Vaccination mod human papillomavirus (HPV)

Ud af de mere end 120 typer af human papillomavirus inficerer mere end 30 typer kønsorganerne. Infektion af kvinder med HPV er den vigtigste faktor i udviklingen af livmoderhalskræft. HPV blev påvist i 99,7% af biopsierne for både pladecellekarcinomer og adenocarcinomer. Vaccination mod human papillomavirus (HPV) har reduceret forekomsten af livmoderhalskræft betydeligt.

Udviklingen af livmoderhalskræft som følge af HPV-infektion sker gennem en række histologiske forstadier - mukosal intraepitelial neoplasi grad 2 og 3 (CIN 2/3) og adenocarcinom in situ (AIS). HPV kan forårsage intraepitelial neoplasi i vulva (VIN 2/3) og vagina (VaIN 2/3) og 35-50% af alle kræfttilfælde på dette sted. HPV forårsager også kræft i penis, anus og mundhulen.

HPV-infektion opstår ved seksuel aktivitets begyndelse, og intensiteten stiger med antallet af seksuelle partnere. I Danmark blev HPV-infektion påvist hos 60 % af de undersøgte i alderen 15-17 år, mens HPV-infektionen falder med alderen. De fleste tilfælde af infektion er subkliniske, men ofte fører ændringer i de inficerede slimhinder til udvikling af papillomer eller kræft.

Alle HPV-typer er opdelt i to grupper: høj og lav onkogen risiko. Højrisikogruppen omfatter virustyperne 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73 og 82. I Europa er de mest almindelige typer onkogene vira type 16 og 18, som blev påvist i 85 % af tilfældene af livmoderhalskræft. Mindre almindelige er de onkogene typer 31, 33, 45 og 52.

Den lavrisikogruppe for onkogen sygdom omfatter HPV-type 6 og 11, som er ansvarlige for 90 % af tilfældene af genital kondylomatose (ca. 30 millioner nye tilfælde af kondylomatose registreres årligt på verdensplan); de kan kun forårsage lavgradig intraepitelial neoplasi i livmoderhalsen (CIN 1). Disse samme HPV-typer forårsager tilbagevendende respiratorisk papillomatose (RRP) hos børn og voksne samt en betydelig andel af hudvorter.

Livmoderhalskræft er den næstmest almindelige ondartede tumor i kønsorganerne hos kvinder, kun overgået af brystkræft. Omkring 470.000 nye tilfælde af livmoderhalskræft diagnosticeres hvert år på verdensplan, hvilket tegner sig for 14,2% af alle ondartede neoplasmer hos kvinder.

Livmoderhalskræft er et betydeligt problem for russisk sundhedsvæsen; i 2004 blev det registreret hos 12.700 kvinder - omkring 5% af alle ondartede tumorer og 31% af ondartede neoplasmer i de kvindelige kønsorganer (12 pr. 100.000 kvinder) - 5. pladsen i strukturen over onkologiske sygdomme.

Immunitet og effekt af vaccinen mod human papillomavirus

Da udviklingen af livmoderhalskræft kan tage 15-20 år fra infektionsøjeblikket, bedømmes vaccinernes effektivitet ud fra immunresponset og reduktionen i hyppigheden af præcancerøse forandringer i slimhinden (CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, VaIN 2/3). Begge vacciner inducerer dannelsen af neutraliserende antistoffer i titere, der er meget højere end dem, der skyldes naturlig infektion. HPV-vaccinen Gardasil fører til dannelsen af specifikke antistoffer mod 4 HPV-typer i en beskyttende titer hos mere end 99% af de vaccinerede personer (med negativ serologi og DNA af vaccinevirus på vaccinationstidspunktet) i en periode på mindst 5 år. De geometriske gennemsnitstitre (i cLIA) hos unge af begge køn var 2 gange højere end hos kvinder i alderen 15-26 år.

Cervarix-vaccinen resulterer i dannelsen af specifikke antistoffer mod HPV-type 16 og 18 i en beskyttende titer hos alle seronegative vaccinerede kvinder i alderen 15-25 år. Den maksimale titer blev påvist i den 7. måned, og antistoffer i en beskyttende titer varer ved i mindst 6,4 år (76 måneder) efter vaccination. Hos unge i alderen 10-14 år var antistoftiterne efter vaccination dobbelt så høje.

Hos personer, der ikke er inficeret med vaccinestammer, er begge vacciner 96-100 % effektive til at forebygge infektion med vaccine-HPV-typer og deres persistens, og 100 % effektive mod slimhindeforandringer induceret af dem. I de vaccinerede grupper blev der stort set ikke registreret tilfælde af præcancerøse forandringer i livmoderhalsen eller kønskondylomatoser. Dette understreger endnu engang vigtigheden af at starte vaccination før seksuel erfaring.

Og i et studie af effekt i store (over 18.000) grupper af kvinder med et gennemsnit på 2 seksuelle partnere, viste Gardasil en effekt (hos tidligere ikke-inficerede kvinder) mod CIN1 på 100% for HPV 16 og 95% for HPV 18, og mod CIN 2/3 - 95% for begge serotyper. For Cervarix-vaccinen var disse tal 94 og 100% for CIN1 og 100% for CIN 2/3. I gruppen af kvinder, der var seropositive (men DNA-negative) for HPV 16 og 18, og som fik placebo, blev der observeret udvikling af både kondylomer og præcancerøse forandringer i livmoderslimhinden (tegn på reinfektion), hvorimod der blandt de vaccinerede (både Gardasil og Cervarix) ikke blev påvist tilfælde af CIN 2. Dette indikerer, at det naturlige immunrespons ikke altid er tilstrækkeligt til at forhindre patologiske forandringer, og at vaccination kan forstærke det til et beskyttende niveau.

Vaccinernes effektivitet øges også ved krydspåvirkning på ikke-vaccineret HPV. Gardasil er effektiv (op til 75%) mod CIN 2/3 og AIS-ændringer forårsaget af onkogen HPV type 31 og moderat (30-40%) mod HPV-typerne 33, 39, 58, 59.

Brugen af AS04-adjuvansen i Cervarix-vaccinen øgede antistoftiteren mindst dobbelt i løbet af studiet og sikrede høj effekt også mod patologi forårsaget af ikke-vaccinevirus. Vaccinen sikrede en 42% reduktion i hyppigheden af vedvarende infektion (over 6 måneder) med HPV 31 hos tidligere uinficerede individer, med 83% med HPV 45 og med 41% med HPV 31/33/45/52/58. Krydsbeskyttelse i hele gruppen af vaccinerede individer (hvis HPV-status ikke blev bestemt før vaccination) mod infektion med HPV 31 var 54%, og mod HPV 45 - 86%.

De høje effektrater, der er rapporteret i litteraturen, gælder for personer, der var fri for HPV-infektion af vaccinetypen på vaccinationstidspunktet, og som har modtaget 3 doser af vaccinen. I den praktiske anvendelse af vaccinen i en gruppe kvinder med ukendt HPV-status, hvoraf nogle kunne have været inficeret med HPV eller havde slimhindeforandringer ved vaccinationsstart, vil effekten afhænge af den vaccineredes alder, deres seksuelle erfaring, samt antallet af administrerede vaccinedoser og den tid, der er gået siden vaccinationen. Når man tager højde for kvinder i alderen 16-26, der modtog mindst 1 dosis af vaccinen og kom mindst én gang til undersøgelse (ITT - intent-to-treat), var effektraten for CIN 2/3 og AIS forårsaget af HPV 16 og 18 44 % for begge vacciner og 17 % for ændringer forårsaget af enhver type virus.

Et så moderat resultat af vaccination af kvinder i den reproduktive alder forklares af tilstedeværelsen af HPV-infektion før vaccination, samt den korte observationsperiode (kun 15 måneder efter den første dosis), hvilket endnu engang understreger behovet for at vaccinere unge, der ikke har nogen seksuel erfaring.

Vaccine mod humant papillomavirus

Sammenhængen mellem livmoderhalskræft og HPV-infektion har placeret den blandt sygdomme, der kontrolleres ved immunprofylaksemetoder. De mest immunogene virale proteiner (fusionsproteinerne L1 og L2) opnået ved genteknologi bruges til at fremstille vacciner; de omdannes ved selv-assemblering til viruslignende partikler (VLP), der ikke indeholder DNA, dvs. ikke inducerer infektion. Vacciner er ikke terapeutiske og påvirker ikke den aktuelle infektion.

I Rusland er der registreret to HPV-vacciner, der adskiller sig i deres typiske sammensætning og adjuvanser. Begge vacciner forebygger udviklingen af ændringer forbundet med virkningen af HPV-type 16 og 18 - for den europæiske befolkning er dette forebyggelse af mere end 80% af tilfældene af livmoderhalskræft; hertil skal lægges tilfælde af kræft forårsaget af andre - krydsreagerende onkogene serotyper. Gardasil-vaccinen forebygger mindst 90% af tilfældene af kondylomatoser.

Papillomavirusvacciner

Vaccine	Forbindelse	Dosering
Gardasil-kvadrivalent, Merck, Sharp and Dome, USA	1 dosis (0,5 ml) indeholder protein L1 type 6 og 18 (20 mcg hver), 11 og 16 (40 mcg hver), sorbent - amorf aluminiumhydroxyphosphatsulfat	Det administreres til unge i alderen 9-17 år og kvinder i alderen 18-45 år intramuskulært med 0,5 ml i henhold til skemaet 0-2-6 måneder, inklusive samtidig med hepatitis B-vaccinen.
Cervarix - bivalent, GlaxoSmith Kpain. Belgien	1 dosis (0,5 ml) indeholder protein L1 type 16 og 18 (20 mcg hver) samt adjuvans AS04 (50 mcg 3-0-desacyl14-monophosphoryllipid A, 0,5 mg aluminium, 0,624 mg dihydrogenphosphatdihydrat)	Det administreres til piger fra 10 år og til kvinder intramuskulært med 0,5 ml i henhold til skemaet 0-1-6 måneder.

HPV-vacciner fås i hætteglas og engangssprøjter på 0,5 ml (1 dosis), der opbevares ved en temperatur på 2-8°C på et sted beskyttet mod lys; må ikke fryses.

HPV-vacciner er inkluderet i immunprofylaksekalendere i førende økonomisk udviklede lande. Da den maksimale effekt af enhver vaccination opnås før kontakt med infektionen, er det uomtvisteligt, at vaccinationer før seksuel aktivitet begynder, især da den serologiske respons hos unge er højere end hos kvinder. I Canada, Østrig og Belgien administreres vaccinationer fra 9-10 års alderen, i USA, Australien og 11 europæiske lande - fra 11-12 års alderen. Desuden anbefaler 5 lande vaccination af kvinder op til 18-20 år, og i 3 - op til 25 år. Data om opretholdelse af et forholdsvis højt niveau af HPV-transmission i alderen 25-45 år indikerer berettigelsen af at vaccinere kvinder i denne alder.

I betragtning af at mandlig infektion spiller en rolle i spredningen af HPV, overvejes forslaget om at vaccinere mandlige unge også, selvom matematisk modellering viser en lille stigning i effektiviteten, hvis der opnås en høj vaccinationsdækning blandt kvinder.

Før vaccination optages i kalenderen, bør den udføres frivilligt via immunprofylaksecentre og ungdomsmedicinske centre, samt regionalt, primært i regioner med høj forekomst af livmoderhalskræft.

Kontraindikationer for vaccination mod human papillomavirus

Overfølsomhed over for HPV-vaccinens komponenter, overfølsomhedsreaktioner over for en tidligere dosis af vaccinen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Bivirkninger af vaccinen mod human papillomavirus

De hyppigst registrerede er smerter på injektionsstedet og hovedpine, kortvarig temperaturstigning, kvalme, opkastning, muskelsmerter og ledsmerter. I nogle tilfælde kan der opstå svimmelhed, udslæt, kløe og betændelse i bækkenorganerne, hvis hyppighed ikke overstiger 0,1 %. I de vaccinerede og kontrolgrupperne var der ingen forskel i antallet af undfangelser, spontane aborter, levendefødte, raske nyfødte og medfødte anomalier. Antallet af tilfælde af autoimmune sygdomme, perifere neuropatier, herunder Guillain-Barré syndrom, og demyeliniserende processer hos vaccinerede personer var ikke forskelligt fra antallet for hele befolkningen.

Muligheden for at administrere HPV-vaccinen sammen med hepatitis B-vaccinen er blevet bevist; det undersøges i forbindelse med Menactra, Boostrix og andre vacciner.