Vectibix

Vectibix er et antineoplastisk lægemiddel, et monoklonalt antistof.

Indikationer Vectibix

Det anvendes til behandling af kolorektal cancer, der har metastaser (mCRC), men ikke har mutationer (vildform) af RAS-typen:

• ofte brugt som en kombinationsbehandling i FOLFOX-regimet;
• mindre almindeligt anvendes det som et lægemiddel i kombinationsregimet FOLFIRI - hos personer, der har modtaget kemoterapi, der primært inkluderede en fluoropyrimidin (undtagen irinotecan);
• som monoterapi i tilfælde af manglende resultater fra behandling med kemoterapeutiske regimer, der anvender oxaliplatin og fluoropyrimidin sammen med irinotecan.

[ 1 ]

Udgivelsesformular

Frigives som et koncentrat, der anvendes til fremstilling af infusionsopløsninger, i 5 ml hætteglas. I en separat pakke - 1 hætteglas med koncentrat.

Farmakodynamik

Panitumumab er et fuldt humant (naturligt) IgG2 monoklonalt antistof produceret i en pattedyrcellelinje (CHO) ved hjælp af rekombinant DNA-teknologi.

Panitumumab binder med stærk affinitet og specificitet til den humane EGFR (hudvækstfaktor)-receptor. EGFR-receptoren er et transmembrant glykoprotein, der er en del af underfamilien af type 1 tyrosinkinase-terminalreceptor, som omfatter EGFR (HER1/c-ErbB-1-faktor) med HER2 og også HER3 med HER4. EGFR-receptoren fremmer cellevækst i sundt epitelvæv (inklusive hårsække og hud) og udtrykkes også i området med de fleste cellulære neoplasmer.

Panitumumab syntetiseres med ligandbindingsregionen på EGFR-receptoren, hvilket resulterer i en afmatning af autofosforyleringsprocessen af terminalen, som fremkaldes af alle eksisterende ligander af EGFR-receptoren. Syntese af den aktive komponent med EGFR-faktoren fremmer internalisering af terminalen, hvilket bremser cellevækst, inducerer apoptose og reducerer også produktionen af IL-8 samt endotelvækstfaktor inde i karrene.

KRAS- og NRAS-gener er tæt beslægtede med dele af RAS-onkogenfamilierne. Ovenstående gener koder for små processer syntetiseret med GTP-protein (de deltager i signaltransmissionsprocesser). En række irritanter (herunder EGFR-receptorirritanten) hjælper med at aktivere KRAS med NRAS, og de hjælper til gengæld med at stimulere funktionerne af andre proteiner placeret inde i cellerne og fremmer også celleproliferation, såvel som deres overlevelse og angiogeneseprocesser.

Aktivering af mutationsprocesser inden for RAS-type gener observeres almindeligvis i en række forskellige humane tumorer og deltager også i tumorprogression og onkogenese.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Farmakokinetik

Vectibix har ikke-lineære farmakokinetiske parametre, når det anvendes i monoterapi eller i kombination med kemoterapi.

Når en enkelt dosis panitumumab blev administreret under en 1-times infusion, steg komponentens AUC-niveau endnu mere end i overensstemmelse med doseringen, og dens clearance-hastighed faldt derimod - fra 30,6 til 4,6 ml/dag/kg (i tilfælde af at dosis øges fra 0,75 til 9 mg/kg). Ved anvendelse af doser, der overstiger 2 mg/kg, stiger lægemidlets AUC-niveau imidlertid i overensstemmelse med dosis.

Når den krævede doseringsregime blev fulgt (6 mg/kg administreret én gang over en 2-ugers periode, i en 1-times infusion), nåede panitumumab-værdierne en steady-state-værdi på tidspunktet for den 3. infusion med følgende værdier (± SD) for maksimum- og minimumsniveauerne: henholdsvis 213 ± 59 og 39 ± 14 μg/ml. Værdierne (± SD) for AUC0-tau sammen med CL var lig med henholdsvis 1306 ± 374 og 4,9 ± 1,4 ml/kg/dag.

Halveringstiden er omkring 7,5 dage (i perioden 3,6-10,9 dage).

[ 5 ], [ 6 ]

Dosering og indgivelse

Vectibix-behandling bør administreres under lægeligt tilsyn af en læge med erfaring i antitumorbehandling. Før behandlingen påbegyndes, er det nødvendigt at fastslå, at RAS-status er vildtype (såsom KRAS eller NRAS). Mutationsstatus bestemmes i et specialiseret laboratorium. Der anvendes en valideret metode til at detektere mutationstypen af KRAS (Exon 2, 3 og 4) eller NRAS (Exon 2 eller 3 eller 4).

Opløsningen administreres intravenøst ved infusion. Der anvendes en infusionspumpe udstyret med et specielt filter, der passerer gennem et permanent kateter eller et perifert system på 0,2 eller 0,22 μm med en svag grad af proteinsyntese. Det anbefales at udføre infusionsproceduren i ca. 1 time. Hvis patienten tolererer den første procedure godt, er efterfølgende infusioner tilladt med en varighed på 0,5-1 time. I dette tilfælde skal doser på over 1000 mg administreres med en varighed på ca. 1,5 timer.

Før og efter administrationsproceduren er det nødvendigt at skylle infusionsanordningen med en natriumkloridopløsning for at undgå blanding med andre intravenøse opløsninger eller andre lægemidler.

Hvis der opstår bivirkninger på grund af infusion, kan det være nødvendigt at reducere administrationshastigheden. Det er forbudt at administrere lægemidlet intravenøst via bolus eller jet. Selv hvis der er påvist progression af patologien, anbefales det at fortsætte behandlingen.

Doseringsregimer: Standarddosis er en enkelt dosis på 6 mg/kg over en periode på 2 uger. Koncentratet fortyndes i en natriumkloridopløsning (0,9%) - der kræves 9 mg/ml af stoffet. I dette tilfælde er det nødvendigt at opnå en slutkoncentration, der ikke overstiger 10 mg/ml.

I tilfælde af alvorlige dermatologiske manifestationer (grad 3 eller højere) kan en dosisændring være nødvendig.

[ 10 ], [ 11 ]

Brug Vectibix under graviditet

Der er utilstrækkelig information om brugen af Vectibix til gravide kvinder. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet, men der er ingen information om en lignende risiko for mennesker. Da EGFR-receptorer er involveret i prænatal kontrol og er en vigtig del af sund organogenese og differentiering med proliferation af det udviklende foster, menes det, at lægemidlet kan være usikkert for barnet, hvis det anvendes under graviditet.

Der er information om, at det humane IgG-element er i stand til at trænge ind i placenta, hvorved lægemidlets aktive stof kan overføres til det udviklende foster. Kvinder i den reproduktive alder skal bruge prævention i løbet af behandlingsperioden med Vectibix og derefter i mindst 2 måneder efter dens afslutning. Hvis graviditet opstår i løbet af behandlingsperioden eller under brug af lægemidlet under graviditeten, er det nødvendigt at advare kvinden om risikoen for spontan abort eller en høj sandsynlighed for trussel mod barnet.

Der er ingen data om, hvorvidt den aktive komponent passerer over i modermælk. Da det humane IgG-element er i stand til at trænge derind, er det sandsynligt, at panitumumab også kan. Absorptionsgraden samt skader på spædbarnet er ukendte. Amning anbefales ikke under behandling med lægemidlet og i 2 måneder efter dens afslutning.

Vectibix kan have negative virkninger på kvindelig fertilitet.

Kontraindikationer

Vigtigste kontraindikationer:

• en historie med overfølsomhed (nogle gange endda livstruende) over for den aktive komponent eller andre yderligere elementer i lægemidlet;
• interstitiel lungebetændelse eller pneumofibrose;
• anvendelse i kemoterapiregimer, der indeholder stoffet oxaleptin (til personer med en muteret type RAS mCRC eller en ukendt status for RAS mCRC-typen);
• modtagelse i barndommen.

[ 7 ], [ 8 ]

Bivirkninger Vectibix

Brug af opløsningen kan forårsage følgende bivirkninger:

• Invasive eller infektionssygdomme: paronyki forekommer ofte. Ofte udvikles der også inflammatoriske processer i urinvejsområdet, i vævet inde i det subkutane lag, såvel som i hårsækkene, samt pustulært udslæt og lokale infektioner. Lejlighedsvis observeres infektioner på øjenlågene og i øjnene;
• reaktioner fra lymfe og blodgennemstrømning: anæmi forekommer ofte, leukopeni udvikler sig sjældnere;
• immunforsvarets manifestationer: overfølsomhed udvikler sig ofte, i sjældne tilfælde observeres tegn på anafylaksi;
• metaboliske forstyrrelser: anoreksi, hypokaliæmi eller hypomagnesæmi udvikler sig ofte. Dehydrering forekommer også ret ofte, såvel som hypokalcæmi med hypofosfatæmi og hyperglykæmi;
• psykiske lidelser: søvnløshed forekommer ofte, sjældnere observeres en følelse af angst;
• lidelser i nervesystemet: svimmelhed eller hovedpine optræder ofte;
• problemer med synsorganerne: konjunktivitis forekommer ofte. Sjældnere er der øget vækst af øjenvipper, samt okulær hyperæmi, irritation eller kløe i øjenområdet eller tørhed i øjets slimhinder, samt øget tåreflåd og blefaritis. I sjældne tilfælde forekommer irritation af øjenlågene, såvel som keratitis. Ulcerøs keratitis udvikler sig meget sjældent;
• hjertedysfunktion: takykardi forekommer ofte, cyanose observeres lejlighedsvis;
• lidelser i det vaskulære system: DVT forekommer ofte, hedeture optræder, og der observeres en stigning eller et fald i blodtrykket;
• Manifestationer fra mediastinum og sternum: hoste eller dyspnø forekommer ofte. Næseblod og lungeemboli forekommer også ofte. Tørhed i næseslimhinden og bronkiale spasmer udvikler sig lejlighedsvis. Interstitiel patologi kan forekomme;
• Mave-tarmdysfunktion: kvalme, forstoppelse, opkastning, diarré, samt stomatitis og mavesmerter observeres ofte. Dyspeptiske symptomer, GERD, mundtørhed, blødning fra anus og cheilosis er ret almindelige. Sprukne læber eller tørre læber observeres sjældent;
• Reaktioner i det subkutane lag og huden: udslæt, alopeci, erytem, aknelignende dermatitis forekommer ofte, såvel som tør hud, kløe, akne og revner i huden. Hudsår, dermatitis, hypertrichose med onychoclase forekommer ofte, såvel som skorper, øget svedtendens, negleproblemer og palmoplantar syndrom. Quinckes ødem, nedgroede negle, onykolyse og hirsutisme observeres sjældent. Lyells eller Stevens-Johnsons syndrom udvikles isoleret, såvel som nekrose af huden;
• lidelser i bevægeapparatet og bindevævet: ofte er der smerter i ryggen, sjældnere - smerter i lemmerne;
• Systemiske lidelser og problemer på injektionsstedet: asteni eller hypertermi, øget træthed, perifert ødem og inflammation i slimhindeområdet forekommer ofte. Smerter (også i brystbenet) og kulderystelser forekommer ret ofte. Systemiske reaktioner på infusionen observeres sjældent;
• Testresultater: vægttab forekommer ofte. Mindre almindeligt falder magnesiumniveauet.

[ 9 ]

Overdosis

Under kliniske forsøg blev doser på højst 9 mg/kg af lægemidlet (inklusive) testet. Tilfælde af overdosering blev identificeret, når den nødvendige lægemiddeldosis (6 mg/kg) blev overskredet med 2 gange – op til 12 mg/kg. Bivirkninger svarer til den eksisterende sikkerhedsprofil i standarddosis og observeres i form af symptomer fra huden, såvel som ekssicose, diarré og en følelse af svaghed.

[ 12 ], [ 13 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Interaktionstest af Vectibix med irinotecan hos personer med mCRC viste, at irinotecans farmakokinetiske egenskaber med dets aktive nedbrydningsprodukt SN-38 ikke blev ændret. En crossover-sammenlignende test viste, at irinotecan (ligesom IFL eller FOLFIRI) ikke påvirkede panitumumabs egenskaber.

Kombinationen af lægemidlet, IFL eller bevacizumab med kemoterapi anbefales ikke. Der er observeret en øget risiko for dødelige udfald med sådanne kombinationer.

Vectibix bør ikke anvendes samtidig med kemoterapi, der inkluderer oxaliplatin, hos patienter med metastatisk kolorektal cancer, hvor tumoren har et RAS mCRC-gen med mutationselementer eller med en ukendt status for RAS mCRC-genet. Studier af progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse er blevet udført hos patienter med en muteret RAS-type, der fik Vectibix eller anvendte en FOLFOX-type kemoterapibehandling.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Opbevaringsforhold

Vectibix skal opbevares utilgængeligt for små børn ved en temperatur på 2-8 °C, uden at medicinen må fryses. Den tilberedte opløsning kan opbevares i maksimalt 24 timer ved en temperatur på 2-8 °C.

[ 17 ]

Holdbarhed

Vectibix er godkendt til brug i en periode på 3 år fra lægemidlets fremstillingsdato.

[ 18 ]