Rituximab

Rituximab er et kimært monoklonalt antistof mod CD20 antigenet af B-celler (rituximab, MabThera). Rituximab er blevet brugt siden 1997 til behandling af B-celle ikke-Hodgkins lymfomer samt andre lymfomer, som er resistente over for standardterapi.

B-lymfocytter i immunsystemet celler involveret i udvikling og vedligeholdelse af adaptiv immunitet, er de dannet af hæmatopoietiske precursorceller i knoglemarven hele en persons liv. B-lymfocytter udtrykker membranreceptorer, herunder autoreaktive, og er involveret i at opretholde immunologisk tolerance over for deres egne antigener (autoantigener). Fejl af B-celle-tolerance, som manifesterer sig navnlig i strid repertoire af autoreaktive B-celler fører til syntese af autoantistoffer. Imidlertid er vigtigheden af B-celler i udviklingen af autoimmune sygdomme ikke begrænset til syntesen af autoantistoffer. Det blev fastslået, at B-celler (og T-celler) er involveret og regulering af immunrespons som normalt, og på baggrund af immuno processer kan derfor B-celler være lovende terapeutiske "mål" i rheumatoid arthritis og andre autoimmune rheumatiske sygdomme .

Udvælgelse CD20-molekylet som et mål for monoklonale antistoffer forbundet med træk af differentiering af B-celler. Under modningen af stamceller i plasmaceller, B-lymfocytter undergår flere på hinanden følgende trin. For hvert trin i differentiering af B-celler er tilstedeværelsen af visse membranmolekyler karakteristisk. CD20 ekspression blev observeret på membranen af "tidlige" og modne B-lymfocytter (men ikke stammen), "tidlige" præ-B, dendritiske og plasmaceller, så deres udtynding er ikke "annullere" regenerering af puljen af B-lymfocytter og ikke påvirker syntesen af plasma antistoffer Milken. Desuden er SB20 ikke frigives fra membranen af B-lymfocytter var fraværende i cirkulerende (opløselig) form, hvilket kunne være potentielt interferere med interaktionen af anti-CD20-antistoffer til B-celler. Antages det, at evnen hos rituximab at fjerne B-celler gennemføres ved hjælp af flere mekanismer, herunder komplement- og antistof-afhængig cellulær cytotoksicitet og apoptoseinduktion.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Indikationer for brug og dosering

• Utilstrækkeligt svar på TNF-a-hæmmere.
• Intolerance overfor TNF-a-hæmmere.
• Utilstrækkeligt svar på BPD.

Doseringsregime: 2 infusioner på 1000 mg (dag 1 og 15), anvendelse af lægemidlet i en dosis på 500 mg er også signifikant mere effektiv end placebo hos patienter, der er resistente over for behandling med standard BPVP. For at reducere sværhedsgraden af infusionsreaktioner inden indførelsen af rituximab anbefales præmedicinering (administration af 100 mg methylprednisolon intravenøst og om nødvendigt antihistaminer og paracetamol). For at øge effekten anbefales det at foreskrive samtidig methotrexat. Om nødvendigt udføres et andet behandlingsforløb efter 24 uger.

Ifølge Edwards, der har omfattende erfaring langvarig brug af rituximab, mens indikationer for genindførelse af lægemidlet, er udprægede tegn på akut eller forøget koncentration af CRP med 50% fra basislinje (RF og IgM-titere) plus stigningen i intensiteten af morgenstivhed og smerte i leddene.

Indikationer for gentagne kurser af rituximabbehandling:

• restaktivitet: DAS 28 er større end 3,2;
• reaktivering af sygdommen med lav aktivitet Forøg DAS 28 til 3.2.

Virkningsmekanisme af rituximab

Hos patienter med reumatoid arthritis indgivelse rituximab fører til næsten fuldstændig (mere end 97%) udtømning af puljen af B-celler (CD19) i blodstrømmen i flere dage. Denne effekt fortsætter i langt de fleste patienter i mindst 6 måneder. Sammen med faldet i antallet af synovialceller Den observerede nedgang i T-celle-infiltration af synovialmembraner (SDZ) og monocytter / fibroblaster (CD68). Samtidig er en klar sammenhæng mellem antallet af B-celler og effektiviteten af rituximab-terapi ikke blevet fastslået. 80% af rituximab B-resistente celler er CD27-positive, hvilket er karakteristisk for hukommelse B-celler. Regeneration CD27 B-lymfocytter er langsom, er antallet af disse celler ikke nå 50% baseline for mere end 2 år efter infusion af lægemidlet. Gentagne behandlingsforløb med rituximab fører til et progressivt fald i antallet af CD27 B-celler. Som den koncentration af "patogen" aytoantitel (RF antigen til cyklisk tsitrullinovomu peptid (anti-CCP) signifikant tyder på, at rituximab udtømmer autorektivnye B-celler involveret i udviklingen af patologiske proces i rheumatoid arthritis. Rituximab Virkning hos reumatoid arthritis er forbundet med betydelig funktionsændring monocytter / makrofager :. Fald TNF-alfa-syntese og en stigning i IL-10-produktion, som har anti-inflammatorisk aktivitet effektiviteten af rituximab hos patienter med reumatoid arthritis e korrelerer med et fald i koncentrationen af biologiske markører, der afspejler alvorligheden af autoimmune reaktioner og inflammation (titere af RF og anti-CCP, IL-6, CRP, serumamyloid protein A, det calciumbindende protein S100 A8 / 9) og stigende koncentrationer af knoglemetabolismemarkører ( N-terminalt propeptid-prokollagen type 1 og osteocalcin).

I patogenesen af SLE er afbrydelse af mekanismerne til undertrykkelse af det autoimmune respons af særlig betydning. Behandlingen med rituximab blev vurderet ændring i antallet af CD4 / CD25-regulerende T-celler og suppressor funktion stand til at undertrykke proliferationen af autoreaktive lymfocyter. Antallet af CD4 / CD25 T reguleringsceller steg signifikant, og deres suppressoraktivitet steg på 30 og 90 dage efter behandling med rituximab. Med ineffektiv rituximabbehandling blev mængden af CD4 / CD25 T-regulerende celler forøget ubetydeligt, og deres funktion forblev uændret. En stigning i niveauet af BohRZ (en specifik markør for T-regulerende celler) hos patienter, der er i remission efter behandling med rituximab, er blevet noteret. Udviklingen af remission blev ledsaget af et fald i aktiveringen af T-helpers og ANF titere. Opnåelsen af delvis remission af lupusnefritis udviklet på baggrund af undertrykkelse af cellulær ekspression af CD40L på CD4-T-lymfocytter, ekspression af CD699 og HLA-DR. Hos patienter med CNS-læsion blev der etableret en korrelation mellem begyndelsen af den kliniske virkning af rituximab og undertrykkelsen af CD40- og CD80-ekspression involveret i stimulering af T-celler. På baggrund af behandling med rituximab er et fald i niveauerne af antistoffer (til nukleosomer og DNA), der deltager i immunopathogenese af SLE, noteret.

Farmakokinetik

Rituximab farmakokinetiske parametre (Cmax, AUC, T1 / 2, Tmax, clearance, fordelingsvolumen ved steady state) ikke afhænger af, hvordan lægemidlet indgives alene eller i kombination med cyclophosphamid eller methotrexat.

Hos mænd sammenlignet med kvinder er fordeling større, og lægemidlet udskilles hurtigere.

På baggrund af administrationen af rituximab i en dosis på 1000 mg x 2 blev hurtig, næsten fuldstændig forsvinden af B-celler (CD191) noteret. I de fleste patienter, efter min behandling med rituximab, begyndte B-cellepopulationen at komme sig efter 6 måneder; reduktionen i antallet af perifere B-celler antog kun en langvarig karakter i en lille del af patienterne (2 år efter et enkelt behandlingsforløb var antallet af B-celler forblev lavt). Der er intet direkte forhold mellem graden af udtømning af B-cellepuljen og effektiviteten af behandling eller forværring af sygdommen.

Reumatoid arthritis og rituximab

Resultaterne af en undersøgelse af effektiviteten og sikkerheden af rituximab tjente som grundlag for registrering af et lægemiddel til behandling af rheumatoid arthritis i USA, Vesteuropa og Rusland.

Det er blevet konstateret, at rituximab er effektivt til alvorlig reumatoid arthritis, både i monoterapi og i kombination med methotrexat, som er resistent over for standard HDL og hæmmere af TNF-a. Effektiviteten af monoterapi er noget lavere end kombinationsterapi. Ved udnævnelsen af rituximab er klinisk forbedring hurtigt forskellig (inden for de første 3 uger efter behandlingsforløbet) og nået et maksimum og i 16 uger og varige 6-12 måneder.

Ved røntgendata, kombinationsbehandlingen med rituximab og methotrexat inhibere udviklingen af leddestruktion hos patienter med utilstrækkeligt respons på DMARD og standard TNF-alfa hæmmere (ifølge kriterierne fra American College of Rheumatology og Europa League antireumatiske). At bremse ødelæggelsen af leddene afhænger ikke af den kliniske virkning.

Data om forholdet mellem effektiviteten af rituximab og seropositivitet i RF samt anti-CCP er modstridende. Nogle undersøgelser har vist at rituximab lige effektiv både i seropositive og seronegative ved RF for rheumatoid arthritis, mens den anden - effekten overvejende set hos seropositive patienter. Men i seronegative for RF og / eller anti-CCP patienter behandlet med rituximab, behandlingseffektivitet (god eller moderat reaktion af europæisk antirheumatisk League kriterier) var højere end i placebogruppen.

Effektiviteten af gentagne kurser af rituximab hos patienter, som "reagerede" eller "reagerede ikke" på den første behandlingscyklus, samt "forudsigere" af responset på lægemidlet kræver yderligere undersøgelse. Ved beslutning om spørgsmålet om gentagne behandlingsforløb (i gennemsnit 6 måneder) er det nødvendigt at fokusere på dynamikken i sygdoms kliniske og laboratorie manifestationer. Data om langvarig brug af rituximab (over 5 år) viser en høj effektivitet af gentagne kurser (5 og flere) hos 80% af patienterne

Hos patienter med ineffektive TNF-hæmmere er rituximab mere tilbøjelige til at undertrykke ledbetændelse (fald i DAS28) end at erstatte en TNF-hæmmer med en anden (p = 0,01). Effekten af rituximab ved rheumatoid arthritis er højere hos patienter med utilstrækkelig respons på en enkelt TNF-hæmmer end adskillige TNF-hæmmere, så den tidligere administration af rituximab er tilrådeligt.

Undersøgelser, der undersøgte, hvor effektivt det gentagne forløb af rituximab hos patienter med intet eller utilstrækkeligt svar på det første behandlingsforløb ikke blev gennemført. Det anbefales ikke at ordinere TNF-a-hæmmere, hvis rituximabbehandling er ineffektiv, da dette er forbundet med en høj risiko for infektiøse komplikationer, især når niveauet af B-celler i perifert blod falder.

Kontraindikationer

• Overfølsomhed over for lægemidlet eller musproteinerne.
• Akutte alvorlige infektioner.
• Hjertesvigt (IV NYHA).

[9], [10], [11], [12], [13],

Bivirkninger

Behandling med rituximab tolereres godt og fører sjældent til udvikling af bivirkninger, der kræver seponering af behandlingen.

En almindelig bivirkning er infusionsreaktioner (30-35% efter den første infusion med glukokortikosteroider som præmedicin). Hyppigheden af denne komplikation reduceres signifikant, når der anvendes infusomat og gentagen administration af lægemidlet. Intensiteten af infusionsreaktioner er moderat, kun nogle gange er der behov for yderligere terapeutiske interventioner (recept på antihistaminer, bronchodilatorer, GK). Alvorlige reaktioner udvikles ekstremt sjældent og kræver som regel ikke afbrydelse af behandlingen. Da rituximab er et kimært antistof, resulterer dets infusion i syntesen af anti-kimære antistoffer (ca. 10%). Fremstillingen af anti-kimære antistoffer kan øge risikoen for allergiske reaktioner og reducere effektiviteten af udtømningen af B-cellepuljen.

Risikoen for infektiøse komplikationer hos patienter, der får rituximab, er lidt højere end hos patienter, der får placebo. Øget risiko for opportunistiske infektioner (herunder tuberkulose), reaktivering af virusinfektioner samt kræftbegyndelse blev ikke noteret.

Analyse af resultaterne af langvarig brug af rituximab (op til 7 gentagne kurser) indikerer en høj sikkerhed i behandlingen med dette lægemiddel.

Der var en reduktion i den samlede forekomst af bivirkninger og infusionsreaktioner. Skønt hyppigheden af infektiøse komplikationer steg lidt (hvilket korrelerede i en vis grad med et fald i koncentrationen af IgG og IgM immunoglobuliner), steg forekomsten af alvorlige infektioner ikke.

Sikkerheden ved rituximab hos patienter med reumatoid arthritisbærere af hepatitis B og C-vira er ikke kendt. Rituximab har med succes været anvendt til bærere af hepatitis C-virus - patienter med lymfom uden antiviral profylakse og hepatitis B mod lamivudin. Hepatitis B-bærere, der modtog rituximab, beskrev imidlertid udviklingen af fulminant hepatitis. Der var ingen stigning i risikoen for infektiøse komplikationer hos HIV-inficerede patienter med lymfomer. Hos patienter, der får rituximab, er vaccinationens effektivitet mindre, så det skal gøres, før rituximab administreres.

Evaluering af behandlingseffektivitet

Effektiviteten af behandlingen vurderes ved hjælp af standardiserede kriterier (DAS-indeks). Behandlingen betragtes som effektiv med et fald i DAS 28 på mere end 1,2 fra basislinjen og nået en DAS 28 på mindre end 3,2.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

Systemisk lupus erythematosus

Til dato, blev rituximab anvendes i mere end 200 patienter med SLE (både voksne og børn). Langt størstedelen af patienterne var alvorligt forløb af sygdommen (halv - proliferativ lupus nefritis), modstandsdygtig over for standardbehandling. Ca. Halvdelen af patienterne modtog rituximab for en protokol udviklet til behandling af lymfomer (4 uger infusion og til 375 mg / m ² ), 30% af patienterne administreret rituximab i kombination med cyclophosphamid. Varigheden af observation varierede fra 3 til 46 (middel 12 måneder). Mere end 80% af patienter behandlet med rituximab viste et signifikant fald i sygdomsaktivitet. Ifølge gentagne biopsier, et år efter terapi rituksimibom noteret positive dynamik af morfologiske ændringer i nyrerne glomeruli. Sammen med undertrykkelse af aktiviteten af lupus nephritis noteret positive dynamik extrarenale manifestationer af SLE (læsioner i huden og det centrale nervesystem, arthritis, trombocytopeni, hæmolytisk anæmi) Rituximab anvendes af sundhedsmæssige årsager hos patienter med alvorlige læsioner i centralnervesystemet (tab af bevidsthed, kramper, desorientering, ataksi, sensorisk neuropati) og med tsitopenichesky krise (anæmi, trombocytopeni, leukopeni). I alle tilfælde, udnævnelse af rituximab førte til en hurtig forbedring, sport for et par dage efter behandlingens start. Væksten i den positive dynamik, der passerer i en lind forbedring blev observeret inden for 6-7 måneder.

Alle patienter i denne tidsperiode lykkedes at reducere dosis af prednisolon signifikant. Rituximab er også effektiv i katastrofal APS.

Alt dette vidner om udsigterne for at anvende rituximab i udviklingen af kritiske tilstande af SLE, der truer patienternes liv.

Gentagne behandlingsforløb med rituximab er yderst effektive (7 patienter - i alt 18 kurser, i gennemsnit 3 kurser pr. Patient) for at opretholde en remission fra 6 til 12 måneder.

Idiopatisk inflammatorisk myopati

Behandlingen af polymyositis og dermatomyositis er mere empirisk og består normalt af en kombination af HA og immunosuppressiva. For mange patienter er denne terapi ikke effektiv nok, hvorfor brugen af rituximab i IWM er uden tvivl interesse. En undersøgelse blev foretaget af effektiviteten af rituximab hos syv patienter med dermatomyositis (seks af dem var resistente over for en række immunosuppressive stoffer). Patienterne fik en infusion af rituximab om ugen i en måned uden yderligere behandling med dette lægemiddel. Observationen blev udført i 1 år. Som følge heraf blev klinisk og laboratorieforbedring noteret hos alle patienter. Den maksimale virkning blev opnået 12 uger efter den første injektion og korreleret med et fald i CD20 B-celler. Senere udviklede fire patienter en forværring af sygdommen (inden udgangen af 52-ugers observation), hvilket faldt sammen med en stigning i antallet af CD20 B-celler i blodet. Et fald i sådanne manifestationer af sygdommen som hududslæt, alopeci, blev en stigning i lungenes tvungen vitalitetskapacitet noteret. Tolerancen af lægemidlet var god. Andre forfattere brugte rituximab (2 infusioner på 1000 mg to gange hver 14 dage) hos tre patienter med ildfast dermatomyositis. På baggrund af behandlingen blev normalisering af CK observeret (i gennemsnit 4,6 måneder), en stigning i muskelstyrken; Som følge af terapi var det muligt at reducere dosen af HA og methotrexat. Ifølge kliniske data blev rituximab succesfuldt anvendt til patienter med antisyntese syndrom med interstitiel lungfibrose. Behandlingen med rituximab (375 mg / m ², fire injektioner pr måned) markant forbedring lunge diffusion kapacitet (efter 4 måneders behandling), således reducere dosis glucocorticosteroider.

Systemisk vaskulitis

Øjeblikket har vi udført tre pilot prospektiv undersøgelse (i alt 28 patienter) og fire retrospektiv opfølgning (35 patienter), dokumentation for virkningen af rituximab i systemisk vasculitis forbundet med anti-neutrofil cytoplasma (ANCA). Effekten af rituximab er høj og når 90%. Hos 83% af patienterne blev fuldstændig remission opnået, som blev bevaret i mangel af terapi eller på baggrund af at tage små doser af glukokortikosteroider. Hos 14 patienter blev en eksacerbation (9-21 måneder) med succes undertrykt af den gentagne administration af rituximab udviklet. Behandling med rituximab blev udført både på baggrund af cytotoksisk behandling og i form af monoterapi (i kombination med små doser af glukokortikosteroider). Det bør understreges, at en potentiel begrænsning for brugen af rituximab i form af monoterapi er udviklingen af et komplet klinisk respons senest 3 måneder efter afslutning af behandlingen, hvilket er uacceptabelt for patienter med hurtig fremgang af indre organskader.

Sjogrens syndrom

Foreløbige resultater fra undersøgelser af anvendelsen af rituximab i tidlige manifestationer af primær Sjogrens syndrom og Sjogrens syndrom forbundet med MALT (mucosa-associeret lymfoidt væv) -limfomoy (i alt 37 patienter), viser høj lægemiddel effektivitet mod systemiske manifestationer af sygdommen. Der var også en markant reduktion i symptomer på tørhed og forbedring af spytkirtelfunktionen. Disse data tillod at formulere en indikation for udnævnelsen af rituximab i Sjogrens syndrom. Disse indbefatter arthritis, perifer neuropati, glomerulonephritis, krioglobulinemicheskny vasculitis, scleritis ildfast, tung cytopeni, B-celle-lymfomer. Det skal bemærkes, at hyppigheden af infusionsreaktioner (forbundet med syntesen af anti-kimære antistoffer) hos patienter med Sjogrens syndrom er højere end hos andre sygdomme. I Sjogrens syndrom foretrækkes rituximab ikke som en monoterapi, men i kombination med glukokortikosteroider og andre immunosuppressive lægemidler.

Således, rituximab er effektivt og relativt sikkert lægemiddel til behandling af rheumatoid arthritis og andre alvorlige autoimmune rheumatiske sygdomme, kan dets indføring i klinisk praksis virkelig betragtes et stort fremskridt of Rheumatology begyndelsen af XXI århundrede. I øjeblikket begynder kun studiet af rituximab plads i behandlingen af leddegigt. I den nærmeste fremtid, er det nødvendigt at optimere behandlingen strategi (at bestemme den minimale effektive dosis, den optimale tid for gentagne kurser, muligheden for kombinationsbehandling med andre DMARDs og biologiske midler), for at bestemme de "prædiktorer" af effektivitet og resistens over for behandling (herunder sekundær svigt), muligheden for at anvende rituximab med tidlig reumatoid arthritis og som det første biologiske præparat. Der er ikke noget fyldestgørende svar på spørgsmål om risikoen for bivirkninger (infektiøse komplikationer, maligniteter og andre.) Imod længde-negativ udtømning af puljen af B-celler, de optimale vaccinationsstrategier for sikker brug rituksimba i kombination med andre biologiske midler, muligheden for at anvende rituximab hos kvinder under graviditet og amning, samt hos patienter med cancer historie.