Molekylær diagnose af prostatakræft

Historien om biomarkørdiagnostik af prostatakræft (PCa) er tre fjerdedele af et århundrede. I sine studier, A.B. Gutman et al. (1938) bemærkede en signifikant stigning i aktiviteten af serumsyresphosphatase hos mænd med PCa-metastaser. Senere blev en mere præcis metode til bestemmelse af prostata-specifik subfraktion af sur phosphatase (PAP) udviklet. På trods af den lave følsomhed og specificitet (PAP stigning i 70-80% af tilfældene ledsaget af metastatisk prostatacancer, og kun 10-30% - lokaliseret), denne biologiske markør for næsten et halvt århundrede, var en major i den "arsenal" urolog.

MS Wong et al. (1979) beskrev et protein, der var specifikt for prostatakirtlen og derefter kaldt et prostata-specifikt antigen (PSA). De har vist, at PSA, er karakteriseret udelukkende ved prostata-lokalisering, og dets niveau er blevet forhøjet i både godartet hyperplasi og prostatacancer. Introduktion screeningsprogrammer hjælp PSA givet positive resultater: Frekvens påvisning af sygdom er steget med 82%, den dødelighed, fra 8,9 til 4,9%, og forekomsten af fjernmetastaser - 27,3-13,4%.

Ufuldstændigheden af metoden til bestemmelse af niveauet af PSA er forbundet med dets lave specificitet, et stort antal falske negative resultater med en lavere tærskelværdi (4 ng / ml). I øjeblikket er mange andre markører af prostatacancer blevet opdaget.

[1], [2], [3], [4],

E-kadgerinы

Cadheriner er membran glycoproteiner, som spiller en vigtig rolle i Ca + -afhængig intercellulær adhæsion. Det er kendt, at tabet af intercellulære "broer" og forbindelsen med naboepitelceller er et af de første stadier af tumorudvikling. Faldet i E-cadherin-ekspression, som ofte observeres i prostatacancer, korrelerer med sygdomens overlevelse, kliniske og morfologiske stadium.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Collagenase IV type (MMP-2 og MMP-9)

Som det fremgår af talrige undersøgelser, de store enzymer produceret af tumor og ødelægger komponenter af den ekstracellulære matrix - type IV collagenase (metaldoproteinaza-2, -9, MMP-2 og MMP-9). I denne forbindelse menes det, at graden af stigning i kollagenaseproduktion afspejler tumorens aggressivitet og dens evne til yderligere lokal spredning.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Generne p53 og p6S

P53-genet, der er lokaliseret i cellens kerne, betragtes som en suppressor af tumorvækst. Det forhindrer indførelsen af en celle fra det beskadigede DNA i den syntetiske fase af fissionscyklussen og inducerer apoptose. Tab af normalt fungerende p53 fører til ukontrolleret celledeling. P5S genet er den funktionelle homolog af p53. Dens produkter er særegne kun for det basale lag af epitel i prostata, i formationen som det spiller en vigtig rolle. I prostatacancer er pB3-ekspressionen signifikant reduceret, hvilket findes i immunhistokemiske undersøgelser.

P21Cip1 og p27KiP1

Proteiner p21Cip1 og p27Kip1 er tumor suppressorer, som inhiberer alle typer af cyclinafhængig kinase (CDK) og forhindrer cellen i at komme ind i den næste fase af fissionscyklussen. Mutationer af gener kodende for p21 (CDKN1A) og p27 (CDKN1B) detekteres ofte med prostatacancer, hvilket indikerer en dårlig prognose af sygdommen.

Telomerase

Det overvældende flertal af humane celler har et programmeret antal divisioner, hvorefter de er apoptotiske eller går til G0-fasen i cellecyklussen. Celleafdelingerne "counters" er telomerer-terminale kromosomsektioner indeholdende gentagne korte nukleotidplaster (TTAGGG). Ved hver deling af cellen reduceres telomererne. Imidlertid kan telomerer også afsluttes ved hjælp af ribonukleoproteintelomerase. Der er et forhold mellem telomeraseaktiviteten, graden af differentiering af adenocarcinom på Gleason-skalaen og lokal aggressivitet af tumoren. I øjeblikket aktivt undersøger muligheden for at skabe telomerasehæmmere til behandling af prostatakræft.

DDZ / PCAS

Det antages, at dette gen påvirker vævets udvikling og differentiering, men dets funktion er endnu ikke blevet fastslået. Ekspression af genet i prostataadenocarcinomvævet er en yderst specifik indikator. For forskellige typer af sygdomspatologi er overskuddet af dets normale indhold noteret op til 34 gange. Mindre ekspression af DDZ / RSAZ ses kun i nyrevæv. Hidtil er der udviklet en metode til estimering af udtrykket af DD3 / RSAZ, bestemt i urin. Dens følsomhed er 82%, specificiteten er 76%, den prognostiske betydning af de negative og positive resultater er henholdsvis 67% og 87% (de tilsvarende værdier for PSA er 98, 5, 40 og 83%).

[17], [18], [19],

Ki-67 (MIB-1) og PCNA (nucleant antigen af prolifererende celler)

Ki-67 og RSNA påvist med immunhistokemi i cellekernerne i nogen aktive fase af cellecyklussen (G1, S, G2, M), men de er fraværende i fase G0, der gør det muligt at bruge dem som effektive markører for celleproliferation og bestemmelse af væksten brøkdel af celle befolkning. Undersøgelser har vist, at Ki-67 og tillade RSNA præcist differentiere og prostata intraepitelneoplasi II-III grad, og adenocarcinom. En korrelation af denne indikator med data Gleason score, fase af prostatacancer og PSA-niveauer imidlertid med hensyn til dets prognostisk signifikans af dataene er uforenelige. Der er i øjeblikket ingen overbevisende beviser for effektiviteten af påvisning af Ki-67 og RSNA at vurdere risikoen for lokal invasion, metastase eller biokemisk tilbagefald efter radikal prostatekgomii.

SD44

De mekanismer, der ligger til grund for dannelsen af knoglemetastaser af prostatacancer, har hidtil været lidt undersøgt. Det foreslås at adenocarcinomceller til permeation gennem endothelium af knoglemarvskibe bruger de samme mekanismer som lymfocytter og cirkulerende stamceller. Et af de nødvendige betingelser for adhæsion til endotelet og ekstravasationen er tilstedeværelsen af CD44-receptoren på celleoverfladen. CD44-ekspression findes i 77,8% tilfælde af prostatisk adenocarcinom, der korrelerer med metastasens frekvens,

[20], [21], [22], [23]

A-methylacyl-CoA-racemase (AMASR)

Racemase henviser til et enzym, der katalyserer overgang forgrenede fedtsyrer fra R- til S-stereoisomerer, under indvirkning af peroxisomale oxidaser forstærkes fri radikal processer og celleskader DNA. Bestemmelse af α-metilatsil-CoA racemase ved immunogistohimicheskhom undersøgelse tillader differentiering kræft fra andre processer og mere præcist at bestemme den fase af sygdommen (herunder studiet af biopsiprøver).