Forebyggelse af tromboembolisme hos patienter med atrieflimren: problemet med at vælge en oral antikoagulant

Atrieflimren (AF) er en af hovedårsagerne til slagtilfælde hos ældre. Dens udbredelse er 4,5 millioner mennesker i EU og mere end 3 millioner mennesker i USA med en forventet stigning i antallet af amerikanere med atrieflimren til 7,5 millioner mennesker i 2050. Forekomsten af atrieflimren stiger med alderen, derfor i forbindelse med befolkningens aldring problemet har cardioembolic slagtilfælde er støt stigende.

[1], [2], [3], [4], [5]

Forebyggelse af slagtilfælde hos patienter med ikke-valvulær atrieflimren og kronisk nyresygdom

Kronisk nyresygdom (CKD) findes ofte hos patienter med atrieflimren og kan påvirke stoffernes metabolisme, hyppigheden af blødninger og slagtilfælde. Valget af sikker og effektiv terapi til atrieflimren kræver derfor en nøjagtig vurdering af nyrefunktionen.

Randomiserede studier slagtilfælde forebyggelse / systemisk tromboemboli støtter anvendelsen af orale antikoagulantia hos patienter med glomerulær filtrationshastighed på mindst 30 ml / min / 1,73 m2. I kliniske undersøgelser af antiblodplademidler og orale antikoagulanter i patienter med atrieflimren udelukkede patienter med svær nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed på mindre end 30 ml / min / 1,73 m2), dog resultaterne af behandling af sådanne patienter er ikke tilgængelige.

En retrospektiv analyse af 46 kohortestudier (n = 41 425) hos patienter ikke nødvendigvis med atrieflimren hæmodialyse fundet øget dødelighed som følge af behandling med warfarin (relativ risiko 1,27), clopidogrel (relativ risiko 1,24) og acetylsalicylsyre ( relativ risiko 1,06).

Patienter med atrieflimren, som får et oralt antikoagulerende middel, bør mindst hvert år bestemme niveauet af kreatinin og beregne graden af glomerulær filtrering. I kronisk nyresygdom og glomerulær filtrationshastighed på mere end 30 ml / min / er 1,73 m2 antithrombotisk terapi udført ifølge vurderingen af risikoen for slagtilfælde CHADS2 som anbefalet for patienter med atrieflimren og normal nyrefunktion. Når den glomerulære filtrationshastighed på 15-30 ml / min / 1,73 m2 i fravær af antitrombotisk terapi af dialyse udføres ved de samme principper, men det foretrukne lægemiddel er warfarin i mangel af data for nye antikoagulanter i patienter med kronisk nyresygdom. Det anbefales at overveje muligheden for at reducere dosis af det valgte lægemiddel. Når atrieflimren hos patienter med glomerulær filtrationshastighed på mindre end 15 ml / min / 1,73 m2 og hæmodialyse ikke anbefales orale antikoagulantia og acetylsalicylsyre til forebyggelse af slagtilfælde.

Forudsiger risikoen for slagtilfælde

Det er kendt, at risikoen for slagtilfælde og systemisk emboli i paroxysmal, vedholdende og permanent atrieflimren ikke afviger væsentligt, en større indflydelse på ham har andre kliniske faktorer. Ifølge opgørelsen risikoklassificeringssystem CHADS2 slagtilfælde hos patienter med atrieflimren fastsættes en score på 1 i nærvær af kongestivt hjertesvigt, hypertension, alder 75 år og diabetes, samt 2 punkter - i slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald i historien. Hver ekstra score CHADS2 skala ledsaget af en forøgelse i årlig incidens for slagtilfælde med ca. 2,0% (fra 1,9% ved 0 point til 18,2% ved 6 point). Ændringer der relaterer til detaljeret risikovurdering hos patienter med et lavt antal point, der indgår i de 2010 European Society of Cardiology anbefalinger til atrieflimren som CHA2DS2-Vase-system. Med ligheder til CHADS2, er det nye system anslås til 2 point patientens alder med atrieflimren over 75 år og derudover giver 1 point for alder 65-74 år, kardiovaskulær sygdom (myokardieinfarkt, perifer arteriel sygdom, store plaques i aorta) og kvindelige gulv. Anbefalingerne fra European Society of Cardiology antaget CHADS2 ansøgning primært, en CHA2DS2-Vase - at opdatere sandsynligheden for dens slag til en lav risiko (score 0-1 CHADS2).

Risiko for blødning

Effektiviteten af antitrombotisk behandling til forebyggelse af iskæmisk slagtilfælde bør afbalanceres med risikoen for stor blødning, især intracerebral, der ofte fører til døden. Risikoen for blødning afhænger af egenskaberne af specifikke antithrombotiske lægemidler og de forskellige karakteristika hos patienterne. Hæmoragisk risiko vil stige med stigende antitrombotisk intensitet af terapi, der stiger i rækkefølge fra:

1. acetylsalicylsyre (75-325 mg / dag) eller clopidogrel (75 mg / dag) i monoterapi, yderligere
2. kombination af acetylsalicylsyre og clopidogrel, så
3. dabigatran 110 mg to gange dagligt til
4.  dabigatran 150 mg to gange dagligt, rivaroxaban og vitamin K antagonister.

Apiksabanom behandling forbundet med en lavere risiko for blødning end vitamin K-antagonister for den sidste risiko for blødning afhænger international normaliseret ratio (MHO) i løbet af behandlingen, overvågning af kvaliteten, behandlingsvarighed (høj risiko i de første få uger), samt stabilitet spiseadfærd og tage stoffer, der kan ændre aktiviteten af terapi. Risikoen for blødning er sandsynligvis højere i almindelig klinisk praksis end i strengt kontrollerede kliniske forsøg.

Anbefalingerne fra European Society of Cardiologists for Atrial Fibrillation 2010 inkluderer HAS-BLED-systemet for blødningsrisikoen. Patienter tildeles 1 point for tilstedeværelse af hypertension, slagtilfælde eller en historie af blødning, labil MHO, ældre (65 år) i leveren eller nyrerne, brug af stoffer, der fremmer blødning eller alkoholmisbrug. Risikoen for blødning kan variere fra 1% (0-1 point) til 12,5% (5 point).

Mange af de faktorer, der bestemmer risikoen for slagtilfælde hos patienter med atrieflimren, mens forudsige risikoen for blødning, men den første er normalt en komplikation af en anden hårdere. Ca. 70% af slagtilfælde forbundet med atrieflimren, føre til død eller til permanent alvorlige neurologiske underskud, mens blødning sjældent føre til døden, og er mindre tilbøjelige til at forlade varige konsekvenser på de overlevende. Kun ved lav risiko for slagtilfælde i forbindelse med en høj risiko for blødning (fx hos unge patienter med atrieflimren uden andre risikofaktorer for slagtilfælde, men med en højere risiko for større blødninger på grund af malignitet, blødning historie, en høj risiko for skade) risk / benefit-forholdet ikke til fordel for antitrombotisk behandling. Hertil kommer, at patientens præferencer med atrieflimren er vigtigt for at afgøre om metoden til behandling til forebyggelse af tromboemboli.

Warfarinin oral antikoagulantia

Anvendelsen af at anvende acetylsalicylsyre til forebyggelse af tromboembolisme hos patienter med atrieflimren er tvivlsom. I modsætning hertil warfarin anses særdeles effektivt lægemiddel til forebyggelse af slagtilfælde hos patienter med atrieflimren, hvilket reducerer risikoen for denne komplikation med 68% og den samlede dødelighed - med 26%. Men mere end halvdelen af de patienter, der har vist warfarin, havde aldrig taget, og omkring halvdelen af de patienter, der blev behandlet med det antikoagulerende, opgav det, samtidig med behandling kun omkring halvdelen af MHO er i det terapeutiske område. Følgelig behandles kun en lille minoritet af patienter med atrieflimren tilstrækkeligt med warfarin. Stigningsgraden MHO valgte dosis af warfarin er uforudsigelig på grund af de mange faktorer, der påvirker farmakokinetikken og farmakodynamikken af lægemidlet. Bestemmelse MHO, ofte justeret dosis warfarin kræver mindst månedligt, mere egnet til at opretholde tallet i målområdet på 2,0-3,0. Selv med omhyggelig styring af en velorganiseret MHO terapeutisk range undersøgelser viste ca. 65% af tilfældene, og hos patienter med atrieflimren incidens af blødning er ca. 3,0% om året. Flere nye orale antikoagulantia er blevet oprettet for at undgå nogle problemer forbundet med brugen af warfarin. Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroxaban (Xarelto, Bayer) og apixaban (Eliquis, Pfizer / Bristol-Myers Squibb) blev evalueret i store kliniske forsøg og har vist sig at være sikker og effektiv.

De har en antikoagulerende virkning, reversibelt hæmmer trombin (dabigatran) eller faktor Ha (rivaroxaban og apixaban). De maksimale koncentrationer i blodet og antikoagulerende virkning af disse lægemidler observeres kort efter indtagelse. Efter afskaffelsen af disse antikoagulanter svækkes deres virkning hurtigt. De anbefalede doser varierer lidt hos enkelte patienter, og det er ikke nødvendigt at overvåge antikoagulerende virkning. Dosisreduktion er indiceret hos patienter med nedsat nyrefunktion, ældre alder eller med et lavt kropsmasseindeks. Alle nye orale antikoagulantia har to ulemper: Laboratoriekontrollen af deres antikoagulerende virkning er en kompleks opgave, og midlerne til hurtig eliminering af deres handling er endnu ikke tilgængelige.

Effekt og sikkerhed af dabigatran indregnes i USA, Canada og Europa til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med atrieflimren og atrieflagren. Undersøgelsen RE-LY 18,113 patienter med atrieflimren (middelscore CHADS2 - 2,1) blev randomiseret til dabigatran (110 mg eller 150 mg to gange dagligt, dobbelt blind) eller warfarin (målniveau MHO - 2,0- 3,0), som blev brugt ved den åbne metode i gennemsnit 2,0 år. Det primære endepunkt (slagtilfælde eller systemisk emboli) blev registreret ved en frekvens på 1,69% per år under behandling med warfarin, 1,53% om året - dabigatran 110 mg (relativ risiko warfarin versus 0,91; p = 0,34) og 1, 11% om året - dabigatran 150 mg (relativ risiko mod warfarin 0,66, p <0,001). Større blødninger var 3,36% per år på warfarin gruppe, 2,71% - dabigatran 110 mg (relativ risiko mod Warfarin 0,8; p = 0,003) og 3,11% - dabigatran 150 mg (relativ risiko mod warfarin 0 , 93, p = 0,31). Den samlede forekomst af slagtilfælde, systemisk emboli, lungeemboli, myokardieinfarkt, død eller større blødninger var 7,64% per år under behandling med warfarin, 7,09% om året - dabigatran 110 mg (relativ risiko warfarin versus 0,92, P = 0,10) og 6,91% om året - dabigatran 150 mg (relativ risiko warfarin versus 0,91; p = 0,04). Patienter, der behandles med dabigatran, indspillet en masse blødning fra mave-tarmkanalen, det fordobler sandsynligheden for dyspepsi.

Rivaroxaban er godkendt i USA, Canada og Europa til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med atrieflimren / atrieflagren. I en dobbeltblind undersøgelse ROCKET-AF 14,264 patienter med atrieflimren (middelscore CHADS2 - 3,5) blev randomiseret til at modtage rivaroxaban 20 mg én gang dagligt (15 mg én gang dagligt i kreatin clearance af 30-49 ml for / min) eller warfarin (MHO - 2.0-3.0), der overvåger resultaterne af terapi i gennemsnit 1,9 år. Key Performance Indicator (slagtilfælde plus systemisk tromboembolisme) var 2,2% årligt i warfarin-behandlede og 1,7% per år - rivaroxabans (relativ risiko warfarin versus 0,79, p = 0,015). Hyppigheden af større blødninger var 3,4% årligt i warfarin versus 3,6% i rivaroxaban gruppe (relativ risiko 1,04, p = 0,58). Der var signifikant mindre intrakraniel, men mere gastrointestinal blødning med rivaroxabanbehandling. Myokardieinfarkt frekvens var 1,12% om året for warfarin versus 0,91% om året - rivaroxaban (relativ risiko 0,81, p = 0,121). Generel klinisk overlegenhed til warfarin på summen af alle negative resultater som dabigatran i en dosis på 110 mg i RE-LY, er en ny antikoagulant ikke modtaget. Næseblødning og hæmaturi var signifikant hyppigere hos patienter behandlet med rivaroxaban.

Apixaban anbefales endnu ikke til forebyggelse af slagtilfælde ved atrieflimren. I en dobbeltblind undersøgelse Aristoteles 18,201 patienter med atrieflimren (middelscore CHADS2 - 2,1) blev randomiseret til at modtage apixaban 5 mg to gange dagligt (2,5 mg to gange dagligt hos patienter 80 år og ældre, med en vægt 60 kg, plasma kreatinin 133 umol / l eller mere) eller warfarin (MHO - 2,0-3,0) i gennemsnitligt 1,8 år. Frekvensen af de vigtigste resultater (slagtilfælde eller systemisk emboli) var 1,60% om året i warfarin versus 1,27% om året - apixaban (relativ risiko 0,79, p = 0,01). Større blødninger sats var 3,09% årligt med warfarin versus 2,13% - apiksabanom (relativ risiko 0,69; p <0,001), med en statistisk signifikant reduktion i intrakranielle og gastrointestinal blødning. Den samlede forekomst af slagtilfælde, systemisk emboli, større blødning og død af enhver årsag var 4,11% per år med warfarin versus 3,17% om året - apiksabanom (relativ risiko 0,85, p <0,001), og samlet dødelighed 3, 94% mod 3,52% (relativ risiko for henholdsvis 0,89, p = 0,047). Myokardieinfarkt blev registreret ved en frekvens på 0,61% per år hos patienter i warfarin versus 0,53% om året - apixaban (relativ risiko 0,88; p = 0,37). Ingen bivirkning blev set oftere hos patienter, der fik apixaban.

I en dobbeltblind undersøgelse Averroes 5599 patienter med atrieflimren (middelscore CHADS2 - 2,0), som af forskellige grunde ikke kunne tildeles warfarin blev randomiseret til behandling apiksabanom 5 mg to gange dagligt (2,5 mg to gange dag hos enkelte patienter) eller med acetylsalicylsyre (81-325 mg / dag) i gennemsnit i 1,1 år. Undersøgelsen blev afbrudt for tidligt på grund af tilsyneladende forskelle i resultaterne af behandlingen. Frekvensen af de vigtigste resultater (slagtilfælde eller systemisk emboli) var 3,7% årligt i patienter, der fik acetylsalicylsyre mod 1,6% om året - apixaban (relativ risiko 0,45, p <0,001). Større blødninger sats var 1,2% om året, når de modtager acetylsalicylsyre og 1,4% - apixaban (relativ risiko 1,13, p = 0,57) med nogen signifikante forskelle i forekomsten af intrakraniel og gastrointestinal blødning.

En sammenligning af en anden faktor Xa-hæmmer af edoxaban med warfarin pågår i øjeblikket i et randomiseret fase III ENGAGE AF-TIMI 48-studie, der involverer mere end 20.000 patienter med atrieflimren.

Således forhindrer apiksaban, dabigatran 150 mg og rivaroxaban mere effektivt end warfarin slagtilfælde og systemisk tromboemboli hos patienter med atrieflimren. Apixaban og dabigatran i en dosis på 110 mg forårsager mindre blødning end warfarin og dabigatran 150 mg eller rivaroxaban er ikke mere end warfarin. Nogle af de nye antikoagulanter er meget mindre tilbøjelige til at forårsage intrakraniel blødning sammenlignet med warfarin.

Patienter med senil alder

Alder over 75 år er en risikofaktor for iskæmisk slagtilfælde og stor blødning. I RE-LY undersøgelse, effektiviteten af dabiga-Trani i en dosis på 150 mg til patienter på 75 år og derover og yngre end 75 år var ikke signifikant forskellig, men den nye antikoagulant forårsager mere blødning i den ældre aldersgruppe. Derfor bør patienter over 75 år ordineres dabigatran i en dosis på 110 mg. Rivaroxaban og apixaban viste en lignende evne til at forebygge tromboembolisme og forårsage stor blødning hos patienter 75 år og ældre og også under 75 år. Det forekommer dog rimeligt at reducere dosis af de nye antikoagulantia, især dabigatran, hos patienter over 75 år og helt sikkert over 80 år.

Iskæmisk hjertesygdom

Det er kendt, at warfarin behandling (MHO 1,5 eller mere) primær forebyggelse af koronare komplikationer så effektivt som anvendelsen af acetylsalicylsyre. I sekundær forebyggelse, efter myokardieinfarkt warfarin monoterapi (MHO 2,8-4,8) forhindrer koronare begivenheder, såsom acetylsalicylsyre. Fordelen ved kombinationen af acetylsalicylsyre og clopidogrel i det første år efter akut koronart syndrom (med perkutan koronar intervention eller uden) sammenlignet med warfarin alene eller dens kombination med acetylsalicylsyre.

Der er ingen specifikke randomiserede, kontrollerede forsøg antitrombotisk terapi hos patienter med atrieflimren, som også lider koronar hjertesygdom (CHD). Patienter, der samtidigt fremviser orale antikoagulanter til forebyggelse af slagtilfælde og antiblodpladeterapi til forebyggelse af koronare begivenheder, såkaldt "triple terapi" (oral antikoagulant, acetylsalicylsyre og derivat thienopyridin), nye orale antikoagulantia er ikke blevet sammenlignet med placebo eller aspirin med stabil CAD, akutte koronar syndromer eller perkutan koronar intervention. I mellemtiden, i en undersøgelse, der sammenligner den nye orale antikoagulation med warfarin hos patienter med atrieflimren, hyppigheden af koronare hændelser i undergrupper af patienter, der lider af koronararteriesygdom ikke signifikant.

Anvendelse af dabigatran i RE-LY undersøgelse var ledsaget af en tendens til at forbedre myokardieinfarkt sammenlignet med behandling med warfarin (relativ risiko 1,27, p = 0,12), men den samlede dødelighed nedsat, når en ny antikoagulant. Hos patienter med koronararteriesygdom / havde Myokardieinfarkt dabigatran ikke øge det samlede incidens af myokardieinfarkt, ustabil angina, hjertesvigt og hjertedød i forhold til warfarin (relativ risiko 0,98, p = 0,77) reducerede incidensen af slagtilfælde eller systemisk emboli ( relativ risiko 0,88, p = 0,03). I ROCKET-AF viste undersøgelsen en tendens til reduceret forekomst af myokardieinfarkt samtidig tage rivaroxaban, og udkastet Aristoteles - apixaban. Tilgængelige data tyder ikke på foranstaltninger til forebyggelse af apopleksi hos patienter med atrieflimren behandlet med koronararteriesygdom reduktion, og bekræfter ikke frygten for en større risiko for koronare hændelser i tilfælde af nye orale antikoagulantia, sammenlignet med warfarin.

De tre randomiserede fase II-undersøgelser med henblik på at finde den optimale dosis af antikoagulant i den nye del af tripel kombinationsbehandling mod aspirin / clopidogrel viste en betydelig stigning i blødning ved "triple terapi". Der var ingen signifikante forskelle i risikoen for større iskæmiske koronarhændelser. Patienter med koronararteriesygdom i disse undersøgelser var yngre end deltagerne i aktuel forskning behandlingen af atrieflimren, sammenlignet de nye orale antikoagulanter med warfarin, og havde ikke en klar indikation for antikoagulationsbehandling. III Phase Study ATLAS ACS 2 - TIMI 51 under anvendelse rivaroxaban i "triple terapi" mod en kombination af acetylsalicylsyre plus clopidogrel viste en statistisk signifikant reduktion i det primære endepunkt (total kardiovaskulære dødsfald, hjerteanfald og slagtilfælde), men en betydelig stigning i hyppigheden blødning i den nye antikoagulantgruppe.

Et lignende fase III forsøg med APPRAISE-2, hvor apixaban blev anvendt, blev afbrudt for tidligt på grund af den høje forekomst af større blødninger. Risikoen for blødning bør naturligt øges ved tilsætning af et hvilket som helst nyt oralt antikoagulant til dobbelt antiplatelet terapi, svarende til det, der er observeret ved brug af warfarin som led i "triple therapy".

Tilsyneladende, i patienter med atrieflimren / atrieflagren midt stabil CAD antithrombotisk terapi bør vælges med hensyn til risikoen for slagtilfælde (acetylsalicylsyre for de fleste patienter med 0 point for CHADS2 og oral antikoagulant for de fleste patienter med en eller flere punkter på CHADS2). Patienter med atrieflimren / atrieflagren, der har lidt et akut koronart syndrom og / eller udsættes for perkutan koronar intervention, bør modtage antithrombotisk behandling, som vælges på grundlag af en balanceret risikovurdering slagtilfælde, tilbagevendende koronare begivenheder, samt blødning forbundet med anvendelsen af en kombination af antitrombotisk terapi, at hos patienter med høj risiko for slagtilfælde kan omfatte aspirin, clopidogrel og oral antikoagulant.

[6]

Begrænsning af effekten af nye orale antikoagulantia

I øjeblikket er der ingen specielle lægemidler, der blokerer for effekten af nye orale antikoagulantia. I tilfælde af overdosis anbefales det at tage sorbenten hurtigt, hvilket vil binde stoffet i maven. Hemodialyse anbefales at fjerne fra blodet af dabigatran, men ikke andre orale antikoagulanter, der er mere aktivt bundet til plasmaproteiner. Blodkoagulationsfaktorer såsom koncentrater af protrombinkompleks eller aktiveret faktor VII anbefales i tilfælde af ukontrolleret blødning, når de behandles med alle nye orale antikoagulantia.

Valget af oral antikoagulant

Konkurrencekampen mellem orale antikoagulanter udvikler sig dynamisk under særlig opmærksomhed hos specialister. Konklusioner på grundlag af indirekte sammenligninger af nye lægemidler indbyrdes kan være fejlagtige, da der er betydelige forskelle mellem undersøgelserne. Samtidig er der ikke planlagt direkte sammenligninger af nye orale antikoagulantia i store randomiserede forsøg. Derfor er det nødvendigt at tage hensyn til den konklusion, at hver af de tre nye antikoagulantia betydeligt mere effektive end warfarin på enhver risiko for tromboemboli hos patienter med atrieflimren, men deres overlegenhed er særlig mærkbar ved højere antal point CHA2DS2-Vase. Alle nye orale antikoagulantia forårsager mindre intrakraniel blødning sammenlignet med warfarin.

Sandsynlige kandidater til behandling af dabigatran, rivaroxaban eller apiksabanom er patienter, som ikke ønsker at tage warfarin, er nye patienter ikke får orale antikoagulanter, og dem med labil MHO under behandling med warfarin. Patienter med stabil MHO med warfarinbehandling kan overføres til en af de nye lægemidler, men dette kan ikke være det primære mål i øjeblikket. Selvbestemmelse MHO hjemme af patienterne selv, hurtigt vinder popularitet i Europa og USA, er en effektiv måde at opretholde graden af antikoagulation blod inden for det terapeutiske område og bør føre til bedre resultater af behandling med warfarin.

Når du vælger blandt øjeblikket tilgængelig dabigatran og rivaroxaban bør overveje først nogle begrænsninger (problemer med anvendelse i alvorlig kronisk nyresygdom, behovet for at reducere dosis i alderdommen) og en vis bekvemmelighed sekund (administreret én gang dagligt).

Prof. S. G. Kanorsky. Forebyggelse af tromboembolisme hos patienter med atrieflimren: problemet med at vælge en oral antikoagulant / / International Medical Journal - №3 - 2012