Antidepressiva

Antidepressiva - en gruppe af psykotrope lægemidler, herunder syntetiske lægemidler af forskellig kemisk struktur og lægemidler, der er af naturlig oprindelse (for eksempel St. John's wort).

I næsten et halvt århundrede af klinisk anvendelse af antidepressiva til deres systematisering blev der anvendt forskellige metodologiske fremgangsmåder.

[1], [2],

Farmakodynamisk klassificering

Den er baseret på ideer om virkningerne, som afspejler virkningen af antidepressiva på forskellige neurotransmittersystemer. Ifølge den vigtigste virkningsmekanisme er narkotika opdelt i følgende grupper:

1. Inhibitorer af presynaptisk indfangning af neurotransmittere.
2. Blockere af veje af metabolisk ødelæggelse af neuroaminer.
3. Aktivatorer af serotonin genoptagelse.
4. Antidepressiva med en receptormekanisme af virkning.

Denne opdeling er forholdsvis vilkårlig, da den kun afspejler den primære farmakologiske virkning af antidepressiva. Til praktisk arbejde er en samlet vurdering af præparatets farmakologiske profil vigtig, herunder både primærpunktet for dets anvendelse og arten af virkningen på andre receptorer.

Følgende er en beskrivelse af grupper af antidepressiva, der ikke kun er registreret i Den Russiske Føderation, men også dem, der anvendes i udenlandske klinikker. Beskrivelsen af sidstnævnte er lavet for at informere læger om fordele og nedbrydelser af dette eller det pågældende lægemiddel fra det moderne arsenal af antidepressiva.

Blandet klassifikation af antidepressiva

Klassificeringen blev oprettet i midten af forrige århundrede og sørgede for adskillelse af stoffer i to hovedgrupper: irreversible MAO- og TA-hæmmere. Hun havde en vis klinisk betydning, fordi på det tidspunkt i udviklingen af psykiatrien har vist, at svær endogen depression reagerer bedre på terapi, thiaziddiuretika, og i neurotisk depression mere effektivt udnævnelsen af MAO-hæmmere. Således blev det samtidig brugt to principper for lægemiddel adskillelse, nemlig ved deres kemiske struktur og arten af den terapeutiske virkning. I øjeblikket har den en større historisk betydning, selvom den allerede er blevet identificeret, de grundlæggende principper for den efterfølgende differentiering af antidepressiva.

Klassificering af antidepressiva med kemisk struktur

I det kliniske aspekt er det lidt informativt, da det ikke giver nogen ide om effekten eller bivirkningerne af antidepressiv terapi. Det er imidlertid af stor betydning for syntesen af nye agenter under hensyntagen til deres stereokemiske egenskaber. Et eksempel er isoleringen af escitalopram, som sammen med R-enantiomeren kommer ind i citaloprammolekylet. Efter eliminering af R-citalopram blev der opnået en mere potent virkning af det nye antidepressive middel på genoptagelse af serotonin, hvilket resulterede i større klinisk effektivitet og bedre tolerabilitet end forgængeren. Oprettelsen af dette lægemiddel tillod forskere at tale om "allosterisk modulering", som styrker antidepressiv virkning, med tildeling af en særlig klasse antidepressiva - allosteriske hæmmere af serotonin genoptagelse.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Inhibitorer af presynaptisk indgreb af neuromedicinere

I øjeblikket anvendes disse antidepressiva i praksis mest. Den første hypotese, der forklarede mekanismen for antidepressiv aktivitet af imipramin som forfader for denne gruppe, skelnet dets indflydelse på adrenerge systemer. Det er blevet videreudviklet i J. Glowinski, J. Axelrod (1964), som viste, at imnpramin hæmmer genoptagelsen af noradrenalin i præsynaptiske nerveender af fibrene, som øger den mængde af neurotransmitter i den synaptiske kløft. Senere blev det konstateret, at imipramin hæmmer ikke kun genoptagelsen af norepinephrin, men også serotonin.

I de samme år, forsøgte man først detektere forbindelse mellem kliniske virkninger og farmakologiske profil af de første antidepressiva. Det er blevet foreslået, at blokade af serotonin reuptake, ledsaget af sin ophobning fører til en forbedring i humør og noradrenalin reuptake blokade korrelerer med øget aktivitet. Dog baseret på de indledende hypoteser har det været vanskeligt at forklare det forhold, at den farmakologiske virkning (forøgede niveauer af neurotransmittere) antidepressive midler foregår næsten øjeblikkeligt, og den terapeutiske virkning manifesterer kun 2-3 uger. Senere blev det fundet, at den terapeutiske virkning af antidepressive midler er forbundet ikke så meget med genoptagelsen af neurotransmittere bremsning fænomen, men med ændringen i følsomhed over for ham synaptiske receptorer. Dette markerede begyndelsen på udviklingen af adaptive hypoteser af antidepressivaers terapeutiske virkning. Undersøgelser har vist, at kronisk anvendelse af de fleste antidepressiva forårsager en række ændringer i den postsynaptiske membran, såsom et fald i tætheden af serotonin 5-NT2- og a2-adrenerge receptorer, øge antallet af GABA-erge receptorer og andre. En af de nye koncepter antager, at fordybningen resultater afbrydelse af neurale netværk, og antidepressivers arbejde er at forbedre informationsprocesserne i beskadigede netværk. Kernen i skaden på disse netværk er krænkelsen af neuroplastiske processer. Det fremgår således, at lange modtagelse af antidepressiva øger udviklingen af nye neuroner i hippocampus og andre dele af det limbiske system i hjernen. Disse observationer er særligt vigtige for at forstå årsagerne til en særegen virkning af antidepressiva til deres bestemmelsessted, uanset hvilken type af præparatet: celle respons er forsinket med hensyn til tid, hvilket forklarer årsagen forsinket respons på antidepressiv behandling.

Efter opdagelsen af imipramin var syntesen af nye lægemidler på vej mod at skabe stoffer med en tæt kemisk struktur, som stadig traditionelt kaldes tricykliske antidepressiva.

I engelsk og russisk litteratur er der forskelle i terminologi. Således i den sovjetiske litteratur ved udtrykket "tricykliske antidepressiva" (TA) kun indebærer antidepressivt tricyklisk struktur, mens der i engelsk litteratur i TA gruppe omfatter lægemidler som tricykliske eller tetracykliske struktur. Denne fremgangsmåde er i en vis grad kunstig, da præparaterne, som har en tri- og tetracyklisk struktur, ikke kun er forskellige i kemisk struktur, men også i virkningsmekanismen. For eksempel den tetracykliske antidepressive mianserin har en unik virkningsmekanisme, hvorved den forøger frigivelsen af noradrenalin grund af blokering af præsynaptiske a2-adrenerge receptorer.

I fremtiden, med ophobning af erfaring i klinisk brug, tog udviklingen af lægemidler i betragtning deres selektivitet, dvs. Evne til selektivt at påvirke visse receptorer. Ikke-selektive inhibitorer af genoptagelse af neurotransmitter.

Klassiske tricykliske antidepressiva, afhængigt af antallet af methylgrupper på kvælstofsiden - sidekæden, er opdelt i sekundære og tertiære aminer. Tertiære aminer indbefatter amitriptylin, imipramin og clomipramin; til sekundær nortriptylin, desipramin. Det menes at tertiære aminer har en større affinitet for serotoninreceptorer, mens sekundære aminer er forbundet med noradrenerge receptorer. Den største effekt på genoptagelse af serotonin fra gruppen af klassisk TA er tilvejebragt af clomipramin. Alle præparater relateret til tertiære aminer har omtrent samme effekt på genoptagelse af norepinephrin. Nogle forfattere anser det for hensigtsmæssigt at isolere TA med overvejende serotonerg (C-TA), noradrenalinerg (H-TA) virkning. Ifølge S.N. Mosolov (1995), den kliniske betydning af denne adskillelse er tvivlsom, og det er relateret ikke blot til det faktum, at de noradrenerge og serotonerge systemer er tæt forbundet, men også med det faktum, at de fleste af TA mangler selektivitet og blokeret næsten lige så præsynaptiske indfangning af noradrenalin og serotonin. Bekræftelse af dette og det faktum, at tertiære aminer metaboliseres i kroppen til sekundære aminer. Aktive metabolitter af disse stoffer - desipramin, nortriptylin og dezmetilklomipramin påvirker noradrenalin transmission, - at deltage i den holistiske effekt af antidepressiv medicin. Således er de fleste traditionelle TA stoffer, som påvirker både genoptagelsen af serotonin og norepinephrin. Alle repræsentanter for denne gruppe antidepressiva har meget ringe effekt på genoptagelse af dopamin. Samtidig er de forbindelser med en bred neurokemisk profil og er i stand til at forårsage en række sekundære farmakodynamiske virkninger. De kan påvirke ikke blot indfangning af monoaminer, men også i de centrale og perifere cholinerge muscarin-A2-adrenerge receptorer og histaminreceptorer, hvad, der er forårsaget fleste af bivirkningerne af behandlingen.

Bivirkningerne af klassiske tricykliske antidepressiva er forskellige.

Eftersom perifert anticholinerg virkning forbundet TA mundtørhed, mydriasis, forhøjet intraokulært tryk ccomodation, takykardi, forstoppelse (op til paralytisk ileus), og urinretention.

I denne forbindelse er lægemidler kontraindiceret i glaukom, prostatisk hyperplasi. Perifere antikolinerge virkninger er dosisafhængige og forsvinder efter et fald i dosis af lægemidlet.

Med disse antidepressivaers centrale anticholinerge effekt er den mulige udvikling af delirium og konvulsive anfald forbundet med deres optagelse. Disse bivirkninger har også en dosisafhængig virkning. Især øges risikoen for udvikling af delirium med en koncentration af amitriptylin i blodet, der overstiger 300 ng / ml og er mere sandsynligt, at koncentrationen når 450 ng / ml med amitriptylin. Anticholinerge virkninger kan også bidrage til udviklingen af takykardi.

Den beroligende effekt er forbundet med blokaden af disse antidepressive histamin H1-receptorer. Det kan bruges til at behandle søvnforstyrrelser forbundet med depression, men søvn i søvn gør ofte terapi vanskelig og får patienterne til at være negative ved at tage medicin. Forberedelser med beroligende virkning anbefales at udpege patienter med alvorlig angst ved første r stadier af terapi, men ved senere overgangssedation gør det vanskeligt at vurdere patientens tilstand på passende vis.

Classic TA har udtalte kardiotoksicitet som synes ledningsforstyrrelser i AV-knuden og ventrikler i hjertet (hininopodobnoe handling), arytmier, nedsat kontraktilitet af myocardium.

Ved langvarig optagelse af klassisk TA kan en forøgelse af appetit være mulig efterfulgt af en stigning i legemsvægt, hvilket øger den allerede store risiko for at danne et metabolisk syndrom i depression.

En alvorlig grund til, at man bør være meget forsigtig ved tildeling af klassisk TA er hyppigheden af selvmord, der er forbundet med en overdosis af lægemidlet. I litteraturen er der en direkte sammenhæng mellem administrationen af disse midler og det fatale resultat af selvmordsforsøg.

Bivirkningerne af terapi forårsager forsigtighed ved udnævnelsen af klassisk TA. Ifølge de moderne standarder for terapi til depression udviklet af WHO eksperter, er disse lægemidler ikke førstehandlede stoffer, og deres anvendelse anbefales kun i en hospitalsindstilling af to grunde. For det første på grund af det store antal forskellige bivirkninger. For det andet, med udnævnelsen af klassisk TA er dosis titrering nødvendig. Patienter inden udnævnelsen af disse midler bør undersøges for at udelukke klinisk signifikante somatiske lidelser. I betragtning af den udtrykte kardiotoxiske virkning skal EKG udføres før ordinering af denne gruppe. Patienter med QT-interval større end 450 ms repræsenterer en risikogruppe for komplikationer fra kardiovaskulærsystemet, så brugen af disse midler er uønsket; Tilstedeværelsen af glaukom eller adenom i prostatakirtlen er også en kontraindikation for udnævnelsen af klassisk TA.

SSRI'er er en gruppe af lægemidler, der er heterogene i kemisk struktur (enkelt-, dobbelt- og multicykliske forbindelser), men har en fælles virkningsmekanisme. Antidepressiv aktivitet af SSRI'er er blevet påvist i et stort antal kontrollerede undersøgelser. SSRI'er har fundet bred anvendelse ikke kun i behandling af depression, men også til behandling af sygdomme i depressivt spektrum (obsessiv-kompulsiv, angst og fobiske lidelser, social fobi osv.). SSRI'er i moderne verdensklinisk praksis - first-line lægemidler til depressionsterapi. Denne gruppe omfatter 6 antidepressiva; fluoxetin, fluvoxamin, sertralin, paroxetin, citalopram, escitalopram.

Fluoxetin fra alle SSRI'er har den stærkeste hæmmende virkning på 5-HT2c-receptorer. Inhiberingen af disse receptorer påvirker aktiviteten af norepinephrin og dopaminsystemer. Denne indflydelse bestemmer lægemidlets aktiverende egenskaber, som er mere udtalte end den i andre SSRI'er. En sådan virkning fra det kliniske synspunkt kan karakteriseres som ubestemt. På den ene side kan lægemidlets virkning på 5-HT2c-receptorer forårsage søvnløshed, øget angst, udvikling af stimulering. På den anden side er denne farmakologiske virkning ønskelig hos patienter med hypersomnia, hæmning og apatoanergisk depression.

Sertralin, i modsætning til andre antidepressiva i denne gruppe, har evnen til at blokere genoptagelsen af dopamin, men svagere end inhiberingen af genoptagelse af serotonin. Virkningen på genoptagelse af dopamin opstår, når lægemidlet anvendes i store doser. Resultatet af affinitet for dopaminreceptorer er dets evne til at forårsage ekstrapyramidale symptomer. Sertralin er effektivt til behandling af melankolske, langvarige depressioner såvel som psykotisk depression.

Fluvoxamin har en unik klinisk virkning, som vi forklarer ved sine sekundære farmakodynamiske egenskaber, nemlig virkningen på D1-receptorer, der er forbundet med stimulering af kognitiv aktivitet. Fluvoxamin kan således betragtes som et valget lægemiddel til behandling af depression hos ældre patienter ledsaget af alvorlig kognitiv svækkelse. Derudover gør tilstedeværelsen af en positiv effekt på kognitive processer og hukommelse det hensigtsmæssigt at anvende det hos patienter, der beskæftiger sig med mental arbejde.

Paroxetin er den mest potente hæmmer af serotonin genoptagelse, derudover er den stærkere end andre SSRI'er, der hæmmer genoptagelsen af norepinephrin. Denne effekt i paroxetin er ikke så udtalt som i TA (amitriptylin). Lægemidlet har i sammenligning med andre SSRI'er også den største affinitet for muscarinreceptorer. Derfor registreres hyppigere ved anvendelse af paroxetin, forstoppelse, urinretention og en tendens til at øge kroppens vægt. Derudover har han en stærkere beroligende effekt end andre, som kan bruges til behandling af patienter med alvorlig angst.

Citalopram har den største affinitet for histamin H1 receptorer i sammenligning med andre SSRI'er. Affiniteten af lægemidlet for H1-receptorer er for eksempel mere end 100 gange større end fluvoxamin. Dette er forbundet med citaloprams evne til at øge trang til kulhydrater og dermed bidrage til udviklingen af fedme.

Escitalopram er den aktive S-enantiomer af citalopram. Escitalopram er iboende, og noget anderledes end andre serotonerge antidepressiva, virkningsmekanisme: den interagerer ikke kun med det primære bindingssted-transportproteiner af serotonin, men også med den sekundære (allosteriske) -stedet, hvilket resulterer i hurtigere, mere kraftfuld og vedholdende blokering af serotoningenoptagelse på grund af den modulerende virkning af allosterisk binding. Samtidig escitalopram kendetegnet ved en lavere affinitet for histamin H1-receptorerne sammenlignet med citalopram.

Bivirkningerne af SSRI'er er relateret til effekten på serotonin-drivlinjen. Serotoninreceptorer er bredt repræsenteret i det centrale og perifere nervesystem såvel som i organer og væv (glatte muskler i bronchi, mave-tarmkanalen, beholdervægge osv.). De hyppigste bivirkninger er sygdomme i mave-tarmkanalen: kvalme, mindre ofte opkastning, diarré (på grund af overdreven stimulering af 5-HT3-receptorer af serotonin 3-subtype). Disse lidelser forekommer meget ofte (i 25-40% af tilfældene) i de tidlige stadier af behandlingen og er forbigående. For at reducere sandsynligheden for deres forekomst anbefales det at starte behandling med lave daglige doser af lægemidler med efterfølgende stigning med 4-5 dages behandling.

Excitation af serotoninreceptorer kan ledsages af tremor, hyperrefleksi, krænkelse af koordination af bevægelser, dysartri, hovedpine. Ca. 30% af patienterne i patienter, der fik SSRI'er (især paroxetin, sertralin) antyder, at seksuel dysfunktion, manifesteret i svækkelse af erektion, ejakulation forsinkelse delvis eller fuldstændig anorgasmi, hvilket ofte fører til under-afvisning af at fortsætte behandlingen. Disse uønskede fænomener er også dosisafhængige, og når de vises, anbefales en dosisreduktion.

Den mest farlige komplikation af terapi med disse antidepressiva er "serotoninsyndrom". Ifølge S.N. Mosolova et al. (1995), påvirker de første manifestationer af serotoninsyndrom hovedsageligt kroppens gastrointestinale og nervesystemer. I første omgang er der hvirvlende, mavekramper, oppustethed, diarré, kvalme, undertiden opkastninger og andre diarré fænomen. Neurologiske symptomer inkluderer ekstrapyramidale symptomer (tremor, dysartri, rastløshed, muskel hypertonicitet), hyperrefleksi og mioklonicheskpe trækninger, som normalt begynder med fødderne og spredes i hele kroppen. Der kan være bevægelsesforstyrrelser i form af ataxi (detekterer brug af prøver). Selvom serotonerge antidepressiva har stort set ingen effekt på det cardiovaskulære system og endda kan bremse puls, er udviklingen af serotonin syndrom ofte observeret takykardi forhøjet blodtryk.

Når vægtning den generelle tilstand af mange patienter udvikler maniakonopodobnoe tilstand (ikke at forveksle med en mulig inversion af indflydelse) med flyvningen af ideer, accelereret sløret tale, søvnforstyrrelser, hyperaktivitet, og nogle gange med forvirring og desorientering symptomer. Den sidste fase af serotonin syndrom er meget lignende billede af NSA: skarpt forhøjet kropstemperatur, der er voldsomme svedeture, maskelignende ansigt, hans fedtethed. Døden kommer fra akutte kardiovaskulære lidelser. Sådan malign naturligvis er meget sjældne (beskrevet særlige tilfælde en kombination af SSRI og en MAO-hæmmer), men typisk gastrointestinale og neurologisk lidelse ofte støder på, når kombinationsbehandling serotonerge lægemidler og, i kombination med MAO-hæmmere, ifølge nogle kilder, - næsten halvdelen af patienterne.

Når et serotoninsyndrom opstår, skal lægemidlet straks seponeres, og antiserotoninmidler bør ordineres til patienten: beta-adrenoblokere (propranolol), benzodiazepiner og andre.

Selektive inhibitorer af norepinephrin og serotonin genoptagelse kaldes også dobbeltvirkende lægemidler. Dette er de midler, hvis virkningsmekanisme ligesom klassisk TA er forbundet med evnen til at hæmme genoptagelsen af to neurotransmittere, men de er tættere på SSRI'er i tolerabilitetsprofilen. I kliniske forsøg har de vist sig som antidepressiva med udtalt thymoanalytisk aktivitet.

Venlafaxin har ingen affinitet for M-cholino, a-adreno eller H1-receptorer. Det har et bredt terapeutisk udvalg. Blokeringen af genoptagelse af serotonin og norepinephrin er dosisafhængig. Ved anvendelse af høje doser af lægemidlet er der risiko for at øge blodtrykket. Ved aflysning af venlafaxin opstår ofte tilbagetrækningssyndrom.

Duloxetin, som venlafaxin, er uden væsentlig affinitet for M-cholino, a-adreno eller β-receptorer. På effekten af noradrenalintransmission overstiger det væsentligt andre lægemidler i denne gruppe. En kraftig effekt på norepinefrinmetabolismen bestemmes af den mindre gunstige profil af tolerabiliteten af venlafaxin sammenlignet med SSRI'er på grund af risikoen for udvikling af takykardieangreb og stigende blodtryk.

Milnacipran har en stærkere effekt på noradrenalintransmission end på serotonin. Den laveste dosis (50 mg / dag) Milnacipran virker som en selektiv inhibitor af norepinephringenoptagelse, men ved højere doser slutter serotonerg effekt. Ligesom andre selektive serotoningenoptagelsesinhibitor og en noradrenalin, milnacipran har ingen affinitet til M-holino-, a-adrenerg eller H1-receptorerne, og andre. Ved bivirkningsprofil af SSRI milnacipran er tæt på, men mere ofte optaget svimmelhed, svedeture og fastholdelse tisser.

Blokerende veje af metabolisme af neuroaminer (monoaminoxidasehæmmere)

MAO - et specifikt enzym, der katalyserer oxidativ deaminering af monoaminer, spiller en nøglerolle i metabolismen og inaktivering af serotonin, noradrenalin og dopamin delvist. Virkningsmekanismen af monoaminoxidaseinhibitorer består i en blokade af dette enzym, hvilket fører til langsommere metaboliske nedbrydning af neurotransmittere, monoaminer med stigende intracellulært og præsynaptiske frigivelse. Virkningen af hæmning manifesterer sig ved en enkelt brug af stoffer. MAO-inhibitorer også forårsage deaminering af beta-phenylethylamin, dopamin, tyramin, kommer ind i kroppen med mad. Overtrædelse deaminering af tyramin ikke-selektive irreversible MAO-hæmmere medfører en såkaldt ost (eller tyramin) syndrom manifesteret udvikling af hypertensiv krise, når forbrugende fødevarer rige på tyramin (ost, fløde, røget, bønner, øl, kaffe, rødvin, gær, chokolade, oksekød og kyllingelever osv.). Ved anvendelse af ikke-selektive irreversible MAO-hæmmere bør disse fødevarer udelukkes fra kosten.

MAO-hæmmere er opdelt i to grupper:

• ikke-selektive irreversible MAO-hæmmere (nialamid);
• selektive reversible MAO-hæmmere (pyrlindol, moclobemid, befol, tetryndol).

Klinisk erfaring bekræftede alvorligheden og potentielt farlige bivirkninger af irreversible MAO-hæmmere (hepatotoksicitet, potentiering af tyramin pressorvirkninger) forbundet med forlænget, som amplifikation eller modtage irreversibel inhibering af enzymatisk aktivitet, krævede afvisning af brede påføringsmiddel i denne serie. I øjeblikket betragtes de kun som andre lægemidler.

Selektive reversible MAO-hæmmere har høj antidepressiv aktivitet, god tolerabilitet og lavere toksicitet. De betragtes som effektive som TA og SSRI'er, men noget mindre effektive end irreversible MAO-hæmmere. Blandt bivirkningerne af disse stoffer bør noteres sløret tør mund, takykardi, dyspeptiske fænomener; I sjældne tilfælde kan der opstå svimmelhed, hovedpine, angst, rastløshed og hudallergiske reaktioner. Risikoen for at udvikle serotoninsyndrom med kombinationen af MAO-hæmmere med andre antidepressiva, der øger serotoninniveauet, såsom SSRI'er, TA og specifikke serotonergiske antidepressiva, er højt. For at forhindre udvikling af alvorlige bivirkninger er det nødvendigt at observere intervallet for udnævnelsen af serotonergiske lægemidler, hvilket afhænger af halveringstiden for de anvendte lægemidler, men mindst 2 uger før og efter administration af irreversible MAO-hæmmere. Ved anvendelse af MAO-hæmmere efter fluoxetin øges det medicinfri interval i 4 uger. Ved udnævnelsen af serotonergiske lægemidler efter en reversibel MAO-hæmmer af moclobemid kan den forkortes til 3 dage. Restriktioner i diraminholdige produkters kost ved anvendelse af reversible MAO-hæmmere er ikke så strenge, men afhænger af dosis af lægemidlet. Når moclobemid anvendes i doser over 900 mg / dag, bliver risikoen for interaktioner med tyramin klinisk signifikant.

Pirlindol (pyrazidol) er et hjemmebiografisk antidepressiv middel, der er udviklet i fællesskab af farmakologer og psykiatere fra Psykiatrins forskningsinstitut for sundhedsministeriet for mere end 30 år siden. I næsten 20 år har stoffet med succes været anvendt til behandling af depression indtil det øjeblik, da produktionen blev afbrudt på grund af den økonomiske situation. Efter en tiårig hiatus blev produktionen genoptaget i 2002.

Dette lægemiddel er en af de første repræsentanter for selektive reversible MAO-hæmmere. Ifølge sin kemiske struktur tilhører den gruppen af fire-cyklus antidepressiva. Pirlingol opdager den oprindelige virkningsmekanisme, der har evnen til samtidig at hæmme MAO-aktivitet og blokere veje for metabolisk destruktion af monoaminer, selektivt deaminering af serotonin og adrenalin. På denne måde realiserer stoffet sine antidepressive egenskaber efter de kendte neurokemiske mekanismer ved begyndelsen af depression.

Pirlindol absorberes hurtigt, absorptionen sænkes ved fødeindtagelse. Biotilgængeligheden er 20-30%. Mere end 95% af lægemidlet binder sig til blodplasmaproteiner. Den vigtigste vej af metabolisme er nyre. Farmakokinetikken for pyrrolindol viser ikke lineær dosisafhængighed. Halveringstiden varierer fra 1,7 til 3,0 timer.

Resultaterne af videnskabelig forskning i de første to årtier efter dannelsen af pyrlindol viste en signifikant originalitet af lægemidlet. I disse undersøgelser er den utvivlsomme virkning af pyrlindol med hensyn til depressive symptomer vist, en hurtig påbegyndelse af den terapeutiske virkning og høj sikkerhed er demonstreret; applikation. Pirlindol ikke overlegen i forhold til antidepressiva jeg generation magt timoanalepticheskogo virkning og endda ringere end dem i dette, men viste en vis fordel på grund af det faktum, at ikke forårsage forværring af psykotiske symptomer, ophidsede og inversion af indflydelse. Aktiverende effekt pirlindola karakteriseret ved en blød effekt på symptomerne på sløvhed og adinamii, førte ikke til øget angst, uro og spændinger. Enstemmigt anerkendt en bred vifte af terapeutiske virkninger af lægemidlet på symptomer på depression, i forbindelse med hvilket pirlindol stof kaldet universel, afbalanceret handling. Det mest interessante træk ved antidepressiv virkning var pirlindola kombineret aktiverende og samtidigt angstdæmpende virkning i fravær af gipersedatsii, søvnighed og øget sløvhed, som er kendt for at være karakteristiske for thiaziddiuretika. Den markante mangel på en skarp dissociation mellem den aktive og anxiolytiske virkning af pyrrolindol forårsagede en harmonisk terapeutisk virkning på symptomerne på depression. I begyndelsen af den kliniske undersøgelse af lægemidlet blev den dosisafhængige virkning set. Brug af lægemidlet i de små og mellemstore doser (75-125 mg / d) for at identificere mere tydeligt dens aktiverende aktion, med stigende doser (op til 200 mg / dag eller højere) var mere tydelig anxiolytisk handling komponent.

Retur pirlindola til klinisk praksis har bekræftet sin relevans og mulighed for at konkurrere med de nyere antidepressiva på grund af den væsentlige fravær af antikolinerge bivirkninger, relativt høj effektivitet og rimelige priser. Set fra klinikeren stillet over for valget af et antidepressivt middel i en bestemt klinisk situation, er det vigtigt, at pirlindol har sin terapeutiske niche, hvor grænserne er steget betydeligt på grund af det faktum, at de er blevet mere tilbøjelige til at identificere depression mild og moderat sværhedsgrad med atypisk billede og forekomsten trevozhnoipohondricheskih krænkelser i deres struktur. Behandlingen af disse udbredte lidelser udføres af både psykiatere og internister. Udpegelse pirlindola helt berettiget og bringer den største effekt i fuzzy, klart er konstrueret eller utilstrækkeligt polymorfe depressive syndromer, samt ustabile med udsving i dybde og variabilitet af det strukturelle komponenter af depression.

I de igangværende studier blev den psykofarmakologiske aktivitet af pyrlindol evalueret ud fra konceptet om positiv og negativ effekt i forståelsen af AB. Smulevich (2003). Det har vist sig, at pyrlindol ved behandlingen af depression af det nonpsykotiske niveau viser signifikant effekt ved depression med en overvejende positiv effekt (vitale, angst og seneste hypokondriacale symptomer). Depression med negativ effekt (apatoadadynamisk, depersonalisering) reagerede signifikant på behandling med pyrlindol.

Ud over anvendelse preparater General Psychiatry vist, at pirlindol fordel kan anvendes til lindring af affektive lidelser associeret mest forskelligartede patologi af indre organer, såsom ved behandling af vegetative og somatized fordybninger. En god tolerance af lægemidlet blev vist i kombination af psykisk og somatisk patologi og muligheden for at kombinere med basal terapi. Lægemidlet har ingen cardiotoksicitet, ingen virkning på blodtryk niveauer, hjertefrekvens, ikke forårsager ortostatisk hypotension og detekterer beskyttende egenskaber under betingelser med vævshypoxi grund nedsat cirkulation. Det bemærkes, at pyrlinol ikke indgår klinisk signifikant interaktion med de vigtigste kardiotropiske midler, der anvendes til behandling af koronar hjertesygdom.

Pirlindolom Behandling er generelt ikke ledsaget af udviklingen af klinisk signifikante bivirkninger, eller de er meget sjældne i forhold til den optræder under anvendelse af thiaziddiuretika og irreversible MAO-hæmmere. Normalt observeres ikke ortostatisk hypotension og hjertearytmi. Afvigelser i kønsområdet er ikke karakteristiske for nogle antidepressiva. Sådanne cholinolytiske virkninger, såsom døsighed og sedation, er meget sjældne. Samtidig fører udnævnelsen af pirlingol normalt ikke til en stigning eller udvikling af søvnløshed og agitation, forårsager sjældent gastrointestinale lidelser. Pyrlindol er ikke kompatibel med andre MAO-hæmmere, herunder lægemidler med lignende aktivitet (furazolidon, procarbazin, selegilin). Når det kombineres med pyrrolidon med adrenomimetika og produkter indeholdende tyramin, er det muligt at forøge pressor effekten. Det er uønsket at samtidig tage pyrlindol og thyroidhormoner på grund af risikoen for udvikling af hypertension. Pirlingol har evnen til at forbedre virkningen af analgetika. Ansøgning pirlindola samtidigt med thiaziddiuretika og SSRI er uønsket, fordi det kan forårsage symptomer på serotonerg hyperaktivitet, men tillod deres formål umiddelbart efter afskaffelsen af pirlindola. Det er blevet fastslået, at piracetam intensiverer virkningen af pyrlindol, såvel som andre antidepressiva, hvilket kan være vigtigt i taktikken med mod resistent terapi af depression. Når det kombineres med diazepam pirlindola svækker sedative virkning diazepam uden at reducere dens anxiolytiske virkning, med diazepam antikonvulsive egenskaber selv amplificeret. Denne interaktion mellem pyrrolindol og diazepam kan bruges til at reducere bivirkningerne ved benzodiazepinbehandling.

Pirlindol ordineres oralt i tabletter på 25 eller 50 mg. De indledende daglige doser er 50-100 mg, hvilket øger dosis udføres gradvist under kontrol af klinisk virkning og tolerabilitet op til 150-300 mg / dag. Til behandling af mild til moderat depression er en daglig dosis på 100-200 mg normalt tilstrækkelig, med mere alvorlige depressive tilstande, kan dosis af lægemidlet øges til 250-300 mg / dag. Den maksimale daglige dosis er 400 mg. Dommen om effektiviteten af behandlingen kan foretages efter 3-4 ugers optagelse. Hvis et positivt resultat opnås, bør forebyggende behandling fortsættes i 4-6 måneder. Afskaffelse af lægemidlet udføres efter gradvis reduktion af dosen i en måned under kontrol af den mentale tilstand for at undgå udvikling af syndromet med vegetative symptomer (kvalme, anorexi, hovedpine, svimmelhed).

Toksikologiske undersøgelser har vist, at der ikke er nogen potentielt giftige toksiske virkninger af pyrrolindol selv efter langvarig brug af doser, der overstiger terapeutiske. Der var ingen klinisk signifikante mutagene, kræftfremkaldende og clastogene egenskaber (induktion af kromosomale aberrationer).

Således bekræfter den succesfulde tidligere erfaring med at anvende pyrlindol, reproduceret i moderne studier, behovet for anvendelse i behandling af en lang række depressioner i almen psykiatri og somatisk medicin.

[9], [10], [11], [12], [13]

Aktivatorer af serotonin genoptagelse

Til denne gruppe indbefatter tianeptin (coaxil), som er en kemisk struktur af TA, men har en speciel virkningsmekanisme. Som det er kendt, forårsager alle klinisk effektive antidepressiva en stigning i koncentrationen af neurotransmittere, primært serotonin, i det synaptiske rum ved at inhibere deres genoptagelse, dvs. Har serotoninaseaktivitet. Tianeptin stimulerer anfaldet af serotonin og har derfor serotonin-negativ aktivitet. Derudover er der for nylig kommet en ny opfattelse af tianeptins mekanisme. Det blev foreslået, at han har neuroprotektive virkninger, som forbedrer antidepressiv aktivitet af dette lægemiddel. Således kan ændringer i neurogenese og neuroplasticitet, for eksempel i hippocampus, spille en væsentlig rolle i effektiviteten af dette antidepressivmiddel. Ifølge eksperimentelle data udviser tianeptin farmakologiske egenskaber, som er karakteristiske for antidepressiva. Kliniske undersøgelser, herunder resultaterne af sammenlignende multicenterforsøg, viser effektiviteten af tianeptin ved behandling af neurotiske og hypopsykotiske depressioner. Det er også kendt, at lægemidlet har anxiolytisk aktivitet. Fordelene ved tianeptin inkluderer dets høje sikkerhed. Det forårsager ikke bivirkninger af kognitive, psykomotoriske kardiovaskulære lidelser, søvnforstyrrelser, seksuel dysfunktion og påvirker ikke kropsvægten.

Aktivatorer af serotonin genoptagelse

Handlingsmekanisme	Lægemidlet
En a2-adrenoceptorantagonist	Mianserin
Noradrenerge og specifikke serotonergiske antidepressiva	Mirtazapin
5-HT3-receptorantagonister og melatonin-1-receptoragonist	Agomelatin

Mianserin (fire cyklus antidepressiva) har en unik virkningsmekanisme, repræsenteret ved en stigning i frigivelsen af norepinephrin på grund af blokaden af presynaptiske a2-adrenerge receptorer. Disse receptorer, som stimulerer intrasynaptisk norepinephrin, reducerer i den sædvanlige tilstand frigivelsen af calciumioner og derved reducerer den calciumafhængige frigivelse af norepinephrin. Mianserin, ved at blokere presynaptiske a2-adrenerge receptorer, øger den intra-neuronale calciumkoncentration, hvilket øger frigivelsen af norepinephrin. Mianserin har en antidepressiv virkning, ledsaget af anti-angst og sedation effekter. De karakteristiske bivirkninger af mianserin, såsom ortostatisk hypotension og sedation, er forbundet med virkningen af lægemidlet på a1-adreno- og H1-histaminreceptorerne i hjernen.

Mirtazapin (firecyklisk forbindelse) er et noradrenergt specifikt serotonergt antidepressivt middel. Virkningsmekanismen for lægemidlet er ret kompleks. Blokerende a2-adrenoreceptorer øger frigivelsen af noradrenalin, hvilket fører til en stigning i noradrenerg neurotransmission. Forøgelse af serotoninovoy transmission sker via to mekanismer. For det første er virkningen af lægemidlet på a1-adrenoreceptorer, som er placeret på cellerne af serotonergiske neuroner. Stimulering af disse receptorer fører til en stigning i frigivelseshastigheden af serotonin. En anden virkningsmekanisme for mirtazapin er forbundet med virkningen på a2-adrenoreceptorer placeret på terminalerne af serotonerge neuroner. Lægemidlet forhindrer den inhiberende virkning af noradrenalin i afmærkede påvirkninger serotonerg transmission moderate affinitet receptorer for histamin lægemiddel, hvorved når modtagelse kan give sløvhed og øget appetit.

Ikke så længe siden virker udviklet agomelatin samtidig som en melatonin-1 receptoragonist og som en antagonist af 5-HT2c-receptorer. Resultaterne af foreløbige undersøgelser giver anledning til at tro på, at dette lægemiddel har anxiolytisk aktivitet og er i stand til at fremskynde resynkroniseringen af den cirkadiske rytme.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Klinisk klassifikation af antidepressiva

Isoleringen af indikationer for den differentierede recept på antidepressiva baseret på evalueringen af den kliniske struktur skyldes de mange værker indenlandske psykiatere.

Angst og forvirring - er baseret på adskillelse af antidepressiva ved hjælp kliniske data er to vigtige elementer i den depressive påvirke blev oprindeligt fastsatte. Således, amitriptylin betragtes som et lægemiddel med overvejende sedation og imipramin henviser til et middel, der aktiverer patienten. En sådan fremgangsmåde er ikke uden dets gennemførlighed og hidtil anvendte, når gruppering antidepressiva. Et eksempel er klassifikationen foreslået af S.N. Mosolov (1996), hvor narkotika er inddelt i tre grupper: besidder beroligende, aktiverende og afbalanceret handling. Denne fremgangsmådes hensigtsmæssighed består i tildeling af kliniske "mål" med henblik på dette eller det pågældende lægemiddel. Men ifølge AC Avedisovoy (2005), denne adskillelse er nok kontroversiel, da den muliggør en og samme antidepressive virkning ses som et terapeutisk eller som en side, afhængigt af situationen. Således, beroligende og sedativ virkning (reduktion af angst, søvn forbedring) kan betragtes som et terapeutisk hos nogle patienter, og som en side (døsighed, letargi, tab af koncentration) - den anden, og den aktiverende virkning - som et terapeutisk (stigning i aktivitet, et fald i asteniske manifestationer) eller som en bivirkning (irritabilitet, indre spænding, angst). Desuden skelner denne systematisering ikke mellem beroligende og anxiolytiske virkninger af antidepressiva. I mellemtiden, mange nye generation antidepressiva - SSRI, selektive serotonin reuptake stimulanser - har stort set blottet for beroligende egenskaber, men udtalt anxiolytisk effekt.

Udvivlsomt er udvikling og systematisering af antidepressiva med inddragelse af kliniske data et vigtigt område i klinisk psykiatri. Effekten af næsten alle anvendte antidepressiva (første og efterfølgende generationer), som ikke overstiger 70%, bekræftes dog gentagne gange. Dette skyldes sandsynligvis det faktum, at depression er en patogenetisk heterogen tilstand.

I de senere år er arbejdet udført, fokuseret på fordelingen af differentierede indikationer for udpegelse af antidepressiva under hensyntagen til de patogenetiske egenskaber hos forskellige komponenter i depressiv tilstand. Så terapi af ikke-melankolsk depression er tilrådeligt at starte med SSRI'er. Ved registrering af melankolsk depression er det nødvendigt at anvende stoffer med dobbelt virkningsmekanisme eller TA.

Ved psykotisk depression er det nødvendigt at udvide receptor-effekten og at foreskrive de midler, der påvirker dopamintransmissionen, dvs. Det er nødvendigt at kombinere antidepressiva med antipsykotika eller anvende antidepressiva, der påvirker dopamintransmission. Denne tilgang, selvfølgelig for at teste dens effektivitet kræver særlige kliniske undersøgelser, men det forekommer lovende at skabe en klinisk eller endda patogenetisk klassifikation.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Afskaffelse af antidepressiva

Pludselig seponering kan føre til abstinenssymptomer, som er blevet beskrevet for alle typer antidepressiva, men er særligt almindelige hos SSRI'er og MAO-hæmmere. Disse symptomer - agitation, søvnforstyrrelser, overdreven svedtendens, ubehagelige gastrointestinale følelser og hovedpine - kan vare i op til 2 uger. Sådanne symptomer øger risikoen for tidlig tilbagefald og kan påvirke den terapeutiske alliance negativt. En pludselig afbrydelse af behandlingen med TA kan føre til et cholinerge syndrom hos modtagelige patienter, især hos ældre og patienter med neurologiske symptomer.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40],