Ikke-specifik ulcerøs colitis - Patogenese

De vigtigste patogenetiske faktorer for uspecifik ulcerøs colitis er:

• intestinal dysbakteriose - en krænkelse af den normale sammensætning af mikroflora i tyktarmen, som har en lokal toksisk og allergifremkaldende effekt, og som også bidrager til udviklingen af ikke-immun inflammation i tyktarmen;
• krænkelse af neurohumoral regulering af tarmfunktionen forårsaget af dysfunktion i de autonome og gastrointestinale endokrine systemer;
• signifikant stigning i permeabiliteten af tyktarmslimhinden for proteinmolekyler og bakterielle antigener;
• skade på tarmvæggen og dannelse af autoantigener med efterfølgende dannelse af autoantistoffer mod tarmvæggen. Antigener fra nogle stammer af E. coli inducerer syntesen af antistoffer mod tyktarmens væv;
• dannelsen af immunkomplekser lokaliseret i tyktarmens væg, med udviklingen af immuninflammation i den;
• udvikling af ekstraintestinale manifestationer af sygdommen på grund af mangesidet autoimmun patologi.

Selvom patogenesen af colitis ulcerøs ofte beskrives sammen med Crohns sygdom i den eksisterende litteratur, er der vigtige forskelle. Kolonepitelceller (kolonocytter), mukosale barrieredefekter og epitelbarrieredefekter spiller en vigtig rolle i patogenesen af colitis ulcerøs. Ekspressionen af peroxisomproliferatoraktiveret receptor gamma (PPAR-γ), en negativ regulator af NF-κB-afhængig inflammation, er reduceret i kolonocytter hos patienter med colitis ulcerøs, hvilket tyder på en årsagssammenhæng. [ 1 ], [ 2 ] Eksisterende PPAR-γ-agonister er begrænsede af kardial og metabolisk toksicitet. Imidlertid er nye 5-aminosalicylsyre (5-ASA)-analoger med større PPAR-γ-agonistaktivitet i øjeblikket under udvikling. [ 3 ] Autoantistoffer mod kolonocytassocierede tropomyosiner er blevet beskrevet ved colitis ulcerøs, [ 4 ], men overbevisende beviser for at klassificere colitis ulcerøs som en autoantistofmedieret sygdom mangler. Kolonocytassocierede defekter i XBP1, en nøglekomponent i det endoplasmatiske retikulums stressresponsvej, er blevet rapporteret ved ulcerøs colitis. [ 5 ] [ 6 ]

Forestillingen om, at defekter i barrierefunktionen er væsentlige faktorer i sygdomsudvikling, understøttes af det faktum, at patienter med aktiv ulcerøs colitis har udtømte tarmbægerceller og en permeabel slimhindebarriere.[ 7 ]

Dysbiose er blevet observeret hos patienter med colitis ulcerosa, dog i mindre grad end hos patienter med Crohns sygdom.[ 8 ] Nedsat biodiversitet med en lavere andel af Firmicutes og en stigning i Gammaproteobacteria og Enterobacteriaceae er blevet rapporteret hos patienter med colitis ulcerosa.[ 9 ] Derudover har patienter med denne sygdom forhøjede niveauer af sulfit-reducerende Deltaproteobacteria i tyktarmen.[ 10 ] Det er dog uklart, om dysbiose er en årsag til eller en konsekvens af slimhindeinflammation.

Medfødte lymfoide celler (ILC'er) kan spille en central rolle i patogenesen af inflammatorisk tarmsygdom. ILC3'er er vigtige mediatorer af kronisk tarminflammation.[ 11 ] Derudover udviser ILC'er isoleret fra patienter med aktiv ulcerøs colitis øget genekspression af vigtige ILC3-cytokiner (IL17A og IL22), transkriptionsfaktorer (RORC og AHR) og cytokinreceptorer (inklusive IL23R).[ 12 ] Muligheden for, at ILC'er kan være drivkræfter for sygdomspatogenese, har ført til en række potentielle nye terapeutiske mål.

Nuværende beviser tyder på, at både medfødt og adaptiv cellulær immunitet er nøglen til sygdommens patogenese. Tidligere beviser tyder på, at colitis ulcerosa er en modificeret T-hjælper 2 (Th2) sygdom, mens Crohns sygdom er forårsaget af Th1. Til støtte herfor viste det sig, at lamina propria-celler i colon fra patienter med colitis ulcerosa indeholdt Th2-polariserede T-celler, der producerer interleukin-5 (IL-5). [ 13 ]

Patomorfologi

Ved uspecifik colitis ulcerosa udvikles en udtalt inflammatorisk proces i tyktarmens slimhinde. Progressiv ødelæggelse af epitelet og sammensmeltning af inflammatoriske infiltrater forårsager udvikling af sår i slimhinden.

Hos 70-80% af patienterne udvikles et karakteristisk tegn på uspecifik ulcerøs colitis - mikroabscesser i tyktarmskrypterne. I kroniske tilfælde observeres dysplasi af tarmepitelet og fibrose i tarmvæggen.

De mest almindelige læsioner ved uspecifik ulcerøs colitis er den distale kolon og endetarm, hvor sidstnævnte er involveret i den patologiske proces i næsten 100% af tilfældene. Pancolitis udvikler sig hos 25% af patienterne.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]