Warfarin

Warfarin er et indirekte antikoagulant, der reducerer risikoen for blodpropper.

Indikationer Warfarin

Det bruges til forebyggelse af udvikling eller behandling af eksisterende tromboser på enhver lokalisering:

• DVT (også proksimal type), cerebral vaskulær trombose og lungeemboli;
• udvikling af tromboemboliske komplikationer i tilfælde af blodkartransplantation eller implantation af kunstige ventiler i kroppen;
• forskellige læsioner i hjerteklapperne;
• atrieflimren;
• forebyggelse af sekundær type myokardieinfarkt eller i tilfælde af udvikling af tromboemboliske komplikationer efter dets forekomst;
• forebyggelse af trombose efter operation.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Udgivelsesformular

Det frigives i tabletform.

Warfarin nicomed - i tabletter på 2,5 mg. Inde i plastikflasken er der 50 eller 100 tabletter. I pakken - 1 flaske med tabletter.

Warfarin Orion - flasken indeholder 30 eller 100 tabletter. I en separat æske - 1 flaske.

Warfarin-FS fås i blisterpakninger med 10 tabletter. En separat pakning indeholder 1, 3 eller 10 blisterpakninger.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakodynamik

Warfarin (4-hydroxycoumarin) er et indirekte antikoagulant, der hæmmer vitamin K-afhængig binding af koagulationsfaktorerne 2, 7, 9 og 10, samt proteinerne C og S. Dette sker gennem dosisafhængig hæmning af C1-underenheden af K-epoxidreduktase, hvilket resulterer i nedsat K1-epoxidproduktion.

Halveringstid for blodkoagulationsfaktorer:

• for faktor 2 er dette tal 60 timer;
• for faktor 7 – cirka 4-6 timer;
• for faktor 9 er det 24 timer;
• for faktor 10 – inden for 48-72 timer.

Halveringstiden for proteiner af type C og S er henholdsvis cirka 8 og 30 timer. Som følge heraf resulterer in vivo-tests i en sekventiel undertrykkelse af aktiviteten af faktorerne 7, 9 samt 10 og II.

K-vitamin er en vigtig kofaktor i processerne med postribosomal binding af blodkoagulationsfaktorer, der er afhængige af det (vitamin). Stoffet hjælper med at binde γ-carboxyglutaminsyrerester i proteiner, der er nødvendige for udvikling af bioaktivitet.

Warfarin påvirker bindingen af blodkoagulationsfaktorer ved at bremse regenereringsprocesserne af vitamin K1-epoxid. Styrken af undertrykkelsen afhænger af størrelsen af den anvendte dosis. Medicinske doser af stoffet reducerer den samlede mængde aktive typer af hver af faktorerne i blodkoagulationssystemet af vitamin K, produceret af leveren - med cirka 30-50%.

Den antikoagulerende effekt udvikler sig 24 timer efter indtagelse af lægemidlet. Men lægemidlet når sin maksimale effektivitet efter 72-96 timer. Virkningsvarigheden ved en enkelt anvendelse af racematblandingen af stoffet warfarin er inden for 2-5 dage. Effekten af komponenten øges efter daglig brug af lægemidlet.

Det skal også bemærkes, at antikoagulantia ikke har en direkte effekt på en allerede dannet trombe, og heller ikke kan genoprette væv, der er påvirket af iskæmi. Hvis en trombe allerede er dannet, vil antikoagulant behandling bestå i at forhindre en forøgelse af trombens størrelse og udvikling af tromboemboliske komplikationer, som kan fremkalde alvorlige lidelser, herunder død.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Farmakokinetik

Warfarin er en kombination af R- og S-enantiomerer. Den humane S-enantiomer er mere aktiv end R-enantiomeren (2-5 gange), men halveringstiden for sidstnævnte er længere.

Efter oral administration absorberes stoffet næsten fuldstændigt fra mave-tarmkanalen og når et maksimalt niveau i løbet af de første 4 timer.

Der er ingen signifikante forskelle i fordelingsvolumenværdierne for intravenøs injektion og oral administration. Distributionsniveauet er ret lavt – cirka 0,14 l/kg. Distributionsfasen er 6-12 timer. Stoffet kan trænge ind i placentabarrieren og nå værdier, der er tæt på koncentrationsniveauet hos moderen, men det observeres ikke i modermælk. Omkring 99% af lægemidlet syntetiseres med plasmaprotein.

Udskillelsen af stoffet sker i form af inaktive henfaldsprodukter. Lægemidlet metaboliseres stereoselektivt af mikrosomale leverenzymer (hæmoprotein type P-450), hvor det omdannes til inaktive hydroxylerede henfaldsprodukter (hovedsageligt) samt reduktaser (ved denne metode dannes warfarinalkoholer). Sidstnævnte har en svag antikoagulerende effekt.

Nedbrydningsprodukterne af det aktive stof udskilles hovedsageligt gennem nyrerne, og en lille del af dem – med galden. De fundne nedbrydningsprodukter af stoffet: dehydrowarfarin med to alkoholdiastereoisomerer, samt 4'-, 6- og 7-, samt 8- og 10-hydroxywarfarin. Deltagerne i udvekslingsprocesserne er følgende isoenzymer: 2C9 og 2C19 med 2C8, og også 2C18 med 1A2 og 3A4. Isoenzym 2C9 bør sandsynligvis betragtes som den førende type hæmoprotein P-450 i den menneskelige lever, der er ansvarlig for stoffets antikoagulerende effekt in vivo.

Warfarins terminale halveringstid efter en enkelt dosis er omkring 1 uge, men den faktiske halveringstid varierer fra 20-60 timer (gennemsnit 40 timer). Clearance-hastigheden for R-warfarin er halvdelen af S-warfarins, men fordi deres distributionsvolumener er ens, er halveringstiden for R-enantiomeren længere end for S-enantiomeren. Halveringstiden for R-enantiomeren er omkring 37-89 timer, mens den for S-enantiomeren er inden for 21-43 timer.

Test med radioaktivt mærket warfarin har vist, at mere end 92% af det indtagne lægemiddel genfindes i urinen. Kun en lille del af lægemidlet udskilles uændret; udskillelsen sker primært i form af nedbrydningsprodukter.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Dosering og indgivelse

Medicinen tages én gang dagligt på samme tidspunkt af dagen. Behandlingsvarigheden ordineres af lægen under hensyntagen til INR-indikatorerne. Personer, der ikke tidligere har taget medicinen, får ordineret en initial daglig dosis på 5 mg i de første 4 dage. Fra den 5. dag skifter behandlingen til en dosis på 2,5-7,5 mg pr. dag (et mere præcist tal afhænger af patientens tilstand og indikatorer).

For personer, der tidligere har taget Warfarin, er den nødvendige initialdosis lig med den dobbelte vedligeholdelsesdosis (i dette format tages lægemidlet i 2 dage, hvorefter behandlingen fortsættes med ovenstående vedligeholdelsesdosis). Fra den 5. behandlingsdag justeres doseringen under hensyntagen til INR-værdierne.

Den initiale daglige dosis til børn er 0,1-0,2 mg/kg, under hensyntagen til leverfunktionen. Vedligeholdelsesdosis vælges i overensstemmelse med INR-niveauet.

Ældre mennesker skal behandles under nøje lægeopsyn (fordi de er mere tilbøjelige til at opleve bivirkninger).

Under behandling af personer, der lider af funktionelle leversygdomme, er det nødvendigt konstant at overvåge INR-værdierne.

[ 33 ], [ 34 ]

Brug Warfarin under graviditet

Gravide kvinder må ikke bruge warfarin. Den aktive komponent kan passere gennem moderkagen og fremprovokere blødning hos fosteret. Der er rapporter om udviklingsforstyrrelser samt medfødte defekter hos børn, hvis mødre har brugt lægemidlet under graviditeten. Det er nødvendigt at afveje risikoen ved at bruge lægemidlet til kvinder i den reproduktive alder nøje. De skal advares om behovet for at bruge effektive præventionsmidler.

Der findes data om stoffets indtrængen i modermælk, men disse mængder er meget små og påvirker derfor ofte ikke blodkoagulation hos spædbørn. I tilfælde af brug af Warfarin under amning er det dog nødvendigt at bestemme INR-indikatoren hos barnet. Når lægemidlet tages i store doser, bør amning ophøre.

Kontraindikationer

Blandt kontraindikationerne:

• intolerance over for lægemidlets komponenter;
• tilstedeværelsen af akut blødning;
• stærkt forhøjet blodtryk;
• hjerneblødning;
• tilstedeværelsen af trombocytopeni;
• lever- eller nyrepatologier;
• høj risiko for blødning (hjerneblødning, mavesår eller sår på tolvfingertarmen, bakteriel endokarditis og alvorlige skader).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Bivirkninger Warfarin

Følgende bivirkninger kan forekomme som følge af brugen af medicinen:

• udseendet af blødning og blødninger;
• udvikling af anæmi eller eosinofili;
• øget aktivitet af leverelementer, mavesmerter med opkastning, diarré og kvalme;
• udslæt, vaskulitis, hudnekrose og kløe, samt alopeci og eksem;
• udvikling af urolithiasis eller nefritis.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Overdosis

Overdosis kan forårsage mikrohæmaturi eller blødende tandkød.

Ved milde lidelser vil det være tilstrækkeligt at reducere dosis af lægemidlet eller afbryde det i en kort periode. Ved alvorlig blødning er intravenøs administration af vitamin K og blodkoagulationsfaktorer nødvendig.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Mange lægemidler kan interagere med warfarin (herunder salicylater og bredspektrede antibiotika, såvel som clofibrat og phenytoin, samt NSAID'er og orale antidiabetika).

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Opbevaringsforhold

Warfarin skal opbevares under standardforhold, ved temperaturer på højst 25 °C.

[ 47 ], [ 48 ]

Holdbarhed

Warfarin kan anvendes i en periode på 5 år fra lægemidlets fremstillingsdato.

[ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]