X-bundet hyper-IgM-syndrom type 1 (HIGM1)

X-bundet hyper-IgM syndrom type 1 (HIGM1) er den mest almindelige form af sygdommen og tegner sig for cirka 70% af tilfældene af hyper-IgM syndrom.

For mere end 10 år siden blev et gen opdaget, hvis mutationer fører til udviklingen af HIGM1-formen af sygdommen. I 1993 blev resultaterne af arbejdet udført af fem uafhængige forskergrupper offentliggjort, hvilket viser, at mutationer i CD40-ligandgenet (CD40L) er en molekylær defekt, der ligger til grund for den X-bundne form af hyper-IgM-syndrom. Genet, der koder for proteinet gp39 (CD154) - CD40L, er lokaliseret på den lange arm af X-kromosomet (Xq26-27). CD40-liganden udtrykkes på overfladen af aktiverede T-lymfocytter.

Til dato er der opdaget mere end 100 unikke mutationer i CD40L-genet. Mutationer forekommer i hele genet. Nogle mutationer kan udtrykke små mængder CD40L, hvilket forårsager en mildere klinisk fænotype af sygdommen. En bred vifte af infektiøse manifestationer hos patienter med XHIGM forklares ved kombineret immundefekt. Defekten i antistofdannelse er en direkte konsekvens af nedsat interaktion mellem CD40-CD40L-receptorparret, hvilket fører til nedsat signaltransmission gennem CD40 B-lymfocytter og IgG-syntese. Den cellulære defekt, som forårsager nedsat antiinfektiv resistens over for intracellulære patogener, udvikling af opportunistiske infektioner, og forringelse af modningen af T-lymfocytter, skyldes nedsat interaktion mellem T-lymfocytter og antigenpræsenterende celler (APC'er). Det er sandsynligt, at IgM-niveauer hos patienter stiger med alderen, især i tilfælde med sen initiering af erstatningsterapi, hvilket afspejler kronisk antigenstimulering snarere end en direkte konsekvens af en molekylær defekt.

Symptomer på X-bundet hyper-IgM syndrom type 1 (HIGM1)

De første kliniske manifestationer af HIGM1 kan omfatte infektioner i forskellige lokalisationer.

Som med andre defekter i antistofproduktionen er det kliniske billede af HIGMI domineret af gentagne bakterieinfektioner. Involvering af forskellige dele af det bronkopulmonale system og ØNH-organerne ses med den største hyppighed. Gentagne lungebetændelser er karakteriseret ved en tendens til et langvarigt forløb og et utilstrækkeligt respons på standard antibakteriel behandling.

Derudover omfatter det infektiøse spektrum Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacteria, dvs. opportunistiske infektioner karakteristiske for cellulære defekter. Virale og svampeinfektioner er også bemærket. Cirka en tredjedel af hyper-IgM-patienter diagnosticeres med immundefekt, når patienten udvikler pneumocystis-pneumoni i 1-årsalderen.

Karakteristisk for XHIGM-syndrom er involveringen af mave-tarmkanalen i den infektionsmæssige proces, med ulcerøse læsioner i dens forskellige sektioner. Diarré, der udvikler sig hos 50% af patienterne, kan være både akut og kronisk og er ofte forårsaget af kryptosporidioseinfektion. En høj forekomst af skleroserende kolangitis, en alvorlig og ofte dødelig komplikation af X-bundet ginep-IgM-syndrom, er også forbundet med denne infektion. En høj forekomst af lever- og galdevejstumorer er også karakteristisk for patienter med XHIGM. Normalt udtrykkes CD40 ikke af galdeepitelet, og dets ekspression forekommer under inflammation og infektion. Fraværet af CD40-binding af galdeepitelceller til CD40-liganden fører til deres ukontrollerede proliferation. Leverskade hos denne patientgruppe kan identificeres som en af de mest alvorlige komplikationer, der bestemmer sygdommens forløb og prognose.

Blandt CNS-infektioner hos patienter med hyper-IgM-syndrom observeres meningoencephalitis forårsaget af enterovirus og toxoplasma.

Den mest almindelige ikke-infektiøse manifestation af sygdommen er neutropeni. Neutropeni med tilbagevendende stomatitis forekommer i 50% af tilfældene af X-bundet hyper-IgM-syndrom. Hos nogle patienter er forløbet af neutropeni alvorligt med hyppige tilbagefald, mens det hos andre er intermitterende. Genesen af neutropeni i XH1GM er ikke helt klar, autoantistoffer mod neutrofiler detekteres ikke, og der er ingen klar korrelation mellem mutationsvarianten i CD40-ligandgenet og udviklingen af neutropeni. Neutropeni detekteres også hos patienter inficeret med B19-parvovirusinfektion. B-lymfocytter, thymusepitelceller og muligvis andre (knoglemarvsmikromiljøceller) udskiller granulocytkolonistimulerende faktor som reaktion på stimulering af CD40-receptoren, men dette forklarer ikke fraværet af neutropeni hos de resterende patienter med CD40-ligandmangel.

Autoimmune sygdomme er en karakteristisk manifestation af hyper-IgM-syndrom. Blandt autoimmune komplikationer er hyppigheden af uspecifik ulcerøs colitis og skleroserende kolangitis høj. Immuncytopenier, seronegativ arthritis, nefritis,

Den X-bundne form af HI-IgM-syndrom er karakteriseret ved lymfadenopati, i nogle tilfælde betydelig hepatosplenomegali. Lymfeknuderne hos patienter med CD40L-mangel er karakteriseret ved strukturelle lidelser, underudvikling eller fravær af germinale centre, hvilket forklares ved ineffektiv CD40-CD40L-interaktion i exgrafollikulære zoner og som følge heraf ved nedsat rekruttering af terminale centerprogenitorceller.

Diagnose af X-bundet hyper-IgM syndrom type 1 (HIGM1)

Immunologisk er patienter med CD40L-mutationer karakteriseret ved et kraftigt fald i serum-IgG, IgA, IgE med normale eller høje niveauer af IgM.

Antallet af cirkulerende B-lymfocytter og større lymfocyt-subpopulationer er normalt, selvom populationen af IgDCD27+ hukommelses-B-lymfocytter hos disse patienter er signifikant reduceret. I de fleste tilfælde er den proliferative respons på anti-CD3-antistoffer og FHA ikke forringet, hudtest med bakterielle og svampeantigener er positive. Funktionen af CD40-receptoren i B-lymfocytter i den X-bundne form af hyper-IgM er bevaret, hvilket demonstreres in vitro ved perifere blodlymfocytters evne til at producere IgG og IgE, når de inkuberes med anti-CD40-antistoffer eller opløselig CD40L i nærvær af cytokiner. Hos patienter med den X-bundne form er ekspressionen af CD40L af aktiverede CD4+ lymfocytter fraværende eller kraftigt reduceret (sjældent), hvilket er et diagnostisk kriterium for den X-bundne form af hyper-IgM.

Behandling af X-bundet hyper-IgM syndrom type 1 (HIGM1)

Hvis patienten er under 8 år, i mangel af alvorlige infektiøse manifestationer, og i nærvær af en optimal donor, er knoglemarvsstamcelletransplantation den foretrukne behandling. Konservativ behandling for XHIGM består af profylaktisk erstatning med intravenøs immunoglobulin (DIGI)-præparater i doser på 400-600 mg/kg pr. måned.

IgG-niveauet før transfusion hos patienter bør opretholdes på 500 mg/dl. Infektionskontrol opnås ved at opretholde normale serum-IgG-niveauer og antibakteriel behandling. Små børn er særligt modtagelige for Pneumocystis-pneumoni og udvikling af lungebetændelse og bør derfor modtage profylakse med trimetprim/sulfamethoxazol (Biseptol). Patienter med neutropeni ordineres granulaholdige kolonistimulerende faktorpræparater (Granocyte, Neurogen). I tilfælde af alvorlige autoimmune komplikationer indgår glukokortikosteroider, immunsuppressive lægemidler og højdosis intravenøs immunglobulin (1-5 g/kg) i behandlingen. For at forhindre udvikling af lever- og galdevejsskader er det nødvendigt med omhyggelig overvågning af deres tilstand, herunder regelmæssig ultralydsundersøgelse og om nødvendigt leverbiopsi. Da udviklingen af kronisk cholangitis hos disse patienter er forbundet med kryptosporidiose, er det nødvendigt at udelukke mulige infektionskilder, f.eks. ved at drikke kogt eller filtreret vand.

Prognose for X-bundet hyper-IgM syndrom type 1 (HIGM1)

Den langsigtede prognose for XHIGM er fortsat dårlig. Et multicenter europæisk studie viste, at kun 20 % af patienterne overlever til 25-årsalderen. Dødsårsager omfatter tidligt debuterende infektioner, leversygdom og tumorprocesser. Derfor er den optimale behandling for disse patienter knoglemarvstransplantation fra en HLA-matchet søskende, en identisk ubeslægtet donor eller et delvist matchet navlestrengsblod. Selvom tidlige rapporter om knoglemarvstransplantation hos disse patienter var meget opmuntrende, viste resultaterne af et nyligt studie i en gruppe XHIM-patienter transplanteret på europæiske centre kun en overlevelsesrate på 68 %.