Zidovudin

Zidovudin er et direktevirkende antiviralt lægemiddel. Det tilhører gruppen af nukleotid- og nukleosid-revers transkriptasehæmmere.

Indikationer Zidovudina

Indiceret til kombinationsbehandling med andre antiretrovirale lægemidler, der anvendes i HIV-behandling til voksne og børn.

Det bruges også i tilfælde af en HIV-positiv test hos en gravid kvinde (i uge 14+) – for at forhindre overførsel af patologien til fosteret og for at sikre primær forebyggelse af sygdommen hos den nyfødte.

[ 1 ]

Udgivelsesformular

Fås i kapsler på 100 eller 250 mg. Blisterpakningen indeholder 10 kapsler. Pakken indeholder 10 strimler (kapselvolumen 100 mg) eller 4 strimler (kapselvolumen 250 mg).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakodynamik

Zidovudin er en selektiv hæmmer af virale DNA-replikationsprocesser.

Efter at være kommet ind i cellen (inficeret eller ubeskadiget), med deltagelse af elementer som thymidylatkinase og thymidinkinase, såvel som ikke-specifik kinase, forekommer fosforyleringsprocessen, hvorved mono- såvel som di- og trifosfatforbindelser dannes.

Stoffet zidovudintrifosfat er et substrat for viral revers transkriptase. Det påvirker indirekte dannelsen af viralt DNA i matrixen af zidovudin-DNA-bæreren. Stoffet har ligheder med thymidintrifosfat i sin struktur, det er dets konkurrent til syntese med enzymet. Komponenten er integreret i provirus-kæden af viralt DNA og blokerer derved dets yderligere vækst. Det øger også antallet af T4-celler og forbedrer kroppens immunrespons på infektiøse processer.

Zidovudins hæmmende egenskaber mod HIV revers transkriptase er cirka 100-300 gange større end dets hæmmende egenskaber mod human DNA-polymerase.

In vitro-testning har vist, at brugen af en 3-lægemiddelkombination af nukleosidanaloger eller 2 nukleosidanaloger sammen med en proteasehæmmer er mere effektiv til at undertrykke HIV-inducerede cytopatiske egenskaber end monoterapi eller en kombination af 2 lægemidler.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetik

Det aktive stof absorberes godt fra mave-tarmkanalen med en biotilgængelighed på 60-70 %. De maksimale plasmaniveauer efter indtagelse af en kapsel på 5 mg/kg hver 4. time er 1,9 μg/l. Lægemidlet kræver 0,5-1,5 timer for at nå den maksimale serumkoncentration.

Stoffet passerer gennem blodbarriereren (BBB), og dets gennemsnitlige værdier i cerebrospinalvæsken er cirka 24% af plasmakoncentrationen. Det passerer også gennem placenta og observeres i fosterblod og fostervand. Syntesen med protein er 30-38%.

Konjugeringsprocessen med glucuronsyre finder sted i leveren. Det primære nedbrydningsprodukt er 5-glucuronylazidothymidin, som udskilles gennem nyrerne og ikke har antivirale egenskaber. Zidovudin udskilles af nyrerne - 30% af stoffet udskilles uændret, og yderligere 50-80% udskilles i form af glucuronider.

Halveringstiden for det aktive stof fra serum, forudsat at nyrerne har en sund funktion, er ca. 1 time (for voksne), og ved nedsat nyrefunktion (med en CC-værdi på mindre end 30 ml/minut) er den 1,4-2,9 timer. Hos børn i alderen 2 uger/13 år er denne periode ca. 1-1,8 timer, og hos unge i alderen 13-14 år er den ca. 3 timer. Hos nyfødte, hvis mødre har taget lægemidlet, er dette tal ca. 13 timer.

Lægemidlet ophobes ikke i kroppen. Hos personer med leversvigt eller cirrose kan ophobes på grund af et fald i intensiteten af synteseprocessen med glucuronsyre. Hos patienter med nyresvigt kan nedbrydningsprodukter (konjugater med glucuronsyre) ophobes, hvilket øger sandsynligheden for at udvikle en toksisk effekt.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dosering og indgivelse

Behandlingsforløbet bør overvåges af en læge med erfaring i HIV-behandling.

Børn, der vejer 30+ kg, såvel som voksne, skal tage 500-600 mg (i 2 doser) af lægemidlet om dagen. Lægemidlet bør kombineres med andre antiretrovirale lægemidler.

For at sikre brugen af en hel dosis af lægemidlet er det nødvendigt at synke kapslen hel, uden at tygge eller åbne den. Hvis patienten ikke er i stand til at synke hele kapslen, er det tilladt at åbne den og derefter blande indholdet med mad eller væske (denne portion skal spises/drikkes umiddelbart efter åbning af kapslen).

Til børn, der vejer 21-30 kg, er dosis 200 mg to gange dagligt (også i kombination med andre antiretrovirale lægemidler).

For børn, der vejer 14-21 kg, er dosis 100 mg om morgenen og derefter 200 mg før sengetid.

Til børn, der vejer 8-14 kg, ordineres 100 mg af lægemidlet to gange dagligt.

Til børn, der vejer under 8 kg, og som ikke kan synke en hel kapsel, ordineres medicinen i form af en oral opløsning.

For at forhindre overførsel af virus fra mor til foster - for gravide kvinder (over 14 uger) er den daglige dosis 500 mg (100 mg 5 gange dagligt) af lægemidlet oralt (behandling i denne tilstand varer indtil fødslen). Under fødslen administreres zidovudin i form af en infusionsopløsning med en hastighed på 2 mg/kg i 1 time og derefter med en hastighed på 1 mg/kg/time hele tiden indtil det øjeblik, navlestrengen klippes.

Til nyfødte ordineres lægemidlet som en oral opløsning i en mængde på 2 mg/kg hver 6. time (start 12 timer efter fødslen og fortsæt indtil barnet fylder 6 uger). Hvis oral administration af lægemidlet er umulig, gives barnet en infusionsopløsning intravenøst inden for en halv time - 1,5 mg/kg hver 6. time.

Hvis der er planlagt et kejsersnit, skal infusionen påbegyndes 4 timer før operationen. Hvis der opstår falske veer, skal infusionen af lægemidlet stoppes.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Brug Zidovudina under graviditet

Det er påvist, at lægemidlet kan trænge ind i den menneskelige placenta. Da der er begrænset information om brugen af zidovudin til gravide kvinder, er det kun tilladt at tage det under graviditet i op til 14 uger, hvis den potentielle fordel for kvinden opvejer sandsynligheden for bivirkninger på fosteret.

Der er rapporter om en moderat, forbigående stigning i serumlaktatniveauer. Dette kan skyldes mitokondriel dysfunktion, der forekommer hos spædbørn og nyfødte, der er udsat for nukleosid revers transkriptasehæmmere i livmoderen eller ved fødslen. Der er dog ingen data om den kliniske betydning af dette fund.

Der findes også isolerede data om udviklingsforsinkelser og forskellige neurologiske patologier. Forholdet mellem disse lidelser og virkningen af nukleosid revers transkriptasehæmmere under intrauterin udvikling eller ved fødslen er dog ikke blevet fastslået. Disse oplysninger påvirker ikke de nuværende anbefalinger for brug af antiretrovirale lægemidler hos gravide kvinder (for at forhindre vertikal transmission af HIV-infektion).

Kontraindikationer

Blandt kontraindikationerne for lægemidlet:

• tilstedeværelsen af overfølsomhed over for zidovudin eller andre komponenter i lægemidlet;
• et for lavt neutrofiltal (mindre end 0,75 x 109/L) eller unormalt lave hæmoglobinniveauer i blodet (mindre end 7,5 g/dl eller 4,65 mmol/L);
• tilstedeværelsen af hyperbilirubinæmi hos en nyfødt, der kræver yderligere behandlingsmetoder ud over fototerapi, eller når transaminaseniveauet stiger med 5+ gange over normen.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Bivirkninger Zidovudina

Som følge af brugen af lægemidlet kan følgende bivirkninger udvikle sig:

• kardiovaskulært system: brystsmerter, kraftig hjerterytme og udvikling af kardiomyopati;
• organer i lymfe- og hæmatopoietiske systemer: udvikling af trombocytopeni, leukopeni, neutro- eller pancytopeni (med knoglemarvshypoplasi);
• organer i nervesystemet: svimmelhed med hovedpine, døsighed eller omvendt søvnløshed, forringelse af mental aktivitet, udvikling af anfald, paræstesi eller tremor. Derudover forekommer hallucinationer, forvirring, psykomotorisk agitation og problemer med diktion, udvikling af encefalopati eller ataksi, samt koma;
• psykiske lidelser: udvikling af depression eller angst;
• organer i brystbenet med mediastinum og åndedrætssystemet: forekomst af hoste eller dyspnø;
• Mave-tarmorganer: mavesmerter, kvalme, diarré, opkastning og oppustethed. Derudover dyspeptiske symptomer, pigmentering af mundslimhinden, synkeproblemer, smagsforstyrrelser og udvikling af gastritis eller pancreatitis;
• organer i fordøjelsessystemet: forbigående stigning i leverenzymernes aktivitet, udvikling af gulsot, hyperbilirubinæmi, hepatitis og leverdysfunktion (f.eks. alvorlig hepatomegali med steatose);
• urinvejsorganer: øget koncentration af kreatinin og urinstof i blodet, og derudover øget vandladning;
• muskuloskeletalsystemet og bindevævet: udvikling af myopati eller muskelsmerter;
• metaboliske processer: udvikling af anoreksi, mælkesyreacidose eller hyperlaktatæmi, og derudover ophobning/omfordeling af fedtreserver i kroppen;
• mælkekirtler og reproduktionsorganer: udvikling af gynækomasti;
• organer i immunsystemet, subkutant væv og hud: manifestationer af intolerance - kløe, udslæt, angioødem, skaldethed, hyperæmi og lysfølsomhed, samt urticaria, svær svedtendens samt pigmentering af negle og hud;
• andre: øget træthed, utilpashed, udvikling af feber, kulderystelser, asteni og derudover et influenzalignende syndrom samt forekomsten af generel smerte.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Overdosis

Der er ingen specifikke manifestationer af overdosis af lægemidler - det manifesterer sig normalt i form af symptomer på en bivirkning (hovedpine, svær træthed, opkastning; nogle gange forekommer hæmatologiske forandringer). Der er information om brugen af lægemidler i ukendte mængder, hvor niveauet af det aktive stof i blodet oversteg de nødvendige terapeutiske koncentrationer med 16+ gange, men dette forårsagede ingen biokemiske, medicinske eller hæmatologiske komplikationer.

I tilfælde af overdosis af lægemidlet kræves en grundig undersøgelse af patienten for at identificere mulige symptomer på forgiftning og derefter ordinere den nødvendige understøttende behandling.

Peritonealdialyse og hæmodialyseprocedurer har ringe effekt på udskillelsen af zidovudin, men de øger udskillelsen af dets glucuronid-nedbrydningsprodukt.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Udskillelse af zidovudin sker primært via konjugationsprocessen i leveren, hvor det omdannes til et inaktivt glucuronid-nedbrydningsprodukt. Aktive komponenter, der elimineres via hepatisk metabolisme, er i stand til at hæmme zidovudins metabolisme.

Der findes ingen data om zidovudins effekt på atovaquons farmakokinetiske egenskaber, men det bør tages i betragtning, at sidstnævnte er i stand til at reducere zidovudins metabolismehastighed i forhold til dets glucuronid-nedbrydningsprodukt (komponentens AUC stiger med 33%, men den maksimale plasmakoncentration af glucuronid falder med 19%). Ved en daglig dosis atovaquon på 500 eller 600 mg taget over en periode på 3 uger øges hyppigheden af bivirkninger individuelt ved behandling af akut lungebetændelse forårsaget af Pneumocystis carinii. Dette skyldes det forhøjede zidovudinniveau i blodplasmaet. Ved et langvarigt behandlingsforløb med atovaquon er det nødvendigt at overvåge patientens tilstand nøje.

Clarithromycin kan reducere absorptionen af zidovudin, hvorfor der kræves et interval på 2 timer mellem indtagelse af disse lægemidler.

Når det kombineres med lamivudin, er der en moderat stigning i peak zidovudin-niveauer (med 28%), men ingen signifikante ændringer i AUC-værdier. Zidovudin påvirker ikke lamivudins farmakokinetiske egenskaber.

Der findes information om nedsatte blodniveauer af phenytoin hos individuelle patienter (ved brug i kombination med zidovudin), selvom der også findes information om, at én patient derimod havde forhøjede værdier. Som følge heraf er det nødvendigt at overvåge phenytoinværdierne nøje ved samtidig administration af disse lægemidler.

Når det kombineres med metadon, valproinsyre eller fluconazol, øges zidovudins AUC med et tilsvarende fald i clearancekoefficienten. Da informationen er begrænset, er den kliniske betydning af dette ukendt. Patienten bør overvåges nøje for hurtigt at opdage symptomer på zidovudin-toksicitet.

Når zidovudin anvendes som en del af en kombinationsbehandling mod HIV, er der observeret en forværring af anæmisymptomer, som er forbundet med brugen af ribavirin (selvom den nøjagtige mekanisme for dette stadig er uklar). Som følge heraf anbefales det ikke at kombinere disse lægemidler. Lægen skal ordinere en alternativ analog til antiretroviral kombinationsbehandling (hvis en sådan allerede er påbegyndt) i stedet for zidovudin. Denne foranstaltning er især vigtig for personer med en historie med anæmi forårsaget af indtagelse af zidovudin.

Begrænsede data indikerer, at probenecid kan forlænge halveringstiden og AUC for zidovudin og også kan reducere glukuronidering. Probenecid reducerer udskillelsen af glukuronid (og muligvis zidovudin) via nyrerne.

Ifølge begrænsede data reducerer kombination med rifampicin zidovudins AUC med cirka 48 % ± 34 %, men den kliniske betydning af dette kunne ikke fastslås.

Når det bruges i kombination med stavudin, er det muligt at hæmme fosforyleringsprocesserne for dette stof i cellerne. Af denne grund anbefales det ikke at bruge disse lægemidler i kombination.

Andre interaktioner: Mange aktive ingredienser (herunder morfin med kodein og metadon, ketoprofen, aspirin og naproxen med indomethacin, samt lorazepam, dapson, oxazepam, clofibrat og cimetidin med isoprinosin (og andre lægemidler)) kan påvirke zidovudins metabolisme ved kompetitivt at hæmme glukuronidering eller direkte at hæmme mikrosomal metabolisme i leveren. Derfor bør den mulige effekt af kombineret brug af disse lægemidler tages i betragtning, især under kronisk behandling.

Samtidig brug (primært i akutte tilfælde) med myelosuppressive eller nefrotoksiske lægemidler (f.eks. dapson, biseptol og systemisk pentamidin, samt flucytosin, interferon og amphotericin med vincristin, samt ganciclovir og doxorubicin med vinblastin) kan forårsage en forøgelse af zidovudins negative egenskaber. Hvis disse lægemidler skal anvendes samtidigt, kræves omhyggelig overvågning af nyrefunktion og hæmatologiske parametre. Om nødvendigt bør dosis af begge lægemidler eller et af dem reduceres.

Da patienter, der tager zidovudin, kan udvikle opportunistiske infektioner, ordineres der undertiden antimikrobielle lægemidler til forebyggelse. Disse omfatter pyrimethamin, co-trimoxazol og acyclovir med pentamidin (i aerosolform). Begrænsede data fra kliniske forsøg tyder på, at kombinationen af disse lægemidler ikke øger forekomsten af bivirkninger ved zidovudin.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Opbevaringsforhold

Medicinen skal opbevares under forhold, der er egnede til medicin, og utilgængeligt for børn. Temperaturen må ikke overstige 25 ^° C.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Holdbarhed

Zidovudin må anvendes i 2 år fra lægemidlets udgivelsesdato.

[ 38 ]