X-linket hyper-IgM syndrom type 1 (HIGM1)

X-linked hyper-IgM type 1 syndrom (NIGM1) er den mest almindelige form for sygdommen: denne variant tegner sig for omkring 70% af tilfældene af hyper-IgM syndromer.

For mere end 10 år siden blev et gen opdaget, hvis mutationer fører til udviklingen af sygdommen HIGM1. I 1993 offentliggjorde fem uafhængige undersøgelsesgrupper resultater, der viste, at mutationer i CD40-ligandgenet (CD40L) er en molekylær defekt, der ligger til grund for den X-bundne form af hyper-IgM-syndromet. Genet, som koder for gp39 (CD154) - CD40L-proteinet, er placeret på den lange arm af X-kromosomet (Xq26-27). Ligand-CD40 udtrykkes på overfladen af aktiverede T-lymfocytter.

Til dato er mere end 100 unikke mutationer af gen CD40L blevet opdaget. Mutationer forekommer gennem hele genet. Med nogle mutationer kan små mængder CD40L udtrykkes, hvilket forårsager en mildere klinisk fænotype af sygdommen. En bred vifte af infektiøse manifestationer hos patienter med XHIGM skyldes kombineret immundefekt. Defekten er en direkte konsekvens af antistofinteraktion overtrædelse receptorpar CD40-CD40L, hvilket fører til afbrydelse af signalet gennem CD40 B-lymfocytter og IgG syntese. Celledefekten, skyldes som brudt antiinfektiøs resistens mod intracellulære patogener og opportunistiske infektioner udvikler og forstyrret modning af T-lymfocyt forårsaget af brud på interaktionen af T-lymfocytter med antigenpræsenterende celler (APC). Sandsynlige niveauer af IgM i patienter stiger med alderen, især i tilfælde af sen debut substitutionsbehandling, der afspejler en større grad af kronisk antigenisk stimulering end en direkte følge af den molekylære defekt.

Symptomer på X-linked hyper-IgM syndrom type 1 (NIGM1)

De første kliniske manifestationer af HIGM1 kan tilskrives infektioner på forskellige steder.

Som med andre antistofproduktdefekter domineres det kliniske billede af HIGMI af gentagne bakterieinfektioner. Inddragelsen af forskellige afdelinger i broncho-lungesystemet, ENT-organer er noteret med den største frekvens. Gentagen lungebetændelse er karakteriseret ved en tendens til langvarig strømning, et utilstrækkeligt svar på standard antibiotikabehandling.

Derudover indeholder det infektiøse spektrum Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, dvs. Opportunistiske infektioner, der er særegne for cellulære defekter. Virus- og svampeinfektioner er også bemærket. Ca. En tredjedel af patienter med hyper-IgM diagnosticeret med en immunodeficient tilstand placeres, når en patient udvikler pneumocystis lungebetændelse ved 1 års alder.

Karakteristisk for XHIGM syndrom er inddragelsen af mave-tarmkanalen i den infektiøse proces med ulcerative læsioner af dets forskellige afdelinger. Diarré, der udvikler sig hos 50% af patienterne, kan være både akut og kronisk, og det skyldes ofte kryptosporidiose. Denne infektion er også forbundet med en høj forekomst af scleroserende cholangitis - en alvorlig og ofte dødelig komplikation af X-linked gynep-IgM syndrom. Den høje forekomst af levertumorer og galdeveje er også karakteristisk for patienter med XHIGM. CD40 udtrykkes normalt ikke ved galdeepitel, og dets ekspression forekommer, når inflammation, infektion forekommer. Manglen på binding af CD40-celler af galdeepitel med CD40-ligand fører til deres ukontrollerede proliferation. Leverskader i denne gruppe af patienter kan identificeres som en af de alvorligste komplikationer, der bestemmer sygdomsforløbet og prognosen.

Blandt infektionerne i centralnervesystemet hos patienter med hyper-IgM syndrom er meningoencephalitis på grund af enterovirus og toxoplasma noteret.

Den mest almindelige ikke-infektiøse manifestation af sygdommen er neutropeni. Neytoropeniya, med tilbagevendende stomatitis i 50% af tilfældene af X-bundet hyper-IgM-syndrom, nogle patienter under neutropeni, svær, med hyppige tilbagefald, mens andre - er intermitterende karakter, genese neutropeni på XH1GM ikke klart, autoantistoffer mod neutrofiler er ikke defineret , er der ingen klar sammenhæng mellem mutationsvarianten i CD40-ligandgenet og udviklingen af neutropeni. Neutropeni findes også hos patienter inficeret med B19 parvovirus infektion. B-lymfocytter, thymiske epitelceller og eventuelt andre (mikromiljø af knoglemarvscellerne) udskiller granulocytkolonistimulerende faktor som reaktion på CD40-receptorstimulering, men dette kan ikke forklares med mangel neutropeni i resten af patienterne med mangel CD40 ligand.

Autoimmune lidelser er en karakteristisk manifestation af hyper-IgM syndrom. Blandt autoimmune komplikationer er hyppigheden af uspecifik ulcerøs colitis, skleroserende cholangitis høj. Udviklet også immuncytopeni, seronegativ arthritis, nefritis,

For den X-bundne form af giper-IgM syndromet er lymfadenopati karakteristisk, i nogle tilfælde signifikant hepatosplenomegali. Lymfeknuder CD40L-deficiente patienter er karakteriseret ved forstyrrelse af strukturen, hypoplasi eller fravær af germinale centre, som følge af ineffektiv vekselvirkning af CD40-CD40L i eksgrafollikulyarnyh zoner, og som følge heraf afbrydelse af celle rekruttering af progenitor terminale centre.

Diagnose af X-linked hyper-IgM syndrom type 1 (NIGM1)

Immunologisk karakteriseres patienter med CD40L mutationer af et kraftigt fald i serum IgG, IgA, IgE ved normale eller høje IgM niveauer.

Antallet af cirkulerende B-lymfocytter og større subpopulationer af lymfocytter normalt, selvom befolkningen IgDSD27 + memory-B-lymfocytter i disse patienter er stærkt reduceret. I de fleste tilfælde er den proliferative reaktion på anti-CD3-antistoffer og PHA knuste, positive hudprøver med bakterie- og fungale antigener. Funktion CD40 receptor af B-lymfocytter i form af X-bundet hyper-IgM bevaret som demonstreret ved evnen in vitro IgG og IgE produktions- perifert blod lymfocytter, når deres inkubation med anti-CD40-antistoffet eller opløseligt CD40L, i nærværelse af cytokiner. Hos patienter med X-koblede form er fraværende eller reduceres drastisk (sjældent) ekspressionen af CD40L aktiverede CD4 + lymfocytter, som er en diagnostisk kriterium for X-bundet form af hyper-IgM,

Behandling af X-linked hyper-IgM syndrom type 1 (NIGM1)

Hvis patientens alder er under 8 år, såfremt der ikke er alvorlige infektiøse manifestationer, og også i nærvær af en optimal donor, er transplantationen af knoglemarvstamceller en valgfri behandling. Konservativ terapi XHIGM består i profylaktisk udskiftning med intravenøse immunoglobulinpræparater (DIGI) i doser på 400-600 mg / kg pr. Måned.

Pre-transfusionsniveauet af IgG hos patienter bør opretholdes i en koncentration på 500 mg / dL. Kontrol af infektioner opnås ved at opretholde et normalt niveau af serum IgG, antibiotikabehandling. Unge børn er særligt modtagelige for pneumocyst infektion og lungebetændelse, og bør derfor modtage profylakse med trimethoprim / sulfamethoxazol (biseptol). Patienter med neutropeni ordineres granulatpræparater til en cytotoksisk kolonistimulerende faktor (granitocyt, neurogen). Ved udvikling af alvorlige autoimmune komplikationer indgår glucocortikosteroider, immunosuppressive lægemidler, intravenøs immunoglobulin i en dosis med høj dosis (1-5 g / kg) i terapien. For at forhindre udvikling af læsioner i leveren og galdevejen er nøje overvågning af deres tilstand nødvendig, herunder regelmæssig ultralyd, om nødvendigt leverbiopsi. Da udviklingen af kronisk cholangitis hos disse patienter er forbundet med kryptosporidiosis, er det nødvendigt at udelukke mulige infektionskilder, dvs. Brug kogt eller filtreret vand.

Prognosen for X-linked hyper-IgM syndrom type 1 (NIGM1)

Den langsigtede prognose for XHIGM forbliver ugunstig. En multicenter europæisk undersøgelse viste, at kun 20% af patienterne overlever til 25 år. Dødsårsager er infektion i en tidlig alder, sygdomme i lever og tumor processer, I denne henseende er den optimale behandling af disse patienter er knoglemarvstransplantation fra HLA identiske søskende, identiske eller ubeslægtet donor navlestrengsblod er delvis forenelig. Selvom de første rapporter om knoglemarvstransplantation hos disse patienter var meget opmuntrende, resultaterne af en nylig undersøgelse med patienter med XHIM, transplanteret i europæiske centre, viste kun en 68% overlevelsesrate.