Syndromer af kromosomale brud

Immundefekt og kromosomale ustabilitet er markører ataksi-telangiectasia (A-T) og Nijmegen brud syndrom kromosom - Nijmegen brud syndrom (NBS), som sammen med Bloom syndrom, xeroderma pigmentosum gruppe indbefattet i syndromer med kromosomale ustabilitet. Gener, hvilke mutationer forårsager udviklingen af A-T og NBS er ATM (Ataksi-teleangiectasia Muteret) og NBSl hhv. ATM kinase koder syntesen af samme navn, og NBSl - nibrina. Begge proteiner er involveret i reparation af to kæder DNA-brud og cellecyklusregulering. Celler fra patienter med A-T og NBS har lignende fænotype og er kendetegnet ved en øget følsomhed over for stråling, defekten af cellecyklussen, kliniske samme manifestationer og immunologiske lidelser har betydelige forskelle, selv om begge sygdomme har en øget forekomst af maligne tumorer og spontan kromosomal ustabilitet og kromosombrydning, fortrinsvis involverer kromosomer 7 og 14.

Det er kendt, at cellecyklussen er opdelt i 4 faser: mitose (M) og DNA-syntese (S), adskilt af to afbrydelser af G1 og G2. Sekvensen af cellecyklussen er som følger: G1-S-G2-M. Efter virkningen af ioniserende stråling forekommer dobbeltstrengede brud på DNA. Hvis der er DNA-reparation, så genoprettes cellecyklussen, hvis ikke, dræbes cellen af apoptoa eller udvikles en mutant klon. Cellecyklussen under strålingsvirkningen kan normalt blokeres ved to kritiske punkter - overgangen fra G1 til S og / eller fra G2 til M-fasen. Ved A-T og NBS er kontrollen med cellecyklussen ved kritiske punkter svækket. ATM-proteinet spiller en afgørende rolle i aktivering af måder at regulere cellecyklussen på, som realiseres i både G1 og G2-faser. NBS1 genet koder for et nibrinprotein, som ligesom ATM er involveret i reguleringen af cellecyklussen.

Normalt forekommer dobbeltstrengede DNA-pause under V (D) J-rekombinationen af immunoglobulin- og T-cellereceptorgenerne under krydsning med meiosis. Processer der minder om rekombinationen af immunglobulingener forekommer under modningen af neuroner i hjernen. Det er indlysende, at en defekt i DNA-reparation i forbindelse med mange af disse tilfælde, de kliniske og immunologiske manifestationer hos patienter med NBS og A-T, såsom lidelser i syntesen af immunoglobuliner funktion af kønsorganerne og nervesystem.

Det er ekstremt sjældent at kombinere en klassisk fænotype af AT med mikrocefali og ATM mutationer, og dette syndrom kaldes "AT-Fresno". Faktisk er AT-Fresno en fænotype, der afspejler associeringen af AT med Nijmegen's syndrom.