Zilt

Zilt er et antitrombotisk lægemiddel, der tilhører gruppen af trombocythæmmende midler.

Indikationer Zilta

Det bruges til at forebygge forekomsten af aterotrombotiske symptomer hos personer:

• dem, der har haft et myokardieinfarkt (behandlingen skal påbegyndes inden for en periode på flere dage til 35 dage efter dets udvikling);
• dem, der har haft et iskæmisk slagtilfælde (kurset skal påbegyndes inden for 7 dage, men senest seks måneder efter dets udvikling);
• som blev diagnosticeret med patologi i området omkring de perifere arterier (arteriel læsion samt vaskulær aterotrombose i benene).

Til forebyggelse også for personer med ACS:

• uden ST-segmentelevation (ved udvikling af ustabil angina eller myokardieinfarkt uden tilstedeværelse af en Q-tak). Denne kategori omfatter også personer, der har fået indsat en stent under perkutan koronar angioplastik; sammen med aspirin;
• ved akut myokardieinfarkt, når der er en stigning i ST-segmentniveauet - sammen med aspirin; personer, der modtager behandling med standardlægemidler og som kræver trombolytisk behandling.

Lægemidlet bruges også til forebyggelse af tromboemboliske og aterotrombotiske manifestationer under atrieflimren.

Til ovenstående formål ordineres clopidogrel i kombination med aspirin til personer med atrieflimren, som har mindst én risikofaktor for vaskulære lidelser. Derudover har sådanne personer kontraindikationer for brugen af phylloquinon-antagonister, og samtidig har de en lav risiko for blødning.

Udgivelsesformular

Udgives i tabletter, 7 stk. i en blister. I en separat pakke - 4 sådanne blisterkort.

Farmakodynamik

Stoffet clopidogrel hæmmer selektivt processen med ADP-syntese med en receptor placeret på blodpladerne, såvel som den efterfølgende aktivering af GP IIb/IIIa-komplekset (som et resultat af ADP's virkning), hvorved muligheden for blodpladeaggregering hæmmes.

For at opnå en aktiv hæmmer af blodpladeaggregeringsprocessen kræves biotransformation af stoffet clopidogrel. Denne komponent hæmmer også blodpladeaggregering forårsaget af andre agonister - ved at blokere stigningen i blodpladeaktivitet under påvirkning af det frigivne ADP-element. Der udføres irreversibel binding af lægemidlets aktive komponent til blodplade-ADP-receptorer. Som følge heraf beskadiges de blodplader, der har været udsat for clopidogrel, før slutningen af deres livscyklus. Samtidig sker genoprettelsen af normal blodpladefunktion med en hastighed, der svarer til den hastighed, hvormed blodplader fornyes.

Fra den første dag med brug af lægemidlet i gentagne daglige doser (75 mg) er der en mærkbar hæmning af ADP-induceret blodpladeaggregering. Denne effekt øges gradvist og stabiliseres derefter i perioden 3-7 dage. Ved ligevægt er den gennemsnitlige undertrykkelseshastighed for aggregeringsprocessen under påvirkning af en daglig dosis på 75 mg inden for 40-60%. Blødningstider, såvel som blodpladeaggregering, vender tilbage til deres oprindelige værdier 5 dage (i gennemsnit) efter behandlingens afslutning.

Farmakokinetik

Efter gentagen oral administration af Zilt i en daglig dosis på 75 mg absorberes clopidogrel hurtigt. Peak plasmaniveauer af uomdannet lægemiddel (ca. 2,2-2,5 ng/ml efter en enkelt oral dosis på 75 mg) nås ca. 45 minutter efter administration. Absorptionshastigheden er mindst 50 %, baseret på niveauet af lægemiddelnedbrydningsprodukter udskilt i urinen.

Clopidogrel cirkulerer sammen med det inaktive primære nedbrydningsprodukt i blodbanen. De syntetiseres reversibelt (in vitro) med plasmaprotein - henholdsvis med 98% og 94%. Dette forhold forbliver umætteligt under in vitro-virkning inden for en bred vifte af forskellige koncentrationer.

Clopidogrel gennemgår omfattende hepatisk metabolisme. In vitro og in vivo er der 2 primære metaboliske veje for stoffet: den ene medieres af esteraser og forårsager hydrolyse, hvilket resulterer i dannelsen af et inaktivt carboxylsyrederivat (det tegner sig for 85% af alle nedbrydningsprodukter i cirkulerende plasma). Den anden vej er virkning med deltagelse af enzymer i hæmoprotein P450-systemet. Initialt omdannes clopidogrel til et mellemliggende nedbrydningsprodukt: 2-oxo-clopidogrel. I takt med at det fortsætter med at metabolisere, omdannes dette element til et thiolderivat, som er et aktivt nedbrydningsprodukt. In vitro medieres denne metaboliske vej af enzymerne CYP3A4 med CYP2C19 og CYP1A2 med CYP2B6. Thiolderivatet, der isoleres in vitro, syntetiseres irreversibelt og ret hurtigt med receptorer placeret på blodplader, hvilket forhindrer aggregering med dem.

Efter oral administration af en enkelt dosis Zilt (75 mg) er halveringstiden for den aktive komponent cirka 6 timer. Det primære cirkulerende nedbrydningsprodukt har en halveringstid på 8 timer (ved én eller flere indtagelser).

Når en dosis af et lægemiddel med et 14C-indeks tages oralt, udskilles cirka 50% af stoffet i urinen og yderligere 46% i afføringen inden for 120 timer efter administration.

[ 1 ]

Dosering og indgivelse

Clopidogrel tages én gang dagligt i en dosis på 75 mg, uanset fødeindtag.

For personer med ACS:

• Ved fravær af ST-segmentelevation begynder behandlingen med en enkelt dosis på 300 mg som initialdosis, efterfulgt af 75 mg én gang dagligt (i kombination med aspirin i en dosis på 75-325 mg dagligt). Da brugen af aspirin i stærkere doser øger sandsynligheden for blødning, må dosis ikke overskrides 100 mg. Der findes ingen information om den optimale behandlingsvarighed. Resultaterne af kliniske tests tyder på, at det mest egnede regime er et med et forløb, der ikke varer længere end 1 år. Den maksimale effekt af lægemidlet observeres efter 3 måneders behandling;
• Personer med et akut anfald af myokardieinfarkt, hvor der observeres en stigning i ST-segmentet: det er nødvendigt at tage lægemidlet 75 mg én gang dagligt, startende med en ladningsdosis på 300 mg, i kombination med aspirin og trombolytika eller uden dem. Samtidig bør personer over 75 år påbegynde behandling uden at bruge en ladningsdosis. Kompleks behandling bør påbegyndes så hurtigt som muligt efter tegn på lidelsen og fortsættes i mindst 1 måned. Fordelene ved at bruge Zilt i kombination med aspirin i en periode på mere end 4 uger er ikke undersøgt hos denne patientkategori.

Personer med atrieflimren skal tage medicinen i en mængde på 75 mg én gang dagligt. Aspirin bruges også sammen med medicinen (i en daglig dosis på 75-100 mg).

Hvis en dosis glemmes:

• Hvis der er gået mindre end 12 timer siden det tidspunkt, hvor medicinen normalt tages, skal den glemte dosis tages straks, og den næste dosis tages på standardtidspunktet;
• Hvis der er gået mere end 12 timer, skal patienten tage den næste tablet i den rækkefølge, der er angivet i den angivne tid. Det er forbudt at fordoble dosis for at kompensere for den glemte tablet.

[ 3 ]

Brug Zilta under graviditet

Da der ikke findes information om clopidogrels virkning på gravide kvinder, er lægemidlet kontraindiceret i denne periode.

Der er heller ingen information om clopidogrels passage i modermælk, derfor bør amning ophøre, mens lægemidlet anvendes.

Der blev ikke observeret nogen negativ indvirkning af Zilt på fertilitetsniveauet hos forsøgsdyr.

Kontraindikationer

Blandt kontraindikationerne:

• overfølsomhed over for lægemidlets aktive bestanddel eller dets andre hjælpestoffer;
• alvorlig leverdysfunktion;
• akut form for blødning (for eksempel intrakraniel blødning eller mavesår);
• Der er ingen information om brugen af lægemidlet i barndommen eller ungdomsårene.

Bivirkninger Zilta

Brug af lægemidlet kan fremkalde forekomsten af visse bivirkninger:

• forstyrrelser i lymfe- og systemisk blodgennemstrømning: udvikling af leukopeni, neutro- (herunder alvorlige former), granulocyto-, pancyto- eller trombocytopeni (også alvorlig) samt eosinofili. Derudover kan TTP, anæmi (både normal og aplastisk), agranulocytose og erhvervet hæmofili observeres;
• immunmanifestationer: udvikling af serumsyge, såvel som anafylaktoide symptomer. Krydsintolerance mellem thienopyridiner (f.eks. prasugrel eller ticlopidin) kan også udvikles;
• psykiske lidelser: følelse af forvirring, såvel som forekomsten af hallucinationer;
• reaktioner i nervesystemet: blødning inde i kraniet (nogle gange fører til døden), paræstesi, svimmelhed, smagsforstyrrelser og hovedpine;
• problemer med de visuelle organer: blødning i øjnene (i bindehinden, såvel som retinal eller okulær blødning);
• manifestationer i det vaskulære system: alvorlig blødning, forekomst af vaskulitis, hæmatom, blødning fra et kirurgisk sår samt et fald i blodtrykket;
• lidelser i luftvejene, brystbenet og mediastinum: næseblod samt blødning i luftvejsområdet (blødning i lungerne samt hæmoptyse), bronkiale spasmer, fibroserende alveolitis og eosinofil lungebetændelse;
• manifestationer i mave-tarmkanalen: blødning i dette område, mavesmerter, diarré, dyspeptiske manifestationer, gastritis, oppustethed samt opkastning og ulcerøs patologi i maven eller tolvfingertarmen. Derudover udvikles kvalme, retroperitoneale blødninger, gastrointestinal og retroperitoneal blødning (dødelig), samt stomatitis og pancreatitis med colitis (dette inkluderer dens lymfocytiske eller ulcerøse form);
• manifestationer fra galdeveje og lever: akut leverdysfunktion, hepatitis samt unormale niveauer af funktionelle leverparametre;
• manifestationer i det subkutane lag og huden: udslæt, subkutan blødning, kløe, purpura og bulløs dermatitis (TEN, erythema multiforme og Stevens-Johnsons syndrom). Derudover udvikles angioødem, erytematøst udslæt, urticaria, lægemiddelintoleranssyndrom, lægemiddellignende udslæt ledsaget af eosinofili, samt generelle symptomer (det såkaldte DRESS-syndrom) og lichen planus eller eksem;
• bindevæv og knoglestruktur med muskler: udvikling af muskelsmerter, hæmartrose, ledsmerter eller gigt;
• lidelser i urinvejene og nyrerne: udvikling af glomerulonefritis eller hæmaturi, samt en stigning i kreatininniveauer;
• systemiske lidelser: febertilstand;
• ændringer i resultaterne af instrumentelle og laboratorietests: et fald i antallet af blodplader med neutrofiler samt forlængelse af blødningstiden.

[ 2 ]

Overdosis

Som følge af en overdosis kan blødningsperioden forlænges med yderligere udvikling af komplikationer.

Behandlingen sigter mod at eliminere lidelsens manifestationer. Lægemidlet har ingen modgift. Hvis øjeblikkelig korrektion af langvarig blødning er nødvendig, kan lægemidlets virkninger elimineres ved transfusion af blodplademasse.

Interaktioner med andre lægemidler

Orale antikoagulantia.

Kombination med disse lægemidler anbefales ikke, da en sådan kombination kan fremkalde en øget blødningsintensitet. Selvom brugen af clopidogrel i en daglig dosis på 75 mg ikke påvirker farmakokinetikken af S-warfarin eller INR hos personer, der behandles med warfarin i lang tid, øger den kombinerede brug af disse lægemidler sandsynligheden for blødning på grund af tilstedeværelsen af uafhængige effekter på hæmostaseprocessen.

Lægemidler, der hæmmer aktiviteten af glykoprotein IIb/IIIa.

Clopidogrel bør anvendes med forsigtighed til patienter med øget risiko for blødning på grund af kirurgi, traume eller andre lidelser, sammen med midler, der hæmmer glykoprotein IIb/IIIa.

Aspirin.

Aspirin påvirker ikke ADP-induceret blodpladeaggregering forårsaget af clopidogrel, men clopidogrel forstærker aspirins effekt på kollagen-induceret blodpladeaggregering. Selvom kombineret brug af 500 mg aspirin to gange dagligt i løbet af den første dag ikke forårsagede en signifikant forlængelse af blødningstiden, som øges ved brug af clopidogrel. Da aspirin og clopidogrel kan interagere, hvilket øger sandsynligheden for blødning, bør kombineret brug af disse lægemidler ske med forsigtighed. Der er dog data om parallel brug af Zilt og aspirin i op til 12 måneder.

Heparin.

Da lægemiddelinteraktionen med heparin øger sandsynligheden for blødning, skal disse lægemidler kombineres med forsigtighed.

Trombolytiske lægemidler.

Sikkerheden ved kombineret brug af clopidogrel, såvel som heparin og fibrinspecifikke eller ikke-fibrinspecifikke trombolytika, blev vurderet hos personer med akut myokardieinfarkt. Forekomsten af lægemiddelrelateret blødning var den samme som observeret ved kombineret brug af trombolytiske lægemidler og aspirin med heparin.

NSAID'er.

Kombination af lægemidlet med naproxen øger forekomsten af skjult blødning i mave-tarmkanalen. Det har dog endnu ikke været muligt at fastslå, om sandsynligheden for gastrointestinal blødning øges ved brug af NSAID'er. Af denne grund er forsigtighed påkrævet ved kombination af lægemidlet og NSAID'er (dette inkluderer også COX-2-hæmmere).

Kombination med andre lægemidler.

Da clopidogrel omdannes til sit aktive nedbrydningsprodukt, og dette sker delvist gennem virkningen af CYP2C19-elementet, vil brugen af lægemidler, der reducerer aktiviteten af dette enzym, sandsynligvis også reducere plasmaværdierne af metabolitten. For at forhindre en sådan effekt er det nødvendigt at undgå kombineret brug af lægemidlet med stærke eller moderate hæmmere af CYP2C19-elementet.

Lægemidler, der reducerer effektiviteten af CYP2C19, omfatter esomeprazol, voriconazol med omeprazol, fluoxetin, fluconazol med fluvoxamin, samt ticlopidin med moclobemid, cimetidin med chloramphenicol, ciprofloxacin og oxcarbazepin med carbamazepin.

PPI-lægemidler.

En enkelt daglig dosis omeprazol på 80 mg i kombination med clopidogrel eller når disse lægemidler tages inden for 12 timer, faldt niveauet af det aktive henfaldsprodukt med 45 % (med en ladningsdosis) og 40 % (med en vedligeholdelsesdosis). På baggrund af et sådant fald faldt hæmningen af trombocytaggregation også - med 39 % (med en ladningsdosis) og med 21 % (med en vedligeholdelsesdosis). Det kan forventes, at lægemidlet vil have en lignende interaktion med esomeprazol. Derfor anbefales det ikke at tage ovenstående lægemidler i kombination.

Et mindre mærkbart fald i niveauet af metabolitten i blodet blev observeret i tilfælde af en kombination med lansoprazol eller pantoprazol. Det er fuldt ud muligt at bruge Zilt og pantoprazol i kombination.

Kombinationsbehandling med andre lægemidler.

Antacida påvirker ikke absorptionsgraden af clopidogrel. Stoffets carboxylnedbrydningsprodukter er i stand til at hæmme aktiviteten af hæmoprotein P450 2C9. Som følge heraf kan plasmaværdien af følgende lægemidler stige - tolbutamid, phenytoin, såvel som NSAID'er, der metaboliseres med deltagelse af hæmoprotein P450 2C9. Tolbutamid med phenytoin må kombineres med clopidogrel.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Opbevaringsforhold

Zilt skal opbevares et sted beskyttet mod fugt og sollys, og utilgængeligt for små børn.

[ 9 ], [ 10 ]

Specielle instruktioner

Anmeldelser

Zilt betragtes som et meget effektivt lægemiddel. Dets fordel anses også for at være en forholdsvis lav pris (i sammenligning med andre analoger). Anmeldelser viser, at lægemidlet er yderst effektivt i tilfælde af brug efter stentinstallation, såvel som efter et hjerteanfald. Der ses forbedring af helbredet, forsvinden af anginaanfald og trombose i venerne med arterier.

Blandt ulemperne rapporterer individuelle patienter udvikling af bivirkninger (såsom svær dyspnø og urticaria). Men med fortsat behandling forsvinder disse negative manifestationer af sig selv efter kort tid.

[ 11 ], [ 12 ]

Holdbarhed

Zilt kan anvendes i en periode på 3 år fra lægemidlets fremstillingsdato.