Wilson-Konovalov sygdom: patogenese

Med Wilson-Konovalovs sygdom er der en genetisk defekt i syntesen af ceruloplasmin (kobberoxidase) i leveren, relateret til a2-globuliner. Betydningen af ceruloplasmin ligger i, at den holder kobber i blodet i en bundet tilstand. Med mad organisme modtager dagligt i ca. 2-3 mg kobber, i tarmen, omkring halvdelen af det beløb absorberes i blodet, binder til ceruloplasmin, leveres til vævene og aktiveres i specifikt apoenzym.

Kobber er involveret i hæmatopoiesis, knogledannelse. En lille mængde kobber er i blodet i ioniseret form og udskilles i urinen.

Når tackle syntese ceruloplasmin øger blod kobber, ikke-ceruloplasmin, og det begynder at blive aflejret i organer og væv -. Lever, nyre, hjerne, bugspytkirtel, etc. Dette bidrager til en stigning i absorptionen af kobber i tarmen, der er også observeret i denne sygdom . Akkumulering af kobber inhiberer oxidation af sulfhydrylgrupperne af enzymer giver væv respiration og glycolyse har en toksisk virkning på hjernen.

Molekylære genetiske mekanismer

Sygdommen er arvet af autosomal recessiv type. Dens udbredelse er ca. 1:30 000, og hyppigheden af transport af det defekte gen er 1:90. Wilson-sygdomsgenet er placeret på den lange arm af kromosom 13, den klones og studeres. Genet koder for en kobberoverførende ATPase, hvortil 6 kobberatomer binder. Placeringen i cellen og den nøjagtige funktion af denne vektor er uklar. Måske er han involveret i udskillelse af kobber med galde eller ved overførsel til ceruloplasmin. I øjeblikket er der med Wilsons sygdom blevet identificeret mere end 25 forskellige mutationer af genet. De fleste af dem fører til ændringer i det funktionelle domæne af ATPase snarere end i områder, der forbinder kobber. I mange patienter kan mutationen ikke identificeres. Der er en antagelse, at med mutationer, der fører til et funktionelt domæne, manifesterer sygdommen sig i en tidligere alder. I de fleste patienter er mutationerne på hvert kromosom forskellige, hvilket gør det vanskeligt at etablere en korrespondance mellem fænotype og genotype. Forskellige mutationer gør deres undersøgelse i separate patienter med det formål at oprette en diagnose upraktisk.

Haplotypeanalyse, som er undersøgelsen af alleler af mikrosatellitmarkører placeret nær det defekte gen på kromosom 13, spillede en vigtig rolle i etableringen af dette gens locus. Men efter kloning af det defekte gen, denne analyse har ikke mistet sin værdi og bruges til at udelukke Wilson sygdom i søskende til patienten eller etablering af deres homo- eller heterozygot for det defekte gen eller regler.

Dette er vigtigt, fordi sygdommen ikke udvikler sig i heterozygote bærere. Der er en forbindelse mellem haplotypen og nogle mutationer, som kan hjælpe med at identificere nye mutationer.

LEC line rotter (Long Evans Cinnamon) er en naturlig model til at studere Wilsons sygdom. De har i de første par måneder af livet en betydelig ophobning af kobber i leveren, et lavt niveau af ceruloplasmin i serum og udviklingen af akut og senere kronisk hepatitis. Disse ændringer kan forebygges ved administration af penicillamin. Den genetiske defekt i disse indavlede rotter er baseret på deletionen af kobberoverføringsgenet ATPase, som er homologt med Wilson-sygdomsgenet.

At reducere udskillelsen af kobber med galde i Wilsons sygdom såvel som i et forsøg på dyr fører til ophobning af giftige mængder kobber i leveren og i andre væv. Som et resultat af lipidperoxidering forekommer der skade på mitokondrierne, som i forsøget kan reduceres ved hjælp af vitamin E.

Nyfødte øgede normalt kobberindholdet i leveren signifikant og reducerede niveauet af ceruloplasmin i serum. I nyfødte marsvin bliver kobberindholdet i vævene og niveauet af kobberbindende protein i plasmaet det samme som hos voksne individer. Det er uvist, om denne proces er forbundet med en ændring i aktiviteten af Wilson-sygdomsgenet.

Pathomorphology

Leveren

Graden af ændringer i levervæv kan være anderledes - fra periportal fibrose til underdanig nekrose og alvorlig grov nodulær cirrose.

Histologisk undersøgelse afslører ballondystrofi og polynukleære leverceller, glycogenakkumuleringer og glycogenvakuolering af hepatocytkerner. Karakteristisk fedtinfiltration af hepatocytter. Kuffffer-celler er normalt forstørret i størrelse. Hos nogle patienter er disse ændringer særligt udtalte; Mallory kalven afsløres, som ligner det morfologiske billede af akut alkoholisk hepatitis. Nogle af patienterne oplever ændringer i leveren, der er karakteristiske for kronisk hepatitis. Histologiske ændringer i leveren med Wilsons sygdom er ikke diagnostiske, men detekteringen af de ovenfor beskrevne ændringer hos unge patienter med levercirrhose kan mistænkes for denne sygdom.

Metoden til detektering af kobber ved farvning med rubasyre eller rhodamin er upålidelig, da kobber er fordelt ujævnt, og der er ingen regenerering på stederne. Akkumulering af kobber forekommer sædvanligvis i periportale hepatocytter og ledsages af forekomsten af atypiske aflejringer af lipofuscin.

Elektronmikroskopi

Selv i sygdommens asymptomatiske forløb afsløres autofagiske vakuoler og store ændrede mitokondrier. Fedtinfiltration kan være forbundet med skade på mitokondrier. Du kan se infiltrationen af det intercellulære rum med kollagenfibre, såvel som lys og mørke celler i leveren.

Nederlaget for andre organer

I nyrerne opdages fede og hydropiske ændringer, kobberaflejring i de proksimale konvolutte rør.

Kaiser-Fleischerringen er dannet ved at deponere et kobberholdigt pigment i descemet shell omkring periferien af hornhindens bageste overflade.