Zidovudin

Zidovudin er et antiviralt lægemiddel med direkte virkning. Det er inkluderet i gruppen af nukleotid, såvel som nukleosidinhibitorer af revertase.

Indikationer Zidovudin

Det er vist i kombinationsterapi med andre antiretrovirale lægemidler, der anvendes til HIV-behandling for voksne og børn.

Det bruges også i den HIV-positive graviditetstest (med en periode på 14 + uger) - for at forhindre overførsel af patologi til fosteret og for at tilvejebringe primær forebyggelse af sygdommen hos nyfødte.

[1]

Udgivelsesformular

Fremstillet i form af kapsler med et volumen på 100 eller 250 mg. I blisteren - 10 kapsler. I pakningen - 10 plader (volumen af kapsler 100 mg) eller 4 plader (volumen af kapsler 250 mg).

[2], [3], [4], [5]

Farmakodynamik

Zidovudin er en selektiv inhibitor af DNA-replikationen af viruset.

Efter passage (inficeret enten intakt) ind i cellen ved hjælp af elementer såsom thymidinkinase og thymidylatkinase, og også den ikke-specifikke kinase foforilirovaniya proces sker, i hvilken der er dannet af mono-, di- og triphosphat-forbindelser med.

Substansen af zidovudin-triphosphat er et substrat af viral revertase. Det påvirker indirekte dannelsen af DNA-virus i matrixen af zidovudin-DNA-bæreren. Stoffet har ligheder med thymidintriphosphat i strukturen, det er dets konkurrent for syntese med enzymet. Komponenten er indbygget i viral DNA provirus kæden og dermed blokere sin yderligere vækst. Det øger også antallet af T4-celler og forbedrer kroppens immunrespons til infektiøse processer.

De forsinkede egenskaber ved zidovudin i forhold til HIV-revertase er ca. 100-300 gange større end dets inhiberende egenskaber med hensyn til human DNA-polymerase.

Test in vitro har vist, at anvendelsen af 3-saltsyre kombinationer af nukleosidanaloger PM eller 2-nukleosidanaloger med proteasehæmmer effektivt inhiberer HIV-induceret cytopatiske egenskaber end monoterapi eller kombination af 2 lægemidler.

[6], [7], [8],

Farmakokinetik

Den aktive bestanddel absorberes godt fra fordøjelseskanalen, biotilgængelighedsindikatoren er 60-70%. Plasmaindeksets top efter brug af kapslen i en mængde på 5 mg / kg hver 4. Time er 1,9 μg / l. For at opnå en maksimal serumkoncentration tager lægemidlet 0,5-1,5 timer.

Stoffet passerer gennem BBB, og dets gennemsnitlige værdier inde i CSF er ca. 24% af plasmakoncentrationen. Det passerer også gennem moderkagen og observeres inde i fostrets og fostervandens blod. Syntese med protein er 30-38%.

Inden i leveren udføres konjugeringsprocessen med deltagelse af glucuronsyre. Hovedproduktet af nedbrydning er 5-glucuronylidothymidin, som udskilles gennem nyrerne og har ingen antivirale egenskaber. Udskillelse af zidovudin udføres af nyrerne - 30% af stoffet fjernes uændret og ca. 50-80% - i form af glucuronider.

Halveringstiden af den aktive bestanddel fra serum fra rask individ til nyrefunktion er ca. 1 time (for voksne) og tilvejebragt forstyrrelse i nyren (for eksponenten CC mindre end 30 ml / min) - er 1,4-2,9 timer. Hos børn i alderen 2 uger / 13 år er denne periode ca. 1-1,8 timer, og hos unge 13-14 år er det ca. 3 timer. Hos nyfødte, hvis mødre tog stoffer, er denne figur cirka 13 timer.

Lægemidlet kumulerer ikke inde i kroppen. Hos personer, der lider af utilstrækkelighed eller levercirrhose, kan kumulation observeres på grund af et fald i intensiteten af synteseprocessen med glucuronsyre. Hos patienter med nyresvigt kan forfaldne produkter ophobes (konjugater sammen med glucuronsyre), hvilket øger sandsynligheden for at udvikle en toksisk virkning.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Dosering og indgivelse

Det terapeutiske kursus bør overvåges af en læge med erfaring inden for HIV-behandling.

Børn med en vægt på 30+ kg samt voksne skal tage 500-600 mg dagligt (pr. 2 drinks) om dagen. Lægemidlet bør kombineres med andre antiretrovirale lægemidler.

For at sikre brug af en enkelt dosering af lægemidler, skal du sluge kapslen hele, ikke tygger og ikke åbne den. Hvis patienten ikke er i stand til at sluge hele kapslen, er det tilladt at åbne den, og bland derefter indholdet med mad eller væske (spis / drik denne portion umiddelbart efter åbning af kapslen).

For børn, der vejer 21-30 kg, er doseringen 200 mg to gange dagligt (også i kombination med andre antiretrovirale lægemidler).

For børn, der vejer 14-21 kg, er dosen 100 mg om morgenen efterfulgt af 200 mg ved sengetid.

For børn, der vejer 8-14 kg, ordineres 100 mg medikament to gange om dagen.

Børn, der vejer mindre end 8 kg, kan ikke sluge hele kapslen, får en medicin i form af en oral opløsning.

Når man forhindrer virusets bevægelse fra moder til foster - for gravide kvinder (med en periode på mere end 14 uger) er den daglige dosis 500 mg (100 mg 5 gange om dagen) af lægemidlet oralt (behandling i denne tilstand varer indtil levering). Ved fødslen administreres zidovudin i form af en infusionsopløsning i en mængde på 2 mg / kg i 1 time og derefter med en hastighed på 1 mg / kg / time hele tiden indtil det tidspunkt, hvor navlestrengen skæres.

For nyfødte gives lægemidlet som en oral opløsning i mængden 2 mg / kg hver 6. Time (start 12 timer efter fødslen og fortsætter til barnet når 6 uger). Hvis oral brug ikke er mulig, injiceres spædbarnet med en infusionsopløsning i / i vejen i 1,5 timer / hver 6. Time efter halv time.

Hvis en kejsersnit er planlagt, skal infusionen påbegyndes 4 timer før operationen. Hvis falsk fødsel er begyndt, skal du annullere medicininfusion.

[23], [24], [25], [26]

Brug Zidovudin under graviditet

Det er etableret, at stoffet er i stand til at trænge ind i den menneskelige placenta. Da der kun er begrænset information om brugen af zidovudin hos gravide, er det kun muligt at tage det i op til 14 uger i tilfælde, hvor de mulige fordele for kvinder overstiger sandsynligheden for negative tegn i fosteret.

Der er tegn på en moderat forbigående forøgelse af laktatniveauer i serumet. Årsagen til dette kan være mitokondriel dysfunktion, der forekommer hos spædbørn og nyfødte, der er udsat for nukleosid revers transkriptasehæmmere under intrauterin udvikling eller under fødslen. Men der er ingen data om den kliniske betydning af denne kendsgerning.

Der er også enkeltdata om forsinkelsen i udvikling og forskellige neurologiske patologier. Men forholdet mellem disse lidelser og virkningen af nukleosid-revers transkriptasehæmmere under intrauterin udvikling eller under fødsel blev ikke etableret. Disse oplysninger påvirker ikke de nuværende anbefalinger om brugen af antiretrovirale lægemidler hos gravide kvinder (for at forhindre vertikal transmission af hiv-infektion).

Kontraindikationer

Blandt kontraindikationer af stoffer:

• tilstedeværelsen af overfølsomhed over for zidovudin eller andre elementer af lægemidlet
• for lavt antal neutrofiler (mindre end 0,75 × 10 9 / l) eller unormalt lavt hæmoglobin i blodet (mindre end 7,5 g / dl eller 4,65 mmol / l);
• Tilstedeværelsen hos nyfødte af hyperbilirubinæmi, der kræver yderligere behandlingsmetoder, bortset fra metoden til fototerapi, eller med en stigning i transaminaseindekset er 5 + gange højere end normalt.

[15], [16], [17], [18], [19]

Bivirkninger Zidovudin

På grund af brug af stoffer er det muligt at udvikle sådanne bivirkninger:

• organer i det kardiovaskulære system: smerter i brystbenet, et stærkt hjerterytme og udviklingen af kardiomyopati
• organer i lymfatiske og hæmatopoietiske systemer: udvikling af trombocyto-, leuko-, neutropa- eller pancytopeni (med knoglemarvshypoplasi);
• Nationalforsamlingens organer: Svimmelhed med hovedpine, en følelse af døsighed eller omvendt søvnløshed, nedsat mental aktivitet, udvikling af anfald, paræstesi eller tremor. Hertil kommer udseendet af hallucinationer, forvirring, psykomotorisk agitation og problemer med diktion, udvikling af encefalopati eller ataksi samt koma;
• psykiske lidelser: udvikling af depression eller angst;
• organer i brystbenet med mediastinum og åndedrætsorganer: udseende af hoste eller dyspnø;
• Mave-tarmorganer: mavesmerter, kvalme, diarré, opkastning og oppustethed. Desuden dyspepsi, pigmentering af mundslimhinden, problemer med at synke, en lidelse af smagsløg og udviklingen af gastrit eller pancreatitis;
• organer i fordøjelsessystemet: en forbigående stigning i leverenzymer, gulsot udvikling, hyperbilirubinæmi, hepatitis og desuden leverdysfunktion (for eksempel en alvorlig form for hepatomegali med steatose);
• organer i urineringssystemet: en stigning i blodkoncentrationen af kreatinin samt urinstof og derudover hyppig vandladning;
• organer af ODA og bindevæv: udvikling af myopati eller myalgi;
• metaboliske processer: udvikling af anoreksi, mælkesyreose eller hyperlactatemia, og foruden akkumulering / omfordeling på fedtforretningernes krop;
• brystkirtler og organer i reproduktionssystemet: udvikling af gynækomasti
• organer i immunsystemet, subkutant væv og hud: manifestationer af intolerance - kløe, udslæt, angioødem, alopeci, lysfølsomhed og rødme, udslæt og derudover tunge svedtendens og pigmentering af negle og hud;
• Andet: Forøget træthed, følelse af utilpashed, udvikling af feber, kuldegysninger, asteni og desuden influenzalignende syndrom og fremkomsten af almindelig smerte.

[20], [21], [22]

Overdosis

Der er ingen specifikke manifestationer af overdosering af lægemidler - det manifesterer sig som symptomer på en bivirkning (hovedpine, svær træthed, opkastning og undertiden hæmatologiske ændringer forekommer). Der er oplysninger om brugen af stoffer i en ukendt mængde, hvor det aktive stof i blodet overskrider de krævede terapeutiske koncentrationer med 16 + gange, men dette forårsagede ingen biokemiske, medicinske eller hæmatologiske komplikationer.

Når en overdosis af lægemidlet kræver en grundig undersøgelse af patienten for at identificere mulige forgiftningssymptomer, og derefter tildele den nødvendige understøttende behandling.

Procedurer for peritonealdialyse samt hæmodialyse har ringe virkning på udskillelsen af zidovudin, men forbedrer samtidig udskillelsen af dets glucuronidnedbrydningsprodukt.

[27], [28], [29],

Interaktioner med andre lægemidler

Udskillelse af zidovudin opstår hovedsageligt gennem processen med konjugering inde i leveren, hvilket gør det til et inaktivt glucuronidnedbrydningsprodukt. De aktive komponenter, der elimineres ved hjælp af metaboliske processer i leveren, kan hæmme metabolismen af zidovudin.

Ingen data om virkningen af AZT på de farmakokinetiske egenskaber af atovaquon, men det skal erindres, at sidstnævnte er i stand til at reducere hastigheden zidovidina stofskifte i forhold til dets glucuronid henfaldsprodukt (AUC komponent steg med 33%, men de maksimale plasma glucuronid koncentrationer faldt med 19%). Billede atovaquon daglig dosis på 500 mg eller 600 modtaget i periode på 3 uger i behandlingen af akutte former for lungebetændelse udløses af Pneumocystis carinii, enkeltvis øget forekomst af bivirkninger. Dette skyldes den forhøjede zidovudin i blodplasmaet. I længerevarende behandlingsforløb med atovaquon er nødvendigt nøje at overvåge patientens tilstand.

Clarithromycin er i stand til at reducere absorptionen af zidovudin, hvilket kræver et 2-timers interval mellem at tage disse lægemidler.

Når det kombineres med lamivudin, er der en moderat stigning i toppunktet af zidovudin (med 28%), men der observeres ingen mærkbare ændringer i AUC. Zidovudin påvirker ikke lamivudins farmakokinetiske egenskaber.

Der er tegn på nedsat niveau i blodet af individuelle phenytoinpatienter (i kombination med zidovudin), selv om der også er information om, at en patient var tværtimod opreguleret. I tilfælde af samtidig administration af disse lægemidler er det derfor nødvendigt nøje at overvåge fenytoinindekserne.

Når det kombineres med methadon, valproinsyre eller fluconazol, øges AUC for zidovudin med et tilsvarende fald i indikatoren for dens clearance. Da oplysningerne er begrænsede, er den kliniske betydning af denne kendsgerning ikke kendt. Patienten skal overvåges nøje for øjeblikkeligt at detektere forekomsten af symptomer på zidovudins toksiske virkninger.

Når zidovudin blev anvendt som led i kombineret HIV-behandling, var der en forværring af symptomerne på anæmi, som er forbundet med brugen af ribavirin (men den præcise mekanisme af denne kendsgerning er stadig uklar). Derfor anbefales det ikke at kombinere disse medikamenter. Lægen skal ordinere en anden analog til kombineret antiretroviral behandling i stedet for zidovudin (hvis dette allerede er begyndt). Især er denne foranstaltning vigtig for personer, der har en historie med anæmi, fremkaldt af zidovudin.

Begrænset bevis viser, at probenecid er i stand til at forlænge halveringstiden såvel som zidovudin AUC-indekset og foruden svækket glukuronisering. Udskillelsen af glucuronid gennem nyrerne (også muligvis zidovudin) reduceres ved probenecid.

Ifølge begrænset information reducerer kombinationen med rifampicin AUC for zidovudin med ca. 48% ± 34%, men den kliniske betydning af denne kendsgerning er ikke blevet fastslået.

Når der kombineres med stavudin, er undertrykkelse af phosphorylering af dette stof indenfor celler mulig. På grund af dette anbefales det ikke at bruge disse lægemidler i kombination.

Andre interaktioner mange aktive bestanddele (som omfatter morfin, codein og metadon, ketoprofen, aspirin og naproxen, indomethacin, og udover lorazepam, dapson, oxazepam, clofibrat og cimetidin med izoprinozin (og andre stoffer)) er i stand til at påvirke processen zidovudin metabolisme anvendelse kompetitiv inhibering glucuronidering proces enten direkte inhibering af mikrosomal metabolisme i leveren. På grund af dette, skal den tage hensyn til den mulige virkning af den kombinerede anvendelse af narkotika data, navnlig i den kontinuerlige behandling.

Kombinerede anvendelse (for det meste i akutte tilfælde) med myelosuppressiv eller nefrotoksiske lægemidler (f.eks dapson, Biseptolum og systemisk pentamidin, og udover flucytosin, interferon og amphotericin med vincristin og ganciclovir og doxorubicin med vinblastin) kan forårsage amplifikation af negative egenskaber zidovudin. Hvis du bruger disse medikamenter har brug for samtidig brug omhyggelig overvågning af nyrefunktionen og hæmatologiske parametre. Hvis der skulle være behov for at sænke dosis af begge lægemidler enten en af dem.

Da patienter, der tager zidovudin, kan udvikle opportunistiske infektioner, foreskrives de undertiden antimikrobielle lægemidler med henblik på profylakse. Denne liste omfatter pyrimethamin, co-trimoxazol og acyclovir med pentamidin (i form af en aerosol). De begrænsede oplysninger opnået i løbet af kliniske forsøg viser, at når disse lægemidler kombineres, er der ingen stigning i forekomsten af bivirkninger på zidovudin.

[30], [31], [32]

Opbevaringsforhold

Lægemidlet bør opbevares under passende betingelser for lægemidler, utilgængelige for børn. Temperaturen kan ikke overstige 25 ^på S.

[33], [34], [35], [36], [37]

Holdbarhed

Zidovudin må anvendes inden for 2 år fra datoen for frigivelse af lægemidlet.

[38]