Forebyggelse af tromboemboli hos patienter med atrieflimren: problemet med valg af orale antikoagulantia

Atrieflimren (AF) er en førende årsag til slagtilfælde hos ældre voksne. Det rammer 4,5 millioner mennesker i Den Europæiske Union og mere end 3 millioner mennesker i USA, og antallet af amerikanere med AF forventes at stige til 7,5 millioner i 2050. Forekomsten af AF stiger med alderen, så problemet med kardioembolisk slagtilfælde bliver stadig mere almindeligt i takt med at befolkningen ældes.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Forebyggelse af slagtilfælde hos patienter med ikke-valvulær atrieflimren og kronisk nyresygdom

Kronisk nyresygdom (CKD) er almindelig hos patienter med atrieflimren og kan påvirke lægemiddelmetabolisme, blødning og forekomst af slagtilfælde. Derfor kræver valget af sikker og effektiv behandling for atrieflimren en nøjagtig vurdering af nyrefunktionen.

Resultater fra randomiserede forsøg med forebyggelse af slagtilfælde/systemisk tromboembolisme understøtter brugen af orale antikoagulantia hos patienter med en glomerulær filtrationshastighed på mindst 30 ml/min/1,73 m2. Kliniske forsøg med trombocythæmmende midler og orale antikoagulantia hos patienter med atrieflimren har ekskluderet patienter med alvorlig nyreinsufficiens (glomerulær filtrationshastighed <30 ml/min/1,73 m2), så behandlingsdata for disse patienter er ikke tilgængelige.

En retrospektiv analyse af 46 kohortestudier (n = 41.425) hos patienter, der ikke nødvendigvis havde atrieflimren, og som gennemgik hæmodialyse, viste en øget dødelighed med warfarin (relativ risiko 1,27), clopidogrel (relativ risiko 1,24) og aspirin (relativ risiko 1,06).

Hos patienter med atrieflimren, der får oral antikoagulantia, bør kreatininniveauet måles mindst årligt, og den glomerulære filtrationshastighed beregnes. Ved kronisk nyresygdom og en glomerulær filtrationshastighed på over 30 ml/min/1,73 m2 udføres antitrombotisk behandling i overensstemmelse med CHADS2-risikovurderingen for slagtilfælde i henhold til anbefalingerne for patienter med atrieflimren og normal nyrefunktion. Ved en glomerulær filtrationshastighed på 15-30 ml/min/1,73 m2 uden dialyse udføres antitrombotisk behandling efter de samme principper, men warfarin er det foretrukne lægemiddel på grund af manglende data om nye antikoagulantia hos patienter med kronisk nyresygdom. Det tilrådes at overveje muligheden for at reducere dosis af det valgte lægemiddel. Hos patienter med atrieflimren med en glomerulær filtrationshastighed på mindre end 15 ml/min/1,73 m2, som er i hæmodialyse, anbefales orale antikoagulantia og acetylsalicylsyre ikke til forebyggelse af slagtilfælde.

Forudsigelse af risikoen for slagtilfælde

Det er kendt, at risikoen for slagtilfælde og systemisk tromboembolisme ved paroxystisk, persisterende og permanent atrieflimren ikke adskiller sig signifikant og i højere grad påvirkes af andre kliniske faktorer. Ifølge CHADS2-systemet til beregning af slagtilfælderisiko tildeles patienter med atrieflimren 1 point for kronisk hjertesvigt, arteriel hypertension, alder over 75 år og diabetes mellitus og 2 point for en historie med slagtilfælde eller transitorisk iskæmisk anfald. Hvert yderligere point på CHADS2-skalaen ledsages af en årlig stigning i slagtilfældefrekvensen på ca. 2,0 % (fra 1,9 % ved 0 point til 18,2 % ved 6 point). Ændringer relateret til detaljeringen af risikovurdering hos patienter med et lavt antal point blev i 2010 inkluderet i anbefalingerne fra European Society of Cardiology om atrieflimren i form af CHA2DS2-Vasc-systemet. I lighed med CHADS2 tildeler det nye system 2 point til alderen på en patient med atrieflimren over 75 år og giver desuden 1 point for alderen 65-74 år, karsygdomme (tidligere myokardieinfarkt, åreforkalkning i perifere arterier, store plaques i aorta) og kvindeligt køn. Anbefalingerne fra European Society of Cardiology foreslår primært at bruge CHADS2 og CHA2DS2-Vasc - for at afklare sandsynligheden for slagtilfælde ved lav risiko (0-1 point ifølge CHADS2).

Risiko for blødning

Effektiviteten af antitrombotisk behandling til forebyggelse af iskæmisk slagtilfælde skal afvejes mod risikoen for større blødninger, især intracerebral blødning, som ofte kan være fatal. Risikoen for blødning afhænger af egenskaberne ved specifikke antitrombotiske lægemidler og forskellige patientkarakteristika. Hæmoragisk risiko vil stige med stigende antitrombotisk behandlingsintensitet og stige sekventielt fra:

1. acetylsalicylsyre (75-325 mg/dag) eller clopidogrel (75 mg/dag) i monoterapi, derefter
2. kombinationer af acetylsalicylsyre og clopidogrel, derefter
3. dabigatran 110 mg to gange dagligt til
4. dabigatran 150 mg to gange dagligt, rivaroxaban og vitamin K-antagonister.

Apixabanbehandling er forbundet med en lavere risiko for blødning sammenlignet med vitamin K-antagonister. For sidstnævnte afhænger risikoen for blødning af den internationale normaliserede ratio (INR) under behandlingen, kvaliteten af overvågningen, behandlingsvarigheden (høj risiko i de første par uger) samt stabiliteten af kostvaner og brugen af lægemidler, der kan ændre behandlingens aktivitet. Risikoen for blødning er sandsynligvis højere i generel klinisk praksis end i strengt kontrollerede kliniske forsøg.

Retningslinjerne for atrieflimmer fra 2010 fra European Society of Cardiology inkluderer HAS-BLED-systemet for risikoscoring af blødning. Patienter tildeles 1 point for hypertension, tidligere slagtilfælde eller blødning, labil INR, fremskreden alder (over 65 år), lever- eller nyredysfunktion, brug af blødningsfremmende lægemidler eller alkoholmisbrug. Risikoen for blødning kan variere fra 1 % (0-1 point) til 12,5 % (5 point).

Mange af de faktorer, der bestemmer risikoen for slagtilfælde hos patienter med atrieflimren, forudsiger også risikoen for blødning, men førstnævnte komplikation er normalt mere alvorlig end sidstnævnte. Omkring 70 % af slagtilfælde forbundet med atrieflimren er fatale eller resulterer i permanent alvorligt neurologisk deficit, hvorimod blødning er mindre tilbøjelig til at være fatal og mindre tilbøjelig til at efterlade permanente følgevirkninger hos overlevende. Kun når risikoen for slagtilfælde er lav, og risikoen for blødning er høj (f.eks. unge patienter med atrieflimren uden andre risikofaktorer for slagtilfælde, men med en høj risiko for større blødning på grund af malignitet, en historie med blødning eller en høj risiko for traume), favoriserer risiko/fordel-forholdet ikke antitrombotisk behandling. Derudover er patientens præferencer med atrieflimren vigtige i beslutninger om valg af behandling til forebyggelse af tromboembolisme.

Warfarinin orale antikoagulantia

Nytten af aspirin til forebyggelse af tromboembolisme hos patienter med atrieflimren er tvivlsom. I modsætning hertil er warfarin anerkendt som et yderst effektivt lægemiddel til forebyggelse af slagtilfælde hos patienter med atrieflimren, hvilket reducerer risikoen for denne komplikation med 68 % og den samlede dødelighed med 26 %. Imidlertid har mere end halvdelen af de patienter, der får ordineret warfarin, aldrig taget det, omkring halvdelen af de patienter, der fik dette antikoagulant, har afvist det, og hos dem, der fortsætter behandlingen, er INR kun i omkring halvdelen af tilfældene inden for det terapeutiske område. Følgelig er det kun et lille mindretal af patienter med atrieflimren, der behandles tilstrækkeligt med warfarin. Graden af stigning i INR med en valgt dosis warfarin er uforudsigelig på grund af adskillige faktorer, der påvirker lægemidlets farmakokinetik og farmakodynamik. INR-overvågning, ofte med justering af warfarindosis, er påkrævet mindst månedligt for at sikre, at INR opretholdes inden for målområdet på 2,0-3,0. Selv med omhyggelig overvågning i veldesignede studier findes det terapeutiske INR-område i omkring 65 % af tilfældene, og blødningsraten hos patienter med atrieflimren er omkring 3,0 % om året. Adskillige nye orale antikoagulantia er blevet udviklet for at undgå nogle af de problemer, der er forbundet med warfarin. Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroxaban (Xarelto, Bayer) og apixaban (Eliquis, Pfizer/Bristol-Myers Squibb) er blevet evalueret i store kliniske forsøg og fundet at være sikre og effektive.

De udøver en antikoagulerende effekt ved reversibelt at hæmme trombin (dabigatran) eller faktor Xa (rivaroxaban og apixaban). Peak blodkoncentrationer og den antikoagulerende effekt af disse lægemidler observeres kort efter oral administration. Efter seponering af disse antikoagulantia aftager deres effekt hurtigt. De anbefalede doser varierer kun lidt fra patient til patient; overvågning af den antikoagulerende effekt er ikke nødvendig. Dosisreduktion er indiceret hos patienter med nedsat nyrefunktion, alderdom eller lavt kropsmasseindeks. Alle nye orale antikoagulantia har 2 ulemper: laboratorieovervågning af deres antikoagulerende effekt er vanskelig, og hurtig reversering af deres effekt er endnu ikke tilgængelig.

Effekten og sikkerheden af dabigatran er blevet fastslået i USA, Canada og Europa til forebyggelse af slagtilfælde og systemisk tromboembolisme hos patienter med atrieflimren og atrieflatteren. I RE-LY 18-studiet blev 113 patienter med atrieflimren (gennemsnitlig CHADS2-score 2,1) randomiseret til dabigatran (110 mg eller 150 mg to gange dagligt i en dobbeltblindet metode) eller warfarin (mål-INR 2,0-3,0) administreret i en åben metode i gennemsnit 2,0 år. Det primære endepunkt (slagtilfælde eller systemisk tromboembolisme) forekom med en rate på 1,69 % pr. år med warfarin, 1,53 % pr. år med dabigatran 110 mg (relativ risiko vs. warfarin 0,91; p = 0,34) og 1,11 % pr. år med dabigatran 150 mg (relativ risiko vs. warfarin 0,66; p < 0,001). Incidensen af større blødninger var 3,36 % pr. år i warfaringruppen, 2,71 % med dabigatran 110 mg (relativ risiko vs. warfarin 0,8; p = 0,003) og 3,11 % med dabigatran 150 mg (relativ risiko vs. warfarin 0,93; p = 0,31). Den samlede forekomst af slagtilfælde, systemisk tromboemboli, lungeemboli, myokardieinfarkt, død eller større blødning var 7,64 % pr. år med warfarin, 7,09 % pr. år med dabigatran 110 mg (relativ risiko versus warfarin 0,92; p = 0,10) og 6,91 % pr. år med dabigatran 150 mg (relativ risiko versus warfarin 0,91; p = 0,04). Patienter, der fik dabigatran, havde mere gastrointestinal blødning og en dobbelt så stor sandsynlighed for dyspepsi.

Rivaroxaban er godkendt i USA, Canada og Europa til forebyggelse af slagtilfælde og systemisk tromboemboli hos patienter med atrieflimren/atrieflatter. I det dobbeltblindede ROCKET-AF-studie blev 14.264 patienter med atrieflimren (gennemsnitlig CHADS2-score 3,5) randomiseret til at modtage rivaroxaban 20 mg én gang dagligt (15 mg én gang dagligt med kreatininclearance 30-49 ml/min) eller warfarin (INR 2,0-3,0), og resultaterne af behandlingen blev overvåget i gennemsnit 1,9 år. Det primære effektmål (slagtilfælde plus systemisk tromboemboli) var 2,2 % om året hos dem, der blev behandlet med warfarin, og 1,7 % om året med rivaroxaban (relativ risiko vs. warfarin 0,79; p = 0,015). Incidensen af større blødninger var 3,4 % pr. år i warfaringruppen versus 3,6 % i rivaroxabangruppen (relativ risiko 1,04; p = 0,58). Der var signifikant færre intrakranielle, men flere gastrointestinale blødninger med rivaroxabanbehandling. Incidensen af myokardieinfarkt var 1,12 % pr. år med warfarin versus 0,91 % pr. år med rivaroxaban (relativ risiko 0,81; p = 0,121). Det nye antikoagulant udviste ikke samlet klinisk overlegenhed i forhold til warfarin med hensyn til summen af alle bivirkninger, ligesom dabigatran gjorde i en dosis på 110 mg i RE-LY. Næseblod og hæmaturi var signifikant mere almindelige hos dem, der blev behandlet med rivaroxaban.

Apixaban anbefales endnu ikke til forebyggelse af slagtilfælde ved atrieflimren. I det dobbeltblindede ARISTOTLE 18-forsøg blev 201 patienter med atrieflimren (gennemsnitlig CHADS2-score 2,1) randomiseret til at modtage apixaban 5 mg to gange dagligt (2,5 mg to gange dagligt hos patienter på 80 år eller ældre, med en vægt på 60 kg eller mindre, plasmakreatinin på 133 μmol/L eller mere) eller warfarin (INR 2,0-3,0) i gennemsnit 1,8 år. Incidensen af det primære endepunkt (slagtilfælde eller systemisk tromboembolisme) var 1,60 % om året i warfaringruppen versus 1,27 % om året i apixabangruppen (relativ risiko 0,79; p = 0,01). Incidensen af større blødninger var 3,09 % om året med warfarin versus 2,13 % med apixaban (relativ risiko 0,69; p < 0,001) med en statistisk signifikant reduktion i intrakraniel og gastrointestinal blødning. Den kombinerede incidens af slagtilfælde, systemisk tromboembolisme, større blødninger og total dødelighed var 4,11 % om året med warfarin versus 3,17 % om året med apixaban (relativ risiko 0,85; p < 0,001), og den samlede dødelighed var henholdsvis 3,94 % versus 3,52 % (relativ risiko 0,89; p = 0,047). Myokardieinfarkt blev registreret med en rate på 0,61 % om året hos dem, der fik warfarin, versus 0,53 % om året hos dem, der fik apixaban (relativ risiko 0,88; p = 0,37). Ingen bivirkninger var mere almindelige hos patienter, der tog apixaban.

I det dobbeltblindede AVERROES-studie blev 5.599 patienter med atrieflimren (gennemsnitlig CHADS2-score 2,0), som af forskellige årsager ikke kunne behandles med warfarin, randomiseret til apixaban 5 mg to gange dagligt (2,5 mg to gange dagligt hos nogle patienter) eller aspirin (81-325 mg/dag) i gennemsnit 1,1 år. Studiet blev stoppet tidligt på grund af klare forskelle i behandlingsresultatet. Incidensen af det primære endepunkt (slagtilfælde eller systemisk tromboembolisme) var 3,7 % om året hos dem, der fik aspirin, versus 1,6 % om året hos dem, der fik apixaban (relativ risiko 0,45; p < 0,001). Incidensen af større blødninger var 1,2 % om året med acetylsalicylsyre og 1,4 % med apixaban (relativ risiko 1,13; p = 0,57) uden signifikante forskelle i forekomsten af intrakraniel eller gastrointestinal blødning.

En anden faktor Xa-hæmmer, edoxaban, sammenlignes i øjeblikket med warfarin i et randomiseret fase III-studie, ENGAGE AF - TIMI 48, der involverer mere end 20.000 patienter med atrieflimren.

Apixaban, dabigatran 150 mg og rivaroxaban er således mere effektive end warfarin til at forebygge slagtilfælde og systemisk tromboembolisme hos patienter med atrieflimren. Apixaban og dabigatran 110 mg forårsager mindre blødning end warfarin, og dabigatran 150 mg eller rivaroxaban - ikke mere end warfarin. Alle de nye antikoagulantia forårsager intrakraniel blødning betydeligt sjældnere sammenlignet med warfarin.

Ældre patienter

Alder over 75 år er en risikofaktor for iskæmisk slagtilfælde og større blødninger. I RE-LY-studiet var effekten af dabigatran 150 mg ikke signifikant forskellig hos patienter på 75 år og derover og dem under 75 år, men det nye antikoagulantia forårsagede mere blødning i den ældre aldersgruppe. Derfor er det rimeligt at ordinere dabigatran 110 mg til patienter på 75 år og derover. Rivaroxaban og apixaban udviste lignende evne til at forebygge tromboembolisme og større blødninger hos patienter på 75 år og derover og dem under 75 år. Det synes dog rimeligt at reducere dosis af alle de nye antikoagulantia, især dabigatran, hos patienter på 75 år og derover og bestemt hos dem på 80 år og derover.

Iskæmisk hjertesygdom

Det er kendt, at behandling med warfarin (INH 1,5 eller mere) til primær forebyggelse af koronarkomplikationer er lige så effektiv som brugen af acetylsalicylsyre. Ved sekundær forebyggelse efter myokardieinfarkt forebygger monoterapi med warfarin (INH 2,8-4,8) koronarhændelser, ligesom acetylsalicylsyre. Fordelen ved en kombination af acetylsalicylsyre og clopidogrel i det første år efter akut koronarsyndrom (med eller uden perkutan koronarintervention) er blevet vist sammenlignet med warfarin alene eller kombinationen heraf med acetylsalicylsyre.

Der findes ingen dedikerede randomiserede, kontrollerede forsøg med antitrombotisk behandling hos patienter med atrieflimren, som også har koronararteriesygdom (CAD). Hos patienter, der samtidig får ordineret orale antikoagulantia til forebyggelse af slagtilfælde og trombocythæmmende behandling til forebyggelse af koronar hændelser, den såkaldte "triple terapi" (et oralt antikoagulantia, aspirin og et thienopyridinderivat), er nyere orale antikoagulantia ikke blevet sammenlignet med placebo eller aspirin ved stabil CAD, akutte koronarsyndromer eller perkutan koronarintervention. I forsøg, der sammenlignede nyere orale antikoagulantia med warfarin hos patienter med atrieflimren, var forekomsten af koronar hændelser dog ikke signifikant forskellig mellem undergrupperne af patienter med CAD.

I RE-LY-studiet var brugen af dabigatran forbundet med en tendens til en øget forekomst af myokardieinfarkt sammenlignet med warfarin (relativ risiko 1,27; p = 0,12), men den samlede dødelighed blev reduceret med det nye antikoagulant. Hos patienter med en historie med koronararteriesygdom/myokardieinfarkt øgede dabigatran ikke den kombinerede forekomst af myokardieinfarkt, ustabil angina, hjertestop og hjertedød sammenlignet med warfarin (relativ risiko 0,98; p = 0,77) og reducerede forekomsten af slagtilfælde eller systemisk emboli (relativ risiko 0,88; p = 0,03). I ROCKET-AF-studiet var der en tendens til et fald i forekomsten af myokardieinfarkt med rivaroxaban og i ARISTOTLE-projektet med apixaban. Tilgængelige data tyder ikke på en reduktion i interventioner til forebyggelse af slagtilfælde hos patienter med atrieflimren, der modtager behandling for koronararteriesygdom, og de understøtter heller ikke bekymringer om en større risiko for koronare hændelser ved brug af nyere orale antikoagulantia sammenlignet med warfarin.

I tre randomiserede fase II-forsøg for at finde den optimale dosis af det nye antikoagulantia i tripelterapi versus kombinationen af aspirin/clopidogrel, blev der observeret en signifikant stigning i forekomsten af blødning med tripelterapi. Samtidig blev der ikke observeret signifikante forskelle i risikoen for større iskæmiske koronarhændelser. Patienter med koronararteriesygdom i disse forsøg var yngre end deltagere i moderne forsøg med atrieflimrenbehandling, der sammenlignede nye orale antikoagulantia med warfarin, og havde ingen klare indikationer for antikoagulantbehandling. Fase III ATLAS ACS 2 - TIMI 51-forsøget, der anvendte rivaroxaban i tripelterapi versus kombinationen af aspirin plus clopidogrel, viste en statistisk signifikant reduktion i det primære endepunkt (det samlede antal kardiovaskulære dødsfald, myokardieinfarkter og slagtilfælde), men også en signifikant stigning i forekomsten af blødning i den nye antikoagulantgruppe.

Et lignende fase III-studie, APPRAISE-2, som anvendte apixaban, blev stoppet tidligt på grund af en høj forekomst af større blødninger. Risikoen for blødning ville naturligt stige ved tilføjelse af enhver ny oral antikoagulant til dobbelt antitrombotisk behandling, svarende til det, der ses med warfarin i "tripelbehandling".

Hos patienter med atrieflimren/flagren i forbindelse med stabil koronararteriesygdom bør antitrombotisk behandling vælges baseret på risiko for slagtilfælde (aspirin til de fleste patienter med en CHADS2-score på 0 og et oralt antikoagulantia til de fleste patienter med en CHADS2-score på 1 eller mere). Patienter med atrieflimren/flagren, der har haft akut koronarsyndrom og/eller har gennemgået perkutan koronarintervention, bør modtage antitrombotisk behandling, der vælges ud fra en afbalanceret vurdering af risikoen for slagtilfælde, tilbagevendende koronarhændelser og blødning forbundet med brugen af kombinationsbehandling med antitrombotisk behandling, som hos patienter med høj risiko for slagtilfælde kan omfatte aspirin, clopidogrel og et oralt antikoagulantia.

[ 6 ]

Begrænsning af effekten af nye orale antikoagulantia

Der findes i øjeblikket ingen specifikke lægemidler, der blokerer effekten af nye orale antikoagulantia. I tilfælde af overdosis anbefales det hurtigt at tage et sorbent, der binder lægemidlet i maven. Hæmodialyse anbefales for at fjerne dabigatran fra blodet, men ikke andre orale antikoagulantia, der binder mere aktivt til plasmaproteiner. Blodkoagulationsfaktorer såsom protrombinkomplekskoncentrater eller aktiveret faktor VII anbefales i tilfælde af ukontrolleret blødning under behandling med alle nye orale antikoagulantia.

Valg af oral antikoagulant

Konkurrencen mellem orale antikoagulantia udfolder sig dynamisk under specialisters nøje opmærksomhed. Konklusioner baseret på indirekte sammenligninger af nye lægemidler med hinanden kan være fejlagtige, da der er betydelige forskelle mellem studierne. Samtidig er direkte sammenligninger af nye orale antikoagulantia i store randomiserede studier ikke planlagt. Derfor er det nødvendigt at tage højde for konklusionen om, at hver af de tre nye antikoagulantia er signifikant mere effektive end warfarin ved enhver risiko for tromboembolisme hos patienter med atrieflimren, men deres overlegenhed er især mærkbar ved et højere antal CHA2DS2-Vasc-punkter. Alle nye orale antikoagulantia forårsager mindre intrakraniel blødning sammenlignet med warfarin.

Sandsynlige kandidater til behandling med dabigatran, rivaroxaban eller apixaban omfatter patienter, der ikke er villige til at tage warfarin, nye patienter, der ikke får orale antikoagulantia, og patienter med labil INR, mens de er på warfarin. Patienter med stabil INR på warfarin kan skifte til et af de nyere midler, men dette kan ikke være det primære mål på nuværende tidspunkt. Selvmonitorering af INR derhjemme af patienter, som hurtigt vinder popularitet i Europa og USA, er en effektiv måde at opretholde graden af hypokoagulation inden for det terapeutiske område og bør føre til bedre resultater med warfarin.

Når man vælger mellem det nuværende tilgængelige dabigatran og rivaroxaban, bør man tage højde for nogle begrænsninger ved førstnævnte (problemer med brug ved svær kronisk nyresygdom, behovet for at reducere dosis i alderdommen) og en vis bekvemmelighed ved sidstnævnte (administration én gang dagligt).

Prof. SG Kanorsky. Forebyggelse af tromboembolisme hos patienter med atrieflimren: problemet med at vælge et oralt antikoagulant // International Medical Journal - Nr. 3 - 2012