Blodparathyroidhormon

Referencekoncentrationen (norm) for parathyroidhormon hos voksne er 8-24 ng / l (RIA, N-terminal PTH); intakt PTH molekyle - 10-65 ng / l.

Parathyroidhormon - et polypeptid bestående af 84 aminosyrerester, dannes og udskilles af parathyroidkirtler i form af højmolekylær prohormon. Progormon efter forlader cellerne undergår proteolyse med dannelsen af parathyroidhormon. Produktion, sekretion og hydrolytisk spaltning af parathyroidhormon regulerer koncentrationen af calcium i blodet. Reduktion af det fører til stimulering af syntese og frigivelse af hormonet, og nedsættelse forårsager den modsatte virkning. Parathyroidhormon øger koncentrationen af calcium og fosfat i blodet. Parathyroidhormon virker på osteoblaster, hvilket forårsager en stigning i demineraliseringen af knoglevæv. Aktiv ikke kun selve hormonet, men også dets aminoterminale peptid (1-34 aminosyrer). Det dannes ved hydrolyse af parathyreoideahormon i hepatocytter og nyrer i den større mængde, jo lavere er koncentrationen af calcium i blodet. I osteoklaster aktiveres enzymer, der ødelægger det mellemliggende knoglemateriale, og i cellerne i nyrernes proximale tubuli hæmmes den omvendte reabsorption af phosphater. Intestinal absorption af calcium er forøget.

Calcium er et af de nødvendige elementer i pattedyrs liv. Det deltager i udførelsen af en række vigtige ekstracellulære og intracellulære funktioner.

Koncentrationen af ekstracellulær og intracellulær calcium tæt reguleret retningsbestemt transport over cellemembranen og intracellulære membran organeller. Denne selektive transport fører til en stor forskel i koncentrationen af ekstracellulær og intracellulær calcium (mere end 1000 gange). En sådan signifikant forskel gør calcium til en bekvem intracellulær messenger. Således, skeletmuskel midlertidig stigning i cytosolisk calciumkoncentration fører til dets interaktion med calcium-bindende proteiner - troponin C og calmodulin, udløser muskelkontraktion. Den excitation og sammentrækning i glatte muskelceller myocardiocytes og er også calcium afhængig. Endvidere intracellulær calciumkoncentration regulerer flere andre cellulære processer ved at aktivere proteinkinase og phosphoryleringssteder enzymer. Calcium er involveret i handlingen og andre cellulære messengers - cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP) og inositol-1,4,5-triphosphat og derved medierer cellulær respons på en række af hormoner, herunder epinefrii, glucagon, vazonressin, cholecystokinin.

I alt findes ca. 27.000 mmol (ca. 1 kg) calcium i form af hydroxyapatit i knogler og kun 70 mmol i intracellulære og ekstracellulære væsker i menneskekroppen. Ekstracellulært calcium præsenteret tre former: ioniserede (eller associeret med proteiner, især albumin) - ca. 45-50%, ioniseres (divalente kationer) - ca. 45% og bestående af calcium-anion komplekser - ca. 5%. Derfor er den samlede koncentration calcium påvirker signifikant blod albumin (til bestemmelse af total koncentration calcium anbefales altid at indstille hastigheden afhængigt af serumalbumin). De fysiologiske virkninger af calcium er forårsaget af ioniseret calcium (Ca ++).

Koncentrationen af ioniseret calcium i blodet opretholdes inden for et meget snævert område - 1,0-1,3 mmol / l ved at regulere strømmen af Ca ++ ind i og ud af skelettet, og gennem epitelet af nyretubuli og tarm. Som vist i diagrammet, en stabil koncentration af Ca ++ i den ekstracellulære væske kan opretholdes på trods af betydelige mængder fra fødevarer, mobilisering af en knogle af calcium og filtreret af nyrerne (fx fra 10 gram Ca ++ i det primære renal filtrat reabsorberes tilbage i blodet 9,8 g).

Calciumhomeostase er en meget kompleks afbalanceret og flere komponenter mekanisme, grundlæggende funktion som er calciumreceptorer på cellemembraner genkender minimale udsving calciumniveauer og udløse cellulære kontrolmekanismer (fx reduktion calcium fører til forøget udskillelse af parathyroidhormon og nedsat sekretion af calcitonin), og effektorceller organer og væv (knogler, nyrer, tarme), svare hormoner kaltsiytropnye af en tilsvarende ændring i transporten af Ca ++.

Calciummetabolisme er tæt forbundet med fosforets metabolisme (hovedsageligt fosfat - -P04), og deres koncentrationer i blodet er omvendt relaterede. Dette forhold er særligt relevant for uorganiske calciumphosphatforbindelser, som udgør en umiddelbar fare for kroppen på grund af deres uopløselighed i blodet. Således er produktet af de totale koncentrationer og calcium total blod phosphat understøttet i en meget streng rækkevidde ikke overstiger en hastighed på 4 (målt i mmol / l), idet værdien af dette indeks over 5 begynder aktiv udfældning af calcium phosphatsalte, der forårsager vaskulær skade (og hurtig udvikling af aterosklerose), forkalkning af blødt væv og blokade af små arterier.

De vigtigste hormonelle mediatorer af calciumhomeostase er parathyroidhormon, D-vitamin og calcitonin.

Parathyroidhormon, der produceres af parathyroidkirtlernes sekretoriske celler, spiller en central rolle i calciumhomeostase. Dens koordinerede handlinger på knogler, nyrer og tarm fører til en stigning i calciumtransporten til det ekstracellulære væske og en stigning i calciumkoncentrationen i blodet.

Parathyroidhormon er et 84-aminosyreprotein med en masse på 9500 Da, kodet af et gen placeret på den korte arm af det 11. Chromosom. Den er dannet som et præ-pro-parathyroidhormon med 115 aminosyrer, som falder ind i det endoplasmatiske retikulum, mister 25-aminosyre-stedet. Mellemliggende programmaton transporteres til Golgi-apparatet, hvor et hexapeptid-N-terminalt fragment spaltes fra det, og hormonets endelige molekyle dannes. Parathyroidhormon har en ekstremt kort halveringstid i cirkulerende blod (2-3 minutter), som et resultat af hvilket det spaltes ind i de C-terminale og N-terminale fragmenter. Kun det N-terminale fragment (1-34 aminosyrerester) bevarer fysiologisk aktivitet. Den direkte regulator for syntesen og udskillelsen af parathyreoideahormon er Ca ++-koncentration i blodet. Parathyroidhormon binder til specifikke receptorer af målceller: nyre- og knogleceller, fibroblaster. Chondrocytter, myocytbeholdere, fedtceller og placental trofoblaster.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Virkning af parathyroidhormon på nyrerne

Den distale nephron arrangeret som PTH-receptorer og calcium-receptorer, hvilket tillader ekstracellulær Ca ++ for at tilvejebringe ikke blot direkte (via calcium-receptorer), men også indirekte (via modulation af niveauet af PTH i blodet) virkning på renal komponent calciumhomeostase. Intracellulær mediator af virkningen af parathyreoideahormon handlinger c-AMP, som udskillelse er en biokemisk markør for aktiviteten af biskjoldbruskkirtlerne. Nyrenvirkningerne af parathyroidhormonvirkning omfatter:

1. øge reabsorption af Ca ++ i den distale tubulus (samtidig på en overskydende tildeling PTH Ca ++ udskillelse i urin stiger på grund af stigningen i calcium på grund af hypercalcæmi filtrering);
2. stigning i fosfat udskillelse (virkende på de proximale og distale tubuli, parathyreoideahormon hæmmer Na-afhængig fosfattransport);
3. øget udskillelse af bicarbonat på grund af dets inhibering af reabsorptionen i den proximale tubulus, hvilket fører til urin alkalisering (og hvis overdreven sekretion af PTH - en særlig form tubulær acidose som følge af intens tilbagetrækning fra rørformet alkali anion);
4. stigning i frigivelsen af frit vand og dermed mængden af urin;
5. øge aktiviteten af vitamin D-la-hydroxylase, syntetisering af den aktive form af vitamin D3, som katalyserer mekanismen for calciumabsorption i tarmen, hvilket påvirker fordøjelseskomponenten af calciummetabolisme.

I overensstemmelse hermed med den ovenfor skitserede i primær hyperparathyroidisme skyldes overdreven virkning af PTH dets renale virkninger er åbenbare som hypercalciuri, hypophosphatæmi, hyperchloræmisk acidose, polyuri, polydipsi, og øget udskillelse af renal cAMP fraktion.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Virkning af parathyroidhormon på knogle

Parathyreoideahormon okazyaet både anabolske og katabolske virkninger på knoglevæv, som kan adskilles som en tidlig fase af aktionen (Ca ++ mobilisering fra knoglerne for hurtigt at genoprette ligevægten med den ekstracellulære væske) og en sen fase, hvorunder enzymet er stimuleret syntese af knogle (såsom lysosomale enzymer), der fremmer knogleresorption og remodeling. Den primære anvendelse punkt PTH knogle er osteoblaster, osteoklaster siden tilsyneladende har PTH-receptorer. Under påvirkning af parathyreoideahormon osteoblaster producere en række mediatorer, blandt hvilke en særlig plads er besat af pro-inflammatorisk cytokin interleukin-6 og osteoklastdifferentieringsfaktor, har en kraftig stimulerende virkning på differentiering og proliferation af osteoklaster. Osteoblaster kan også hæmme osteoklastfunktionen ved at producere osteoprotegerin. Således medieres knogleresorption af osteoklaster indirekte gennem osteoblaster. Dette øger frigivelsen af alkalisk phosphatase og urinudskillelse af hydroxyprolin, en markør for knoglematrixdestruktion.

Den unikke dobbelte virkning af parathyreoideahormon på knogler blev opdaget i 30-erne af XX århundrede, hvor det var muligt at etablere ikke kun resorptive men også dens anabolske virkning på knoglevæv. Dog kun 50 år senere, på grundlag af eksperimentelle undersøgelser med rekombinant parathyreoideahormon det blev kendt, at langvarig konstant indflydelse af overskydende parathyroidhormon har osteorezorbtivnoe handling og puls intermitterende strømning af det i blodet stimulerer knogleremodellering [87]. Til dato, syntetisk PTH (af teriparatid) stof har kun en terapeutisk effekt mod knogleskørhed (og ikke bare suspendere sin progression) af det antal godkendt til brug af den amerikanske FDA.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Virkningen af parathyroidhormon på tarmene

Prat hormon har ingen direkte virkning på gastrointestinal absorption af calcium. Disse virkninger medieres gennem regulering af syntesen af aktiv (1, 25 (OH) 2D3) D-vitamin i nyrerne.

Andre virkninger af parathyroidhormon

I eksperimenter in vitro blev andre virkninger af parathyroidhormon opdaget, hvis fysiologiske rolle endnu ikke er fuldt ud forstået. Således er muligheden for at ændre blodgennemstrømning i tarmkarrene, forbedring af lipolyse i adipocytter, øget gluconeogenese i leveren og nyrerne blevet belyst.

Vitamin D3, som allerede nævnt ovenfor, er det andet stærke humorale middel i systemet med calciumhomeostase regulering. Dens kraftfulde ensrettet handling, der forårsager en stigning af calcium i tarmen og forøgelse af koncentrationen af Ca ++ i blodet, retfærdiggør navnet på denne anden faktor - D hormon biosyntese D. Vitamin er en kompleks flertrinsproces. I humant blod kan omkring 30 metabolitter, derivater eller precursorer af den mest aktive 1,25 (OH) 2-dihydroxylerede form af et hormon samtidigt være placeret. Det første trin er syntesen af hydroxyleringen ved 25-stillingen carbonatom af styren ring af vitamin D, som enten fodret med foder (ergocalciferol) eller produceret i huden under påvirkning af ultraviolette stråler (cholecalciferol). Det andet trin gentages hydroxylering ved 1a molekyle specifikt enzym renale proksimale tubuli - vitamin D-la-hydroxylase. Blandt de mange vitamin D-derivater og isoformer, kun tre har udtalte metabolisk aktivitet - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 og l, 25 (OH) 2D3, men kun dette handler ensrettet og 100 gange stærkere end den andre varianter af vitaminet. Virker på specifikke receptorer enterocytproliferationen kerner, vitamin Dg stimulerer syntesen af transportproteinet transporterer calcium og phosphat transport over cellemembranen ind i blodet. Negativ feedback koncentrationer af 1,25 (OH) 2 vitamin Dg og Ia-hydroxylaseaktivitet giver autoregulering ikke optage overskydende aktivt vitamin D4.

Der er også en moderat osteorheptiv virkning af vitamin D, som manifesterer sig udelukkende i nærvær af parathyroidhormon. Vitamin Dg udøver også en retarderende dosisafhængig reversibel virkning på syntetisk parathyreoideahormon ved parathyroidkirtlerne.

Calcitonin er den tredje hovedkomponent i hormonreguleringen af calciummetabolisme, men dens virkning er meget svagere end de to foregående midler. Calcitonin er et 32 aminosyreprotein, der udskilles af parafollikulære C-celler i skjoldbruskkirtlen som reaktion på en stigning i koncentrationen af ekstracellulær Ca ++. Den hypokalcemiske virkning opnås ved hæmning af osteoklastaktivitet og en stigning i udskillelsen af calcium i urinen. Indtil videre har den fysiologiske rolle calcitonin hos mennesker ikke været fuldt etableret, da virkningen af calciummetabolisme er ubetydelig og overlappes af andre mekanismer. Fuldstændig fravær af calcitonin efter total thyroidektomi er ikke ledsaget af fysiologiske abnormiteter og kræver ikke erstatningsterapi. Et betydeligt overskud af dette hormon, for eksempel hos patienter med medullær thyreoideacancer, fører ikke til væsentlige krænkelser af calciumhomeostase.

Regulering af udskillelse af parathyroidhormon normalt

Hovedregulatoren for sekretionshastigheden for parathyroidhormon er ekstracellulært calcium. Selv et lille fald i Ca ++-koncentrationen i blodet forårsager en øjeblikkelig stigning i udskillelsen af parathyroidhormon. Denne proces afhænger af sværhedsgraden og varigheden af hypocalcæmi. Det primære kortsigtede fald i Ca ++-koncentration resulterer i frigivelsen af parathyroidhormonet akkumuleret i de sekretoriske granuler inden for de første par sekunder. Efter 15-30 minutter af varigheden af hypocalcemia øges den ægte syntese af parathyroidhormon også. Hvis stimulus fortsætter med at virke, observeres der i løbet af de første 3-12 timer (hos rotter) en moderat stigning i koncentrationen af matrix-RNA for parathyreoideahormonet. Langvarig hypokalcæmi stimulerer hypertrofi og proliferation af parathyroidceller, der kan påvises om få dage eller uger.

Calcium virker på parathyroidkirtlerne (og andre effektororganer) gennem specifikke calciumreceptorer. For første gang foreslog han eksistensen af lignende strukturer af Brown i 1991, og senere blev receptoren isoleret, klonet, dens funktioner og distribution blev undersøgt. Dette er den første af receptorerne, der findes i en person, der genkender ion direkte, snarere end et organisk molekyle.

Den humane Ca ++ receptor er kodet af et gen på kromosom 3ql3-21 og består af 1078 aminosyrer. Receptorproteinmolekylet består af et stort N-terminalt ekstracellulært segment, en central (membran) kerne og en kort C-terminal intracytoplasmisk hale.

Opdagelsen af receptoren tillades at forklare oprindelsen af familiær hypokalciurisk hypercalcæmi (mere end 30 forskellige mutationer af receptorgenet i bærere af denne sygdom er blevet fundet). Aktivering af Ca ++ - receptormutationer, der fører til familiel hypoparathyroidisme, er også blevet etableret for nylig.

Ca ++ - receptor udtrykkes bredt i kroppen, og ikke kun på de involverede i calciummetabolisme organer (biskjoldbruskkirtel, nyre, thyroid C-celler, knogle) men også i andre organer (hypofyse, placenta, keratinocyter, brystkirtler kirtler, gastrin-secernerende celler).

For nylig er en anden membrancalciumreceptor lokaliseret på parathyroidceller, placenta, proksimale nyretubuli blevet opdaget, hvis rolle stadig kræver yderligere undersøgelse af calciumreceptoren.

Blandt andre modulatorer af udskillelsen af parathyroidhormon bør nævnes magnesium. Ioniseret magnesium har en virkning på udskillelsen af parathyreoideahormon, der ligner virkningen af calcium, men langt mindre udtalte. Et højt niveau af Mg ++ i blodet (kan forekomme med nyresvigt) fører til undertrykkelse af udskillelsen af parathyroidhormon. Samtidig det forårsager hypomagnesæmi ikke øge udskillelsen af parathyroidhormon som man kunne forvente en nedsættelse af paradoksalt, åbenbart på grund af intracellulær inhibering af PTH syntese med en mangel på magnesiumioner.

D-vitamin, som allerede nævnt, påvirker også syntesen af parathyroidhormon direkte gennem genetiske transkriptionsmekanismer. Derudover undertrykker 1,25- (OH) D sekretionen af parathyroidhormon med lavt serumkalcium og øger den intracellulære nedbrydning af dets molekyle.

Andre humane hormoner har en vis modulerende virkning på syntesen og udskillelsen af parathyroidhormon. Katecholaminer, der primært virker gennem de 6-adrenerge receptorer, forbedrer således udskillelsen af parathyroidhormon. Dette er især udtalt i hypocalcemia. Antagonister af 6-adrenerge receptorer reducerer normalt koncentrationen af parathyroidhormon i blodet, men med hyperparathyroidisme er denne virkning minimal på grund af en ændring i parathyroidcellernes følsomhed.

Glucocorticoider, østrogener og progesteron stimulerer udskillelsen af parathyroidhormon. Desuden kan østrogener modulere følsomheden af parathyroidceller til Ca ++, påvirke transkriptionen af parathyroidhormonegenet og dens syntese.

Sekretionen af parathyroidhormon reguleres også af rytmen af dets frigivelse i blodet. Så ud over stabil tonisk sekretion er der således etableret en pulsudladning, der optager i alt 25% af det samlede volumen. Ved akut hypokalcæmi eller hypercalcæmi reagerer den første på sekretionspuls-komponenten, og derefter reagerer tonisk sekretion efter de første 30 minutter.