Wilson-Conovalovs sygdom - Patogenese

Wilson-Konovalovs sygdom skyldes en genetisk defekt i syntesen af ceruloplasmin (kobberoxidase) i leveren, som er relateret til α2-globuliner. Ceruloplasmins betydning ligger i, at det holder kobber i blodet i bundet tilstand. Kroppen modtager omkring 2-3 mg kobber om dagen med mad, hvoraf omkring halvdelen absorberes i tarmen, kommer ind i blodet, binder sig til ceruloplasmin, leveres til væv og indgår i specifikke apoenzymer.

Kobber er involveret i hæmatopoiese, knogledannelse. En lille mængde kobber findes i blodet i ioniseret form og udskilles i urinen.

Når ceruloplasminsyntesen forstyrres, stiger blodniveauet af kobber, der ikke er forbundet med ceruloplasmin, og det begynder at blive aflejret i organer og væv - lever, nyrer, hjerne, bugspytkirtel osv. Dette fremmes af øget absorption af kobber i tarmen, hvilket også observeres i denne sygdom. Akkumulering af kobber undertrykker aktiviteten af sulfhydrylgrupper i oxidative enzymer, forstyrrer vævsrespiration, glykolyse og har en toksisk virkning på hjernen.

Molekylære genetiske mekanismer

Sygdommen nedarves autosomalt recessivt. Dens prævalens er cirka 1:30.000, og hyppigheden af bærerskab af det defekte gen er 1:90. Genet for Wilsons sygdom er placeret på den lange arm af kromosom 13; det er blevet klonet og undersøgt. Genet koder for kobbertransporterende ATPase, som binder 6 kobberatomer. Placeringen i cellen og den nøjagtige funktion af denne bærer er uklar. Den kan være involveret i udskillelsen af kobber med galde eller i dets overførsel til ceruloplasmin. I øjeblikket er mere end 25 forskellige genmutationer blevet identificeret i Wilsons sygdom. De fleste af dem fører til ændringer i det funktionelle domæne af ATPase snarere end i de kobberbindende regioner. Hos mange patienter kan mutationen ikke identificeres. Det er en antagelse, at med mutationer, der fører til en krænkelse af det funktionelle domæne, manifesterer sygdommen sig i en tidligere alder. Hos de fleste patienter er mutationerne på hvert kromosom forskellige, hvilket gør det vanskeligt at etablere en overensstemmelse mellem fænotype og genotype. Mangfoldigheden af mutationer gør det upassende at undersøge dem hos individuelle patienter for at stille en diagnose.

Haplotypeanalyse, som er en undersøgelse af allelerne af mikrosatellitmarkører placeret nær det defekte gen på kromosom 13, spillede en vigtig rolle i at fastslå dette gens locus. Men selv efter kloning af det defekte gen har denne analyse ikke mistet sin betydning og bruges til at udelukke Wilsons sygdom hos patientens brødre og søstre eller til at fastslå deres homo- eller heterozygositet for det defekte gen eller normen.

Dette er vigtigt, fordi heterozygote bærere ikke udvikler sygdommen. Der er en sammenhæng mellem haplotypen og nogle mutationer, hvilket kan hjælpe med at identificere nye mutationer.

LEC-rotter (Long-Evans Cinnamon) er en naturlig model for studiet af Wilsons sygdom. De udviser betydelig kobberophobning i leveren, lave serumceruloplasminniveauer og akut og senere kronisk hepatitis i løbet af de første par måneder af livet. Disse ændringer kan forebygges med penicillamin. Den genetiske defekt hos disse indavlede rotter er baseret på en deletion af det kobbertransporterende ATPase-gen, som er homologt med Wilsons sygdomsgenet.

Nedsat kobberudskillelse med galde ved Wilsons sygdom, såvel som i dyreforsøg, fører til ophobning af giftige mængder kobber i leveren og andre væv. Lipidperoxidation resulterer i mitokondrielle skader, som kan reduceres i forsøget med E-vitamin.

Normalt har nyfødte signifikant forhøjede kobberniveauer i leveren og nedsatte serumceruloplasminniveauer. Hos nyfødte marsvin bliver kobberniveauerne i vævet og niveauerne af kobberbindende proteiner i plasma hurtigt de samme som hos voksne. Det er uklart, om denne proces er relateret til ændringer i aktiviteten af Wilsons sygdomsgen.

Patomorfologi

Lever

Graden af ændringer i levervæv kan variere - fra periportal fibrose til submassiv nekrose og svær stornodulær cirrose.

Histologisk undersøgelse afslører ballonformet degeneration og multinukleære leverceller, glykoganophobninger og glykogenvakuolisering af hepatocytkerner. Fedtinfiltration af hepatocytter er karakteristisk. Kupffer-celler er normalt forstørrede. Hos nogle patienter er disse ændringer særligt udtalte; Mallory-legemer detekteres, hvilket ligner det morfologiske billede af akut alkoholisk hepatitis. Hos nogle patienter observeres ændringer i leveren, der er karakteristiske for kronisk hepatitis. Histologiske ændringer i leveren ved Wilsons sygdom er ikke diagnostiske, men påvisning af ovenstående ændringer hos unge patienter med levercirrose giver mulighed for at mistænke denne sygdom.

Metoden til at detektere kobber ved hjælp af rubeansyre- eller rhodaminfarvning er upålidelig, fordi kobber er ujævnt fordelt og mangler i regenerative lymfeknuder. Kobberakkumulering forekommer normalt i periportale hepatocytter og ledsages af forekomsten af atypiske lipofuscinaflejringer.

Elektronmikroskopi

Selv i asymptomatiske tilfælde påvises autofagiske vakuoler og store ændrede mitokondrier. Fedtinfiltration kan være forbundet med mitokondrielle skader. Infiltration af det intercellulære rum med kollagenfibre, såvel som lyse og mørke leverceller, kan ses.

Skader på andre organer

I nyrerne detekteres fede og hydropiske forandringer, såvel som kobberaflejring i de proximale, snoede tubuli.

Kayser-Fleischer- ringen dannes ved aflejring af kobberholdigt pigment i Descemets membran langs periferien af hornhindens bageste overflade.