Patofysiologisk enhed med udvikling af osteoporose og arteriosklerose af blodkar

I dødelighedsstrukturen i de udviklede lande tilhører ledende rolle sygdomme i kredsløbssystemet. Kardiovaskulære sygdomme (arteriel hypertension, iskæmisk hjertesygdom, myokardieinfarkt), baseret på aterosklerose, hedder med rette epidemiens XXI århundrede.

. Ifølge WHO vil antallet af dødsfald stige til 20 millioner i samme tid, en af de førende årsager til funktionsnedsættelse og handicap i den voksne befolkning er osteoporose (OP) i verden for året fra hjertekarsygdomme dræber mere end 17 millioner mennesker og i 2015 - den mest kendte og ofte forekommende i verdenssygdommen i knoglesystemet med aldersrelateret prævalens. Osteoporose er en multifaktoriel polygenisk sygdom i skelettet, er den mest almindelige form for metabolisk osteopati. Sygdommen er karakteriseret ved tab af knoglemasse, i strid med deres microarchitectonics (destruktion af trabekulær), reduceret styrke og en høj risiko for knoglebrud.

Det frakturer, hvoraf de mest alvorlige - frakturer af lårbenshalsen og radius i den nederste tredjedel af underarmen, - definere den medicinske og medicinsk-sociale betydning af sygdommen, herunder øget dødelighed og den tilhørende betydelige økonomiske tab. Osteoporoseens egenart ligger i, at denne sygdom især rammer ældre og senile mennesker. En betydelig stigning i forekomsten af osteoporose, er observeret siden anden halvdel af XX århundrede., Naturligvis afspejler de demografiske ændringer, der finder sted i befolkningen og den aldrende befolkning forekomme i alle industrilande. Talrige epidemiologiske undersøgelser, der for nylig blev udført i verden og i Europa, viser en positiv sammenhæng mellem kardiovaskulære sygdomme og patologier i knoglesystemet. Samtidig forbinder mange forfattere osteoporose med progressionen af aterosklerose, herunder forkalkning af væggene i karrene. Hos kvinder med osteoporotiske frakturer observerede vækst i forkalkning af aorta og koronararterierne, hvis ekspression korrelerer med nedsat knoglemineraltæthed (BMD).

Undersøgelser S. O. Song et al. Blev der fundet et forhold mellem faldet i BMI i rygsøjlen og den proximale lårben og stigningen i calciumindholdet i koronararterierne i henhold til elektronstråle-computertomografi. M. Naves et al. Konstaterede, at hos kvinder med postmenopausal osteoporose var et fald i BMD ved en standardafvigelse fra topbenmasse forbundet med en stigning i risikoen for samlet dødelighed med 43% og for tidlig død fra hjerte-kar-sygdom. Andre undersøgelser har også fundet, at patienter med nedsat BMD oftere observerede stigning i lipidkoncentration i blodet udvikler en mere alvorlig koronar aterosklerose, er risikoen for slagtilfælde og hjerteanfald øges betydeligt. Disse data tyder på, at stigningen i hyppigheden af osteoporose, ektopisk forkalkning og aterosklerose hos de samme patienter har et fælles patogenetisk grundlag. Konceptet om, at kardiovaskulære sygdomme og osteoporose er forbundet via markører, der samtidig påvirker vaskulære og knogleceller, er blevet bekræftet i omfattende eksperimentelle undersøgelser.

Kandidat til rollen af token er et nyligt identificeret protein osteoprotegerin (OPG), der tilhører familien af tumornekrosefaktorreceptor og hører RANKL-RANK-OPG-cytokin system.

[1], [2]

Remodeling bone og rollen rangl-rank-opg-system

Osteoporose - en sygdom, som er baseret på processer af lidelser i knogle remodeling med en stigning af knogleresorption og fald i knoglefusion. Både dannelsesprocessen knogle er tæt forbundet og er resultatet af cellulære interaktioner osteoblaster (OB) og osteoclaster (OC) med oprindelse fra precursorer af forskellige cellelinier osteoblaster - af mesenchymstamceller, osteoklaster - fra monocyt-makrofag knoglemarvsceller. Osteoblaster - mononukleære celler involveret i knogledannelse og mineralisering af knogle- matrix celler. Osteoblaster spiller en fundamental rolle i moduleringen af knogleremodellering og regulering af den metaboliske aktivitet af andre knogleceller. De udskiller en række biologisk aktive stoffer, ved hjælp af hvilke påvirker processen af cellemodning - forgænger af osteoklaster, omdanne den til store flerkernede celler, der kan være involveret i knogleresorption, dvs. Knogleresorption, der kun virker på mineraliseret knogle uden at ændre den faktiske matrix af knogle .. .

Modning og differentiering af osteoblaster udføres under påvirkning af forskellige specifikke faktorer, der påvirker processen med pro-transkriptionel hvoraf de vigtigste er Cbfal protein (kerne-bindende faktor olie; også kendt som runt relateret transkriptionsfaktor 2; RUNX2). Mus med Cbfal / RUNX2 svigt er der en signifikant nedgang i processen med knogledannelse, ikke kan spores modning ON celler. I modsætning hertil administration af rekombinant dyr Cbfal forårsager ekspression af gener i celler neosteogennyh iboende osteoblaster. Væsentlig rolle udført Cbfal / RUNX2 i differentieringen og modningen af osteoblaster er også tydeligt i proteinets evne til at regulere funktionen af mange gener involveret i syntesen af knogleproteiner: kollagen type 1, osteopontin (OPN), osteocalcin og sialoprotein. Væksten og funktionsevne OM indflydelse som parakrin og / eller autokrine faktorer, der regulerer aktiviteten af intranukleare transskription processer, syntesen af OPN og osteocalcin. Disse omfatter en række celle vækstfaktorer, modulatorer af cytokiner, hormonale aktive forbindelser. Den antagelse, at aktivering og regulering af knogle remodellering er en konsekvens af samspillet mellem osteoblaster og osteoklaster, er blevet bekræftet i adskillige videnskabelige artikler. Betydelige fremskridt i forståelsen af processer i knogleremodellering blev opnået med åbningen af cytokinet RANKL-RANK-OPG-system, som spiller en central rolle i dannelsen, differentieringen og aktiviteten af osteoklaster. Åbningen af dette system har været hjørnestenen for at forstå patogenesen af osteoporose, regulering osteoklastogenese og knogleresorption, såvel som andre processer involveret i den lokale knogleremodellering. Reguleringen af osteoklastogenese udføres primært ved to cytokiner: ligandreceptor - aktivator af nuklear faktor-kappa B (RANKL), og OPG på en baggrund eftergivende handling makrofagkolonistimulerende faktor (M-CSF).

RANKL - et glycoprotein produceret af celler osteoblastiske serie, aktiverede T-lymfocytter, som tilhører superfamilien ligander af tumornekrosefaktor (TNF) er den vigtigste stimulus osteoklastmodning. Molekylære basis for intercellulære interaktioner, der involverer RANKL-RANK-OPG-systemet kan være repræsenteret som følger: RANKL, udtrykt på overfladen af osteoblaster, er det forbundet med RANK-receptor beliggende på cellemembraner - forstadier OK og inducerer processen med differential-tsirovki og aktivering af osteoklaster. På samme tid frigiver knoglemarvstamceller og OB M-CSF. Dette polypeptid-vækstfaktor interagere med sin høje affinitet transmembrane receptor (c-fms), aktiverer intracellulære tyrosinkinasedomæne ved at stimulere proliferation og differentiering af cellerne - osteoklasten forstadium. Proliferative aktivitet af M-CSF øger betydeligt, når de udsættes for ON parathyroidhormon, vitamin D3, interleukin 1 (IL-1), TNF og omvendt aftager under indflydelse af østrogen og OPG. Østrogener interagerer med intracellulære receptorer ON, forøge proliferation og funktionelle aktivitet af cellen, samtidig sænkning af funktionen af osteoklaster, stimulere produktionen af osteoblast OPG. OPG - opløselig receptor for RANKL, syntetiseret og frigivet af osteoblastiske celler og stromaceller, vaskulære endotelceller og B-lymfocytter. OPG fungerer som en endogen receptor-fælde for RANKL, blokere dens interaktion med sin egen receptor (RANK), og inhiberer således dannelsen af modne flerkernede osteoklastceller, forstyrre processen med osteoklastogenese og reducere aktiviteten af knogleresorption. Syntetiseret og udgivet på celler RANKL er en specifik faktor er nødvendig for udvikling og funktion OK. RANKL interagerer med tropic dertil RANK receptor på cellemembranen - forgænger OK (fælles forløber for osteoklaster og monocytter / makrofager), hvilket resulterer i en intracellulær kaskade genomiske trans-formationer. RANK virker på nuklear faktor kappa B (NF-kB) efter TRAF6 koblet receptor protein, der aktiverer og translokiruet NF-kB fra cytoplasmaet til kernen.

Akkumulering af aktiveret NF-kB øger ekspressionen af NFATcl-proteinet, hvilket er en specifik trigger, der udløser transkriptionen af intracellulære gener, som danner osteoklastogeneseprocessen. Den differentierede osteoklast har en bestemt position på benets overflade og udvikler et specialiseret cytoskelet, som gør det muligt at skabe et isoleret hulrum af resorption, et mikro-miljø mellem osteoklaster og knogler. OK-membranen, som omdannes til et hulrum dannet af cellen, danner en flerhed af folder, erhverver et korrugeret udseende, hvilket væsentligt øger resorberingsoverfladen. Mikromiljøet af det dannede hulrum af resorption surgøres ved elektrogen pumpe af protoner ind i den. Den intracellulære pH OK opretholdes med deltagelse af carbonanhydrase II ved udveksling af HCO3 / Cl-ioner gennem den antiresorptive membran i cellen. Ioniseret chlor gennem anionkanalerne i den korrugerede resorptive membran trænger ind i mikrokaviteten af resorption, hvilket resulterer i, at pH i hulrummet når værdier på 4,2-4,5. Det sure miljø giver betingelserne for at anvende knoglemineralindhold fase, og genererer de optimale betingelser til nedbrydning af den organiske matrix af knogle med cathepsin K-enzym syntetiseret og frigives til oral resorption "sure vesikler" OK. Øget RANKL-ekspression fører direkte til aktivering af knogleresorption og et fald i skeletets BMD. Indførelsen af rekombinant RANKL ved udgangen af den første dag førte til udvikling af hypercalcæmi og ved udgangen af den tredje - et signifikant tab af knoglemasse og et fald i MIC. Balancen mellem RANKL og OPG bestemmer faktisk mængden af resorberet knogle og graden af forandring i BMD. I dyreforsøg viste det sig, at øget ekspression af OPG hos mus fører til en stigning i knoglemasse, osteopetrose og er karakteriseret ved et fald i antallet og aktiviteten af osteoklaster. Tværtimod, når du slukker observeret OPG gen BMD fald, en betydelig stigning i antallet af modne, multinucleare osteoklaster, knogletab og forekomsten af spontane vertebrale frakturer.

Subkutan administration til mus af rekombinant OPG i en dosis på 4 mg / kg / dag i ugen genoprettede MIC. I adjuvans arthritis modellen i rotter administrerer OPG (2,5 og 10 mg / kg / dag) i 9 dage i den indledende fase af den patologiske proces RANKL funktion blokeres og forhindrede tab af knoglemasse og brusk. De udførte forsøg indikerer, at OPG-funktionen grundlæggende består i at reducere eller betydeligt "afbryde" de effekter, der er forårsaget af RANKL. Det har nu vist sig, at opretholdelse af forholdet mellem RANKL og OPG er en vigtig betingelse for at opretholde en balance mellem resorption og knogledannelse. Konjugering af disse to processer, relative koncentrationer af RANKL og OPG i knoglevæv bestemmer de vigtigste determinanter for knoglemasse og styrke. Siden åbningen af systemet RANKL-RAMK-OPG som den ultimative måde for dannelse og differentiering af osteoklaster af mange forskere bekræftede ledende rolle de cellulære og molekylære mekanismer i patogenesen af osteoporose.

Rollen af rankl-rank-opg-cytokinsystemet i processen med vasodilation af kar

Den antagelse, at alt osteoporose og atherosklerose, den patogenetiske grundlag er en vis lighed mellem mekanismerne i osteoporose og vaskulær kalcifikation bekræftet ved mange eksperimentelle og kliniske observationer. Det er blevet påvist, at knogle og karvæv har mange identiske egenskaber både på cellulære og molekylære niveauer. Knogle og knoglemarv indeholder endotelceller og osteoklaster præosteoblaster - afledte monocytter, som alle er også komponenter i de normale cellepopulationer karvæggen. Som knoglevæv og den arterielle karvæg i de atherosklerotiske procesbetingelser omfatter OPN, osteocalcin, knoglemorfogenetisk protein, matrix Gla-protein, kollagen type I, samt matrix vesikler. I patogenesen af aterosklerose og OP er involveret i differentieringen af monocytter til makrofager med skummende cytoplasma inden en karvæg og til osteoklaster i knoglerne. I vaskulærvæggen er der cellulære elementer, som adskiller sig i osteoblaster i overensstemmelse med stadierne af dannelse af knogle OM, der producerer en mineralsk komponent af knogle.

Fundamentalt vigtigt er, at RANKL-RANK-OPG-cytokinsystem, indledning osteoblasto- osteoclastogenese og knogle, herunder inducerer differentiering af osteoblaster og OK, og processen med mineralisering af karvæggen. Blandt komponenterne i dette system, der direkte angiver eksistensen af forholdet mellem osteoporose og aterosklerose, tiltrækker OPG forskernes største opmærksomhed. Det er kendt, at OPG udtrykkes ikke kun cellerne i knoglevævet, men cellerne i det kardiovaskulære system: myocardiocytes, glatte muskelceller i arterier og vener, vaskulære endotelceller. OPG er en modulator af vaskulær kaltsfikatsii der blev bekræftet i eksperimentelt arbejde Mogopu S. Et al., Udføres på intakte mus og dyr med svækket / fravær af genekspression tilvejebringer OPG. Det konstateres, at i mus med nedsat evne til at syntetisere OPG (OPG - / -), i modsætning til kontrolgruppen af dyr observeret aktiveringsprocessen arterie forkalkning i forbindelse med udviklingen af osteoporose og flere brud. I modsætning hertil gav administrationen til dyr med utilstrækkelig ekspression af OPG af et gen, som syntetiserede det, fremkaldelse af inhibering af både knogleresorption og karkalkalificering.

Inflammation spiller en central rolle i alle stadier af aterosklerose, ledsaget af en betydelig stigning i plasmakoncentrationer af markører for inflammation - cytokiner (interleukin-1, a-TNF), som på sin side inducerer knogleresorption. Ifølge den inflammatorisk natur af aterosklerose ekspression og frigivelse i blodstrømmen og de omgivende væv OPG endotelceller og glatte muskelceller i karvæggene udføres under indflydelse af disse pro-inflammatoriske faktorer. I modsætning hertil stromaceller, endotelceller og vaskulær glat muskelvæv reagerer ikke øget syntese og frigivelse af OPG at ændre indholdet af vitamin D3 eller parathyroidhormon (PTH) i blodplasmaet. OPG forhindrer vitamin D3 på grund af ektopisk forkalkning i blodkarrene, samtidig øge OPN indhold grundlæggende ikke-kollagene knoglematrix protein, som virker som en inhibitor af vaskulær mineralisering, og som udløser syntesen og frigivelse endotel og glatte muskelceller OPG. OPN, inhibering af dannelsen af hydroxyapatit matrix (in vitro) og vaskulær kalcifikation (in vivo), i tilstrækkeligt høje koncentrationer syntetiseres og frigives af glatte muskelceller, karvæggen og medier intimale makrofager. Syntese OPN er inden for området med den foretrukne mineralisering vaskulære væg og reguleres af proinflammatorisk mi og osteogene faktorer. Sammen med AUZ integrin syntetiseret af endotelceller på atherogenese, OPN bestemmer NF-kB-afhængig effekt af OPG at bevare integriteten af endotelceller. Således kan øge koncentrationen i blodplasmaet og vaskulære væv OPG, observeret i cardiovaskulære sygdomme være resultatet af aktiviteten af endotelceller under indflydelse af inflammatoriske markører, og med virkningen af OPN / avb3-HHTerpnHOBoro mekanisme.

Aktivering af NF-KB i makrofager i arterievæggen og OC er også en af de vigtige mekanismer forbinder osteoporose og atherosklerose. Forøget NF-KB-aktivitet er et resultat af udsættelse for cytokin frigivet af aktiverede T-celler i intima af skibe, og derved øge kinaseaktiviteten af serin / threonin (Akt, proteinkinase B), en vigtig faktor for funktionen, primært af vaskulære endotelceller.

Det er blevet fastslået, at på grund af en stigning i proteinkinaseaktivitet observeres eNOS stimulering og øge nitrogenoxid (NO), mekanismen involveret i opretholdelse af integriteten af endotelceller. Ligesom OPG er RANKL syntesen og frigivelsen af endotelceller udføres under indflydelse af inflammatoriske cytokiner, men ikke med virkningen af vitamin D3 eller PTH er i stand til at forøge koncentrationen af RANKL i stromale celler eller ON.

Stigende koncentration RANKL i arteriernes og venøse kar udføres som et resultat af de inhiberende virkninger af transformerende vækstfaktor (TGF-Pj) i OPG-ekspression proces, hvis indhold er væsentligt reduceret under indflydelse af denne faktor har multidirectional indflydelse på indholdet af RANKL i knogle- og blodkar: bone TGF -Pj fremmer ekspression af OPG ON og som et resultat, OPG, bindende RANKL, reducerer dets koncentration og aktiviteten af osteoklastogenese. Karvæggene TGF-Pj forøger forholdet RANKL / OPG, og følgelig, RANKL indhold ved at interagere med dens receptor RANK i membranen overfladen af endotelceller ved intracellulære signalsystemer, stimulerer osteogenese vaskulære celler aktiverer forkalkning proces, proliferation og cellemigration, remodeling matrix. Resultatet af et nyt koncept baseret på den moderne idé om den cellulære og molekylære mekanisme af knogleremodellering ved osteoporose-tion og aterosklerozirovaniya proces, tydeliggøre den ledende rolle i cytokin RANKL-RANG-OPG-systemet i forbindelse med gennemførelsen af disse sygdomme, det var syntesen af en ny generation af narkotika - denosumab. Denosumab (Prolia; Amgen Incorporation) - specifikt humant monoklonalt antistof med høj affinitet for RANKL, blokerer funktionen af dette protein. Talrige laboratorier og kliniske undersøgelser har vist, at denosumab, udviser høj evne til at reducere aktiviteten af RANKL, signifikant forsinker og svækker graden af knogleresorption. I øjeblikket er denosumab anvendt som en første-linje, sammen med bisphosphonater hos patienter med systemisk osteoporose at forhindre knoglebrud. Samtidig S. Helas et al. Denosumab sæt inhiberende virkning på evnen for RANKL til at gennemføre processen med vaskulær kalcifikation. Således resultaterne åbner nye muligheder for bremse udviklingen af osteoporose og vaskulær åreforkalkning, forebyggelse af hjerte-kar-komplikationer i osteoporose, sundhed og patienternes liv.

S. Sagalovsky, Richter. Patofysiologisk enhed af udvikling af osteoporose og arteriosklerose af fartøjer // International Medical Journal - №4 - 2012