationer er det muligt at udpege fælles træk, som er karakteristiske for alle former for primær immundefekt.

Primær immundefekt har en grundlæggende funktion - utilstrækkelig modtagelighed for infektioner, mens andre manifestationer af immunmangel; Den øgede frekvens af allergier og autoimmune manifestationer samt tilbøjelighed til neoplasi er forholdsvis lille og ekstremt ujævn.

Allergiske læsioner er nødvendige for Wiskott-Aldrich syndrom og hyper-IgE-syndrom og læring med selektiv mangel (atopisk dermatitis, astma) - forekommer i 40%, med den normale strømningsmønster. I gennemsnit forekommer allergiske manifestationer hos 17% af patienterne. Stor betydning for forståelsen af allergiske reaktioner iagttagelse, at allergiske læsioner i mange af de mest alvorlige former for primær immundefekt (ID) fraværende sammen med tabet af evnen til at producere IgE og udvikle forsinket type hypersensitivitetsreaktioner pseudoallergy (parallergicheskie) reaktion (toksikodermiya, eksantem i lægemiddel- og fødevareintolerance ) er mulige for enhver form for IN, herunder de dybeste.

Autoimmun ødelæggelse blev påvist i 6% af patienterne, som er langt oftere end i en normal pædiatriske population, men deres hyppighed er meget ujævn. Rheumatoid arthritis, sklerodermopodobny syndrom, hæmolytisk anæmi, autoimmune endokrinopatier forekomme med øget hyppighed hos visse primære immundefekter, såsom kronisk mucokutan candidiasis, almindelig variabel immundefekt, selektiv IgA-defekt. Psevdoautoimmunnye læsion (reaktiv arthritis, infektiøs cytopeni, viral hepatitis) kan forekomme i nogen form for primær immundefekt.

Det samme gælder for maligne sygdomme, som kun forekommer med øget frekvens med nogle former for primær immundefekt. Næsten alle tilfælde af malign neoplasi tegner sig for ataksi-telangiectasi, Wiskott-Aldrich syndrom og generel variabel immundefekt.

De infektioner, der ledsager primær immundefekt, har en række karakteristiske træk. De er kendetegnet ved:

• kronisk eller tilbagevendende kursus, tilbøjelighed til fremskridt
• polytopisk (multiple læsioner af forskellige organer og væv);
• polyethiologisk (modtagelighed for mange patogener på samme tid);
• ufuldstændighed af rensning af organismen fra patogener eller ufuldstændig behandlingseffekt (mangel på normal cyklisk sundhedssygdom).

Forms

Fænotypisk klassifikation af primær immundefekt:

• syndromer af utilstrækkelighed af antistoffer (humoral primær immundefekt):
• primært cellulære (lymfoide) defekter af immunitet;
• syndromer af alvorlig kombineret immunmangel (SCID),
• defekter af fagocytose;
• underskudskomplement
• primær immundefekt (PIDC) i forbindelse med andre større defekter (andre klart afgrænset af PIDC).

[14],

Diagnosticering primær immundefekt

Primær immundefekt har et karakteristisk sæt kliniske og anamnesiske tegn, der tillader en at mistanke om en form for primær immundefekt.

Forekomende T-celle primær immundefekt

• Tidlig begyndelse, bagud i fysisk udvikling.
• Candidiasis af munden.
• Hududslæt, sparsomt hår.
• Langvarig diarré.
• Opportunistiske infektioner: Pneurnocystis carinii, CMV infektion forårsaget af Epstein-Barr virus (lymfoproliferativt syndrom), post-vaccination systemisk BCG infektion, udtrykt candidiasis.
• Graft-versus-host reactions (GVHD).
• Bone abnormiteter: mangel på adenosin deaminase, dværgisme på grund af korte ekstremiteter.
• Hepatosplenomegali (salve syndrom)
• Ondartede neoplasmer

Forekomende B-celle primær immundefekt

• Udbruddet af sygdommen efter forsvinden fra omsætning af moderne antistoffer.
• Gentagne respiratoriske infektioner: forårsaget af gram-positive eller gram-negative bakterier, mycoplasma; otitis media, mastoiditis, kronisk bihulebetændelse, bronchopneumoni og lobar lungebetændelse, bronchiectasis, lungeinfiltrater, granulomer (generel variabel immundefekt); lungebetændelse forårsaget af Pneumocystis carinii (X-linked hyper-IgM syndrom).
• Fordøjelsessystemet: malabsorptionssyndrom, sygdomme forårsaget af Giardia Cryptosporidia (X-linked hyper-IgM syndrom), Campylobacter; cholangitis (X-bundet hyper-IgM-syndrom splenomegali (CVID, X-bundet hyper-IgM-syndrom); nodulær lymfoid hyperplasi, ileitis, colitis (CVID).
• Muskel- læsioner: arthritis (bakteriel, mycoplasmal, infektiøse) eller fasciitis dermatomyositis forårsaget af enterovirus (X-bunden agammaglobulinæmi).
• CNS læsioner: moningoencephalitis forårsaget af enterovirus.
• Andre tegn: lymfadenopati, der påvirker abdominale, thoracale lymfeknuder (OVIN); neutropeni.

Defekter af fagocytose

• Tidlig begyndelse af sygdommen.
• Sygdomme forårsaget af gram-positive og gram-negative bakterier, katalase-positive organismer (kronisk granulomatøs sygdom).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Hudets læsninger (seborrheic dermatitis, impetigo) betændelse i løs fiber uden pus (defekt af adhæsion af leukocytter).
• Senere, forlængelsen af navlestrengen (defektion af leukocytter).
• Lymfeknuder (purulent lymfadenitis) (hyper-IgE-sitzcr)
• Sygdomme i åndedrætssystemet: lungebetændelse, abscesser, pneumatologi (hyper-IgE-syndrom).
• Skader på mundhulen (periodontitis, sår, abscesser)
• Sygdomme i mave-tarmkanalen: Crohns sygdom, obstruktion af maveets antrale del, leverabces.
• Læse af knogler: osteomyelitis.
• Sygdomme i urinvejen: Obstruktion af blæren.

Defekter af komplement

• Sygdommens begyndelse i enhver alder.
• Øget modtagelighed for infektioner på grund af mangel på C1q, C1r / C1s, C4, C2, C3 (streptokok, neisserielle smitsomme sygdomme); C5-C9 (neisserielle infektionssygdomme), faktor D (gentagne infektionssygdomme); faktor B, faktor I, properdine (neisserielle infektionssygdomme).
• Reumatoid lidelser (oftest med mangel på tidlige komponenter.
• Systemisk lupus erythematosus, discoid lupus erythematosus, dermatomyositis, scleroderma, vasculitis, membranoproliferativ glomerulonephritis relateret ulempe: C1q, C1 r / C1s, C4, C2; C6 og C7 (sjældent) (systemisk lupus erythematosus); C3, faktor F (glomerulonefritis).
• Mangel på C1-esterasehæmmer (angioødem, systemisk lupus erythematosus).

Laboratorieforskning

Laboratoriediagnose af primær immundefekt kræver kombineret anvendelse af vidt anvendte metoder til vurdering af immunitet samt komplekse dyre studier, som normalt kun er tilgængelige for specialiserede medicinske forskningscentre.

I begyndelsen af 80'erne af det sidste århundrede, L.V. Kovalchuk og A.N. Chereev udpegede screeningstest til vurdering af immunsystemet og anbefalede at kalde dem test af niveau 1. Disse omfatter:

• klinisk blodprøve:
• undersøgelse af serumkoncentrationen af immunglobuliner M, G, A; en test for HIV-infektion (tilføjet senere på grund af udviklingen af HIV-pandemien).

Overemphasized rolle bestemmelse af serumkoncentration af IgM, IgG, IgA (i alt) i diagnosen af en betingelse som primær immundefekt. Tilsammen udgør disse undersøgelser op til 70%, da de blev førende til diagnosticering. Samtidig, relativt lavt indhold information bestemmelse underklasser IgG. Komplet tab af enkelte underklasser næsten ikke forekommer, men en relativ nedgang i deres andel findes på en række kliniske tilstande, herunder fjernt fra symptom på immundefekte tilstande. Dybere estimat B-celle-immunitet kan kræve bestemmelse af antistof respons på vaccinen (difteri-tetanus eller pneumokokvaccine) bestemmelse IgG in vitro syntese i kulturer af perifere lymfocytter upon stimulering med mitogener og tilstedeværelsen af anti-CD40 og lymfokiner studere det proliferative respons in vitro B-celle til anti-CD40 og IL-4.

Det nu udvidede program for immunitetsvurdering indbefatter en cytofluorometrisk bestemmelse af CD-antigener af perifere blodlymfocytter hos patienter med primær immundefekt:

• T-celler (CD3)
• T-hjælper (CD4)
• T-killers (CD8)
• NK-celler (CD16 / CD56)
• B-lymfocytter (CD19.20);
• T-cellehukommelse (CD45RO).

[15], [16], [17]

Behandling primær immundefekt

Primær immunsvigt opdages oftest hos børn, som regel allerede i barndommen. Nogle former for primær immundefekt (fx selektiv IgA nedostatichnost) en væsentlig del af patienterne er godt kompenseret, så de først kan påvises i voksne som baggrund kliniske manifestationer, og i form af en tilfældig fund. Desværre primær immundefekt ekstremt farlige dårligt på behandling, og derfor en væsentlig, og i nogle nosologier overvejende del af disse patienter ikke overlever til voksenalderen og forbliver primært kendt børnelæger (svær kombineret immundefekt, ataxia-telangiectasia, Wiskott-Aldrich syndrom, hyper-IgE syndrom, etc.). Ikke desto mindre er fremskridtene i behandlingen og i nogle tilfælde andre individuelle faktorer fører til det faktum, at et stigende antal patienter, selv med svær primær immundefekt overleve til voksenalderen.

Primær immunsvigt behandles på baggrund af anvendelse af isolationsmetoder (dissociation) af patienter med infektionskilder. Den nødvendige grad af dissociation varierer fra den abakterielle (gnotobiologiske) blok til den generelle tilstandsafdeling afhængigt af formen af primær immundefekt. Under kompensation immun defekt og ikke-akutte smitsomme manifestationer i de fleste former for primær immundefekt strenge restriktive foranstaltninger er påkrævet: børnene skal gå i skole og deltage i peer spil, herunder sport. Samtidig er det meget vigtigt at uddanne dem ikke-rygere og ikke at underkaste dem passiv rygning, langt mindre til brug af stoffer. Det er yderst vigtigt at have hud og slimhinder toilet, bred anvendelse af fysiske metoder til undertrykkelse af infektion.

Primære immundefekt patienter med alle former for alvorlig mangel på alt antistoffer og svær cellulær immundefekt kan ikke vaccinere med levende vacciner mod polio, mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, tuberkulose på grund af risikoen for udvikling af vaccine infektioner. Paralytisk poliomyelitis kronisk encephalitis, vedvarende frigivelse af poliovirus beskrevet mange gange for tilfældig udpegelse levende vacciner sådanne patienter. I sådanne patienters hjemmemiljø er det også nødvendigt at anvende kun inaktiveret poliovaccine. Observationer af HIV-inficerede børn har vist, at ved anvendelse af en CD4-celle over 200 i μL er anvendelsen af levende vacciner sikker. Men børn med en primær immundefekt er ikke i stand antistofrespons derfor forsøg på at vaccinere dem ineffektive. Anvendelsen af levende vacciner sikkert underskud i selektivt IgA, mucokutan candidiasis hos patienter med primær immundefekt intakt celle immunitet mod andre antigener, hvis defekter fagocytose (undtagen BCG vaccine) og komplement. Patienter med tilstrækkelig antistofrespons (fx IgG subklassedefekt, ataksi-telangiectasia) kan indgives inaktiveret vaccine.

Generelle principper for antimikrobiel terapi hos patienter med en primær immundefekt er: Tidlig administration af bredspektrede antibiotika eller sulfonamider kombineret med truslen om infektion; tidlig ændring af lægemidlet med dens ineffektivitet, men på lang sigt (op til 3-4 uger eller mere) anvendt i en positiv effekt af et specifikt lægemiddel; bred parenteral, intravenøs og intramuskulær administration af lægemidler; og samtidigt antifungal, ifølge indikationer, antimycobakterielle, antivirale og antiprotozoiske mellemlang varighed antimikrobiel terapi for patienter med primær immundefekt i afhængig af kliniske manifestationer og tolerabiliteten af langtidsbehandling kan være, en levetid; periodisk eller anti-tilbagevendende eller episodisk. Antiviral terapi anvendes med succes i mange immundefekter. I influenza anvendes amantadin, rimantadin og neuraminidaseinhibitorer, zanamivir og oseltamivir. Når episoder af alvorlige sygdomme Herpes simplex, varicella zoster ordinere acyclovir, mens parainfluenza og respiratorisk syncytialvirus infektion - ribavirin. For behandling af en alvorlig episode af infektion med molluskum contagiosum kan lokal administration af cidofovir anvendes. Forebyggende recept på antibiotika anbefales inden tand- og kirurgiske indgreb. Langsigtede profylaktiske antibiotika i immundefektsyndromer med den hurtige udvikling af infektiøse komplikationer i komplement mangel, i splenektomerede patienter med Wiskott-Aldrich-syndrom, svær fagocytiske defekter, såvel som i patienter med antistof mangel på at udvikle infektion, skønt immunoglobulin substitutionsterapi. Det mest almindeligt ordinerede amoxicillin eller dicloxacillin 0,5 og 1,0 g pr dag: en anden nogenlunde effektivt ordning baseret på modtagelse af azithromycin i en daglig dosis på 5 mg / kg, men ikke mere end 250 mg, der gives i et trin, de første tre dage i træk hver 2 uge. Anbefales profylakse af Pneumocystis pneumoni (patogen Pneumocystis carinii eller jiraveci) Når den langsigtede primære eller sekundære T-celle-immundefekter, hvis niveauet for CD4-lymfocytter falder under 200 celler / ml i børn under 5 år, mindst 500 celler / ml fra 2 til 5 år, mindre end 750 celler / μl fra 1 år til 2 år og mindre end 1500 celler / mm for børn under 1 år. Profylakse udføres trimetoprimsulfometaksozolom hastigheden på 160 mg / m2 legemsareal af trimethoprim eller 750 mg / m2 og for sulfometaksozolu dag. Den daglige dosis er opdelt i 2 doser og gives de første tre dage i hver uge.

Korrektion af immundefekt (immunkorrektion) kan kun opnås ved anvendelse af særlige behandlingsmetoder. Metoder til immunkorrektion kan opdeles i 3 grupper:

1. Immunorekonstruktsiya - det vil sige genoprettelsen af immunitet, sædvanligvis ved transplantation af levende polypotente hæmatopoietiske stamceller
2. Substitutionsbehandling - udskiftning af de manglende immunitetsfaktorer.
3. Immunomodulatorisk behandling er en effekt på immunsystemet hos en organisme, som forstyrres gennem reguleringsmekanismer ved hjælp af immunomodulatorer af lægemidler, der kan stimulere eller hæmme immunitet og hele eller dets individuelle komponenter.

Metoder til immunorefektion er hovedsageligt baseret på knoglemarvstransplantation eller stamceller afledt af navlestrengsblod.

Formålet med knoglemarvstransplantation hos patienter med primær immundefekt er at give modtageren normale hematopoietiske celler, som kan korrigere immunsystemets genetiske defekt.

Siden de første knoglemarvstransplantationer hos patienter med primær immundefekt i verden, i 1968 var mere end 800 sådanne transplantationer kun SCID patienter overlevede ca. 80% af modtagere af HLA-identisk knoglemarv nefraktsinirovannogo og 55% af modtagerne haploidentical knoglemarv udtømt for T-celler. Udover SCID knoglemarvstransplantation modtaget 45 patienter med syndrom Omeina overlevede 75% af patienter, der fik HLA-identisk knoglemarv donor-sibs og 41% af patienterne, som fik HLA-identisk knoglemarv. Overlevede også 40 ud af 56 patienter, der fik TCM X-linked hyper-IgM syndrom (mangel på CD40 ligand).

Den mest almindelige variant af substitutionsbehandling til patienter med primær immundefekt er brugen af allogen immunoglobulin. I første omgang blev immunglobuliner skabt til intramuskulær injektion, og i de senere år er anvendelsen af immunoglobuliner til intravenøs administration blevet dominerende. Disse præparater ikke indeholder ballast proteiner, høj koncentration, gør det muligt at nemt og hurtigt nå den nødvendige grad af IgG hos en patient relativt smertefri, sikker i hæmoragisk syndrom, har en normal halveringstid af IgG, sjældent give bivirkninger. En væsentlig ulempe er den høje omkostninger og komplekse teknologi til fremstilling af disse lægemidler. I udlandet blev fremgangsmåder til langsomme hypodermiske infusioner på 10-16% immunoglobulin, der oprindeligt blev udviklet til intramuskulær injektion, anvendt i vid udstrækning; lignende præparater bør ikke indeholde merziolat. Primær immunsvigt, hvor immunoglobulinbehandling er angivet, er angivet nedenfor.

Primære immundefekter, hvor terapi med immunoglobuliner er indiceret

• Antistofmangel syndromer
• X-koblet og autosomal recessiv atamaglobulinæmi.
• OVIN, som omfatter mangel på ICOS, Baff receptorer, CD19, TACI.
• Hyper IgM syndrom (X-linkede og autosomale recessive former).
• Transient infant hypogammaglobulinemia.
• Mangel på IgG-underklasser med eller uden IgA-mangel.
• Mangel på antistoffer ved normale niveauer af immunoglobuliner
• Kombineret primær immundefekt