Beroligende midler

Tranquilizers er en klasse af stoffer, der i første omgang kombinerede lægemidler designet primært til at behandle angst og søvnforstyrrelser. Fraværet af en antipsykotisk virkning inden for psykofarmakologisk aktivitet samt evnen til at forårsage ekstrapyramidale lidelser tjente som grundlag for deres isolation fra andre psykotropiske lægemidler. Ifølge den kemiske struktur er tranquilizers hovedsageligt repræsenteret af benzodiazepinderivater, glycerol, trihydroxybenzoesyre; derivater af azapiron og en række andre kemiske forbindelser.

Virkningsmekanismen for benzodiazepinderivater

Virkningsmekanismen af benzodiazepiner blev kendt i 1977, da de var synlige og lokaliseret i de CNS benzodiazepinreceptorer, der er direkte relateret til GABA - en større inhibitor neurotransmittersystemer. Når GABA kombineres med dets receptorer, åbnes klorionerne af chlorioner, og de kommer ind i neuronen, hvilket danner dets modstand mod excitation. GABA er aktiv primært i de følgende områder af hjernen: stjerneformige internuncial neuroner i hjernebarken, striatal afferent veje i globus pallidus og substantia nigra, cerebellare Purkinje celler. Benzodiazepin-beroligende midler har GABAerg virkning, dvs. Stimulere produktionen af denne neurotransmitter og lette GABA-ergic transmission på præ- og postsynaptiske niveauer.

Kliniske virkninger af benzodiazepinderivater

Kliniske virkninger af benzodiazepiner indbefatter 6 større: anxiolytisk eller beroligende, sedative, central muskelafslappende, antikonvulsive eller antikonvulsive, hypnotiske eller søvndyssende og 2 vegetostabiliziruyuschy valgfri: timoanaleptichesky, anxiolytiske. Sværhedsgraden af forskellige effekter i spektret psykotropisk aktivitet af forskellige derivater af benzodiazepin varierer, som genererer en individuel profil af et lægemiddel.

Brug af benzodiazepinderivater er tilrådeligt i tilfælde af disadaptation forårsaget af angst. Formålet med disse lægemidler anbefales ikke i tilfælde, hvor alvorligheden af angst er lav og ikke går ud over det normale svar på en stressende situation. I terapi, situational og akut angst foretrækkes lægemidler med lav styrke med lang halveringstid, hvilket reducerer risikoen for stofafhængighed og abstinenssymptomer, især diazepam (ikke over 30 mg / dag). Kursets varighed bestemmes af tidspunktet for eksponering for stressfaktoren, som bidrog til udviklingen af angst. Ved behandling af angst hos somatiske sygdomme anvendes disse lægemidler.

Den mest udtalte effekt af benzodiazepinderivater i behandlingen af panikanfald er observeret, forudsat at de ikke ledsages af vedvarende reaktioner for at undgå patienternes situation. Den hurtige begyndelse af anxiolytisk virkning gør det muligt at stoppe panikanfaldet fuldstændigt eller forhindre det i tilfælde af at tage lægemidlet umiddelbart før en situationsmæssigt betydelig begivenhed. På grund af den høje forekomst af tilbagefald er de fleste patienter ordineret kombineret terapi eller brugen af flere lægemidler med et sekventielt skift i løbet af kurset. På trods af den relativt høje sikkerhed for langtidsvirkende stoffer kan deres terapeutiske dosis være så høj, at det vil forårsage overdreven sedering. I nærvær af symptomer på depression i strukturen af paniklidelse i kombinationsterapi anvendes antidepressiva, idet man foretrækker selektive inhibitorer af genoptagelse af serotonin og norepinephrin.

I behandling af generaliseret angstlidelse, som ved forskellige kilder har en højere grad af comorbiditet med svær depression end med andre angstlidelser, som target symptomer er sådan specifik for dette nosologier kliniske fænomener af angst, muskelspænding, hyperaktivitet i det autonome nervesystem og øget niveau af vågenhed. I de fleste tilfælde denne patologi benzodiazepinderivater anvendes sammen med SSRI antidepressiva og dobbeltvirkende (selektiv serotoningenoptagelsesinhibitor og en norepinephrin). Som en monoterapi benzodiazepinderivater og anvendelsen af den kombinerede effekt og sikkerhed højere for langvarig lægemidlet med en lang halveringstid. I modsætning ,, når der anvendes kraftige lægemidler med korte T1 / 2 (fx alprazolam) øget risiko for stofmisbrug og tilbagefald af angst hos mellem modtagelser. Det er tilrådeligt at anvende 15-30 mg / dag af diazepam eller andet lægemiddel ved en ækvivalent dosis. Som regel, langtidsbehandling (6 måneder og længere) er sikker og effektiv i de fleste patienter, selv bør dosis reduceres ved at styre den mulige fremkomst af symptomer på angst.

Benzodiazepinderivater i behandling af enkle fobier betragtes ikke som valgfri medicin i alle tilfælde undtagen angstforventninger, når det er muligt at anvende diazepam (10-30 mg / dag) som modsætning til fobiske stimuli. Behandlingsgrundlaget for denne patologi bør sandsynligvis være en adfærdsmæssig psykoterapi.

Ved behandling af obsessiv-kompulsive lidelser er benzodiazepinderivater mindre effektive end SSRI'er og selektive serotonin- og norepinephrinreoptagelseshæmmere i kombination med psykoterapi.

Somatoforme lidelser, forekommer som isoleret fra dysfunktion af forskellige organer er underlagt terapi, når benzodiazepiner Registreret direkte indflydelse af disse midler på forskellige vegetative og algic komponent patologisk tilstand. Og effektiviteten af benzodiazepinderivater er signifikant højere med førende vegetative symptomer end med isolerede algiske symptomer.

På trods af den udbredte kliniske brug af benzodiazepinderivater i depressive tilstande er deres egen antidepressive aktivitet lav selv i tilfælde hvor angst er levende repræsenteret i det kliniske billede (angst-depressive lidelser). I sådanne patienter bør benzodiazepinderivater kun anvendes som en samtidig behandling for at øge antidepressivaaktiviteten. Med andre ord begynder behandlingen af angstdæmpning med brug af antidepressiva og i en periode, der er nødvendig for udviklingen af deres terapeutiske virkning, derudover foreskrevet et kursus af beroligende midler, der varer 1-4 uger. Et særskilt sted i terapien af depressive lidelser er besat af dissomer, resistente mod antidepressiv terapi. I sådanne tilfælde er den langsigtede administration af benzodiazepinderivater (diazepam, phenazepam i gennemsnitlige terapeutiske doser) angivet.

Ved fænomener hyperthymia og lavvandede mani tildeling benzodiazepinderivater ledsagende reduktion bidrager påvirke insomnicheskih maniske lidelser, irritabilitet, vrede og kropslige ubehag fornemmelser.

Ved behandling af skizofreni anvendes tranquilizers i komplekse psykotrope virkninger som adjuvante lægemidler designet til at lindre psykotisk angst og for at reducere manifestationerne af neuroleptisk akathisi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Farmakokinetik af benzodiazepinderivater

De fleste benzodiazepiner absorberes fuldstændigt, når de tages oralt, og peakkoncentrationen i blodplasmaet af disse forbindelser forekommer inden for få timer. Metabolisk omdannelse af benzodiazepinderivater forekommer i leveren under virkningen af cytokrom P450 (CUR) ZA4, ZA7 og CYP2S19. De fleste af stofferne i denne gruppe (alprazolam, diazepam, medazepam, chlordiazepoxid) danner aktive metabolitter, som signifikant øger deres halveringstid. Forbindelser, der ikke danner aktive metabolitter (oxazepam, lorazepam), er direkte forbundet med glucuronsyre og er hurtigt fra kroppen, hvilket forklarer deres betydeligt bedre tolerabilitet og lavere risiko for lægemiddelinteraktioner. I halveringstiden er benzodiazepinderivaterne opdelt i langtidsvirkende stoffer (T1 / 2 mere end 20 timer): chlordiazepoxid, diazepam og medazepam; hurtig handling (T1 / 2 mindre end 5 timer); Gennemsnitlig varighed af virkningen (T1 / 2 fra 5 til 20 timer); lorazepam, bromazepam, oxazepam og andre.

Karakterisering af beroligende midler af benzodiazepinderivater

Tegn	Benzodiazepinderivater af kort varighed	Benzodiazepinderivater af lang varighed
Potens	Høj	Lav
Frekvens af modtagelse i løbet af dagen	4 gange om dagen (hver 4-6 timer)	2 eller 1 gange om dagen
Udseendet af angst i mellemrummet mellem byrden mellem receptioner	Hyppig	Sjældne
Kumulation	Minimal eller fraværende	Karakteristisk for de fleste stoffer
Sedation	Mangler eller lidt udtalte	Moderat til moderat sværhedsgrad
Genoptagelse af alarmtilstand	Meget ofte	Sjældent
Risikoen for afhængighedsdannelse	Høj	Svag
Tidspunktet for udseendet af udmeldingsskilt	1-3 dage	4-7 dage
Varighed af tilbagetrækning syndrom	2-5 dage	8-15 dage
Alvorlighed af tilbagetrækning syndrom	Udtalt	Moderat til moderat sværhedsgrad
Begyndelsen af paradoksale handlinger	Hyppig	Sjældne
Dannelse af anterograd amnesi	Meget ofte	Sjældent
Intramuskulær injektion	Hurtig absorption	Langsom absorption
Risiko for komplikationer med intravenøs administration	Svag	Høj med jetinjektion
Tilstedeværelsen af aktive metabolitter	Nej eller minimal	Et stort antal

Klassificering af beroligende midler

De vigtigste grupper af beroligende midler, opdelt i henhold til deres virkningsmekanisme, er angivet i tabellen.

Klassificering af beroligende midler ved hjælp af virkningsmekanismen (Voronina Seredenin SV, 2002)

Handlingsmekanisme	Repræsentanter for
Traditionelle anxiolytika
Direkte agonister af GABA-benzodiazepinreceptorkomplekset	Benzodiazepinderivater: med overvejelsen af den faktiske anxiolytiske virkning (chlordiazepoxid, diazepam, phenazepam, oxazepam, lorazepam, etc.); med overvældende sovepiller (nitrazepam, flunitrazepam); med dominans af antikonvulsiv virkning (clonazepam)
Forberedelser af forskellige virkningsmekanismer	Forberedelser af forskellige strukturer: mebicar, meprobamat, benactysin, benzoclidin, etc.
Nye anxiolytika
Partielle agonister af GABA-benzodiazepinreceptoren, stoffer med forskellig tropisme til underenhederne af benzodiazepinreceptoren og GABA-receptoren	Abekarnil, imidazoliridinы (allidem, zollidem) imidazobenzodiazepinы (imidazenil, Bretazenil, flumazenil) divalon », gidazepam
Endogene regulatorer (modulatorer) af GABA-benzodiazepinreceptorkomplekset	Fragmenter endozepinov (især DBI - Diazepam bindende inhibitor, diazepam bindende inhibitor), derivater af beta-karbolna (ambokarb, karbatsetam) nicotinamid og analoger deraf

[10], [11],

Anxiolytika af nonbenzodiazepin serien

På trods af det forhold, at benzodiazepinderivater indtager en ekspertise i studiet og brugen af bredden, anvendes andre anxiolytika også i lægepraksis.

Afobazol (INN: morfoinoetiltioetoksibenzimidazol) - Domestic farmakologisk fremstilling af anxiolytika gruppe, verdens første selektiv anxiolytisk lægemiddel nebendiazepinovogo serie. Afobazol berøvet bivirkninger af benzodiazepinderivater: hypnosis, myorelaxende virkning, hukommelsesforstyrrelser mv.

Afobazol besidder anxiolytisk handling med en aktiverende komponent, der ikke er ledsaget gipnosedativny virkninger (beroligende virkning afobazola detekteret i doser på 40-50 gange større end ED50 for anxiolytiske virkning). Lægemidlet mangler muskelafslappende egenskaber, en negativ effekt på hukommelse og opmærksomhedsindikatorer; ingen stofafhængighed dannes, og tilbagetrækningssyndrom udvikler sig ikke. Reduktion eller eliminering af angst (bekymring, forudanelse, frygt, irritabilitet), spænding (frygtsomhed, lethed til tårer, angst, manglende evne til at slappe af, søvnløshed, angst), og derfor somatiske (muskuløs, sensorisk, kardiovaskulære og respiratoriske, gastrointestinale symptomer), autonom (mundtørhed, sveden, svimmelhed) og kognitive (koncentrationsbesvær, nedsat hukommelse) overtrædelser observeret efter 5-7 dages behandling afobazole. Den maksimale effekt kommer til udgangen af 4 ugers behandling og forbliver i efterbehandlingstiden i gennemsnit 1-2 uger.

Lægemidlet er indiceret til brug ved terapi af neurotiske lidelser. Særligt passende udnævnelse afobazole personer med overvejende asthenic personlighedstræk som alarmerende mistænksomhed, usikkerhed, øget sårbarhed og emotionel labilitet, tendens til følelsesmæssige og stressreaktioner.

Afobazol er ikke giftig (LD50 hos rotter er 1,1 g med ED50 - 0,001 g). Halveringstiden afobazola indtagelse af 0,82 timer, den gennemsnitlige maksimale koncentration (Cmax) - 0,130 ± 0,073 pg / ml, middelopholdstid af lægemidlet i organismen (MRT) - 1,60 ± 0,86ch. Afobazol er intensivt fordelt over velvaskulerede organer. Påfør inden i efter at have spist. Optimale enkeltdoser af lægemidlet - 10 mg, dagpenge - 30 mg fordelt over 3 doser om dagen. Varigheden af kursusets brug af lægemidlet er 2-4 uger. Om nødvendigt kan dosis af lægemidlet øges til 60 mg / dag.

Benzoclidin hæmmer aktiviteten af kortikale neuroner og retikulær dannelse af hjernestammen, reducerer excitabiliteten af det vasomotoriske center, forbedrer cerebral cirkulation. Dette lægemiddel bruges til at behandle angstlidelser, herunder angst-depressive tilstande (især ikke udtalt og forbundet med cerebral kredsløbsinsufficiens). Derudover er benzoclidin ordineret til ældre patienter med aterosklerose med cerebrale lidelser, arteriel hypertension, paroxysmal takykardi.

Hydroxisin er en blokering af centrale M-cholinerge receptorer og H1-receptorer. Den udtrykte beroligende og moderat anxiolytisk virkning er forbundet med inhibering af aktiviteten af nogle subkortiske strukturer i centralnervesystemet. For hydroxysin er kendetegnet ved en forholdsvis hurtig udvikling af anxiolytisk virkning (i den første behandlingsuge), mangel på amnestinal effekt. I modsætning til benzodiazepiner med langvarig brug af hydroxyzin forårsager ikke afhængighed og afhængighed, er der ingen tegn på tilbagetrækning og recoil syndromer.

Benactyzin - diphenylmethan-derivat, anxiolytisk virkning af lægemidlet forårsagede en reversibel blokade af de centrale M-cholinerge receptorer. På grund af den markante indflydelse af den centrale struktur holinoreaktivnye benactyzin hører til gruppen af centrale antikolinergika. Virkninger på centralnervesystemet manifesteret klinisk beroligende virkning, hæmning af konvulsive og toksiske effekter af anticholinsteraser og cholinomimetiske midler, den forøgede virkning af barbiturater og andre hypnotika, analgetika og andre. I øjeblikket på grund af tilstedeværelsen af effektive anxiolytika, samt på grund af uønskede bivirkninger forbundet med atropin handling (xerostomi, takykardi, mydriasis og al.), benactyzin praktisk påført som anxiolytiske.

Repræsentanter III generation anxiolytika -. Buspiron oksimetiletilpiridina succinat (meksidol) osv Anxiolyse mexidol relateret til dets modulerende virkning på membranen, herunder GABA-receptorkomplekset, og den tydelige forbedring i synaptisk transmission.

Buspiron er en delvis agonist af serotoninreceptorer og har en høj affinitet for serotonin 5-HT1a-receptorer. Virkningsmekanismen er ikke fuldt ud forstået. Det er kendt, at buspiron reducerer syntesen og frigivelsen af serotonin, aktiviteten af serotonergiske neuroner, herunder i suturens dorsale kerne. Derudover blokerer den selektivt (antagonist) præ- og postsynaptiske D2-dopaminreceptorer (moderat affinitet) og øger ekscentrationshastigheden af dopaminneuroner i midterhjernen. Nogle data tyder på, at buspiron har en virkning på andre neurotransmittersystemer. Effektiv til behandling af blandede angst-depressive tilstande, paniklidelser osv. Den anxiolytiske virkning udvikler sig gradvist, manifesterer sig efter 7-14 dage og når et maksimum efter 4 uger. I modsætning til benzodiazepiner har buspiron ikke beroligende effekt, en negativ effekt på psykomotoriske funktioner, forårsager ikke tolerance, afhængighed af stoffer og tilbagetrækningssymptomer, forstærker ikke virkningerne af alkohol.

Ud over lægemidler, der tilhører gruppen af anxiolytiske midler i varierende grad, har anxiolytiske action drugs andre farmakologiske grupper: nogle, TNF-blokkere (propranolol, okspreno- lol, acebutolol, timolol et al.), A-adrenerge agonister (clonidin). For eksempel, propranolol er effektiv i behandlingen af angsttilstande er forbundet med hyperreaktivitet sympatiske nervesystem og er ledsaget af alvorlig somatisk og autonome symptomer, clonidin har evnen til at reducere somatovegetativnye manifestationer af opiat afhængighed abstinenssymptomer.

I øjeblikket fortsætter en intensiv søgning efter nye stoffer med anxiolytisk effekt og samtidig mere sikker og effektiv end eksisterende lægemidler. Screening af benzodiazepinderivater er rettet mod at identificere de mest selektivt virkende lægemidler med den mest udtalte anxiolytiske virkning med et minimum af bivirkninger. Søgning udføres også blandt stoffer, som påvirker serotonerg transmission, antagonister af excitatoriske aminosyrer (glutamat, aspartat) osv.

[12], [13], [14], [15], [16], [17],

Bivirkninger af beroligende midler

På det tidlige stadie af terapi er den mest betydningsfulde den beroligende virkning, som selv forsvinder inden for få uger, da den anxiolytiske virkning udvikler sig. Også ved anvendelse af standarddoser af lægemidler på grund af individuel følsomhed kan forvirring, ataksi, agitation, ophøjelse, forbigående hypotension, svimmelhed og gastrointestinale lidelser forekomme.

Mental disinhibition er den mest alvorlige bivirkning af benzodiazepinderivater, der er karakteriseret ved fjendtlighed, dysfori og tab af kontrol over ens egne handlinger. I deres udvikling er alkoholens ledende rolle i den fælles anvendelse med benzodiazepinderivater blevet bevist. Incidensen af disse lidelser er mindre end 1%.

Krænkelser af kognitive funktioner er noteret hos patienter, der tager langsigtede, minimale terapeutiske doser benzodiazepinderivater. Kvaliteten af visuelle og rumlige aktiviteter er reduceret, og opmærksomheden bliver svækket. Som regel føler patienterne sig ikke dette.

Overdosering med beroligende midler

Dødsfald i overdosering er ikke beskrevet. Selv ved injektion af store doser sker konvalescens hurtigt og uden alvorlige konsekvenser. Med den kombinerede anvendelse af store doser af lægemidler, der deprimerer centralnervesystemet, afhænger andre grupper af sværhedsgraden af mere om typen og mængden af samtidig end koncentrationen af benzodiazepinderivater i blodet.

Ved udnævnelse af benzodiazepinderivater lægges der særlig vægt på patientens personlighedskarakteristika og adfærdsprofil, som undgår misbrug af disse lægemidler.

Karakteristik af personer, der tager benzodiazelin-beroligende midler til behandling og brug af disse lægemidler til ikke-medicinske formål

Personer, der tager benzodiazepinderivater til terapeutiske formål	Personer, der tager benzodiazepinderivater med et toksikologisk formål
Oftere kvinder i alderen 50 år og derover	Oftere mænd i alderen 20-35 år
Benzodiazepinderivater administreres efter recept og under lægens vejledning for en bestemt sygdom	Accept benzodiazepinderivater som foreskrevet af lægen eller uden recept, men ikke for en bestemt sygdom, men selvstændigt ordinerer medicin med henblik på kunstig stimulering
Normalt kun acceptere e ordineret doser accepteres kun benzodiazepinderivater	Overgå de anbefalede doser Normalt misbruges flere stoffer, mens benzodiazepinderivater tages i kombination med alkohol, narkotika osv.
Tolerance er normalt ikke dannet	Typisk dannes tolerance hurtigt, og patienter har en tendens til at øge dosen for at opnå den ønskede effekt
Belastet sedating benzodiazepiner tager sjældent diazepam i en dosis større end 40 mg / dag (eller andre lægemidler og doser ekvialentnye) Risikoen for tilbagetrækning udtrykt ubetydelige Optagelse præparater ikke forårsager betydelige fysiske eller sociale problemer ikke søge ulovlige opskrifter ved	Søg at forstærke den sedative effekt af benzodiazepiner ofte tager diazepam i en dosis på 80-120 mg / dag eller mere ofte en udtalt seponeringssyndrom addicting narkotika fører til sundhedsproblemer på det sociale område ofte tage ud formuleringerne og opskrifter til dem ulovligt

Tilbagetrækningssyndromet

Alle benzodiazepinderivater kan i varierende grad forårsage abstinenssymptomer. Det er en patologisk tilstand forekommer normalt i form af forskellige fordøjelsesproblemer, hyperhidrosis, rystelser, kramper, takykardi, døsighed, svimmelhed, cephalgia, hyperakusi, irritabilitet.

I en række tilfælde, med en skarp afskaffelse af terapi, udseendet af sådanne alvorlige symptomer som udtalt og langvarig depression, akutte psykotiske tilstande, hallucinationer, opisthotonus. Choreoathetosis, myoclonus. Delirious stater med katatoniske indeslutninger mv.

Tilbagetrækningssyndrom udvikles sjældent, hvis behandlingsforløbet med benzodiazepinderivater ikke overstiger 3-4 uger. Til fænomenet aflysning omfatter den såkaldte interdose-symptomatologi eller symptomer på et gennembrud - genoptagelsen af symptomer mellem benzodiazepinderivater (tilpasset fra American Psychiatric Association, 1990). Når behandlingen med benzodiazepinderivater ophører, er det vigtigt at følge nedenstående grundlæggende retningslinjer.

• Udvikle et klart mønster af terapeutisk brug af lægemidlet for at undgå at misbruge det.
• Korrekt overveje forholdet mellem fordele og mulige negative behandlingspunkter.
• Gradvis reducere dosis, følg omhyggeligt udseendet af mulige abstinenssymptomer.
• Løs problemet med alternativ behandling (psykoterapi, adfærdsterapi eller stofbrug).
• Det er nødvendigt at opretholde en ånd af samarbejde med patienten for at styrke overholdelse.

Den generelle anbefaling om at reducere den daglige dosis benzodiazepinderivater for at udelukke udseendet af tilbagetrækningssyndrom er muligheden for en ret hurtig reduktion af 50% af indtagelsen af patienter; Det efterfølgende fald skal dog ske langsomt (med 10-20% af den nye dosis hver 4-5 dage).