Kromosombrudssyndromer

Immundefekt og kromosomal ustabilitet er markører for ataksi-telangiektasi (AT) og Nijmegen brudsyndrom (NBS), som sammen med Bloom syndrom og xeroderma pigmentosum tilhører gruppen af syndromer med kromosomal ustabilitet. De gener, hvis mutationer forårsager udviklingen af AT og NBS, er henholdsvis ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) og NBSl. ATM koder for syntesen af kinasen med samme navn, og NBSl for nibrin. Begge proteiner er involveret i reparation af dobbeltstrengede DNA-brud og reguleringen af cellecyklussen. Celler fra patienter med AT og NBS har en lignende fænotype og er karakteriseret ved øget følsomhed over for stråling, cellecyklusdefekter, men kliniske manifestationer og immunologiske lidelser har betydelige forskelle, selvom begge sygdomme er karakteriseret ved en øget forekomst af maligne tumorer og spontan kromosomal ustabilitet og kromosomale brud, primært involverende kromosom 7 og 14.

Det er kendt, at cellecyklussen er opdelt i 4 faser: mitose (M) og DNA-syntese (S), adskilt af to brud G1 og G2. Cellecyklussekvensen er som følger G1-S-G2-M. Efter eksponering for ioniserende stråling opstår der brud i dobbeltstrenget DNA. Hvis DNA'et repareres, genoprettes cellecyklussen, hvis ikke, dør cellen ved apoptose, eller en mutantklon udvikles. Normalt kan cellecyklussen blokeres på to kritiske punkter, når den udsættes for stråling - overgangen fra G1 til S og/eller fra G2 til M-fasen. Med AT og NBS forstyrres cellecykluskontrollen på kritiske punkter. ATM-proteinet spiller en kritisk rolle i aktiveringen af cellecyklusreguleringsveje, der forekommer i både G1- og G2-faserne. NBS1-genet koder for nibrinproteinet, som ligesom ATM er involveret i cellecyklusregulering.

Normalt forekommer dobbeltstrenget DNA-brud under V(D)J-rekombinationen af immunoglobulingener og T-cellereceptoren, under crossing over og under meiose. Processer, der ligner rekombinationen af immunoglobulingener, forekommer under modningen af neuroner i hjernen. Det er tydeligt, at mange kliniske og immunologiske manifestationer hos patienter med NBS og AT, såsom forstyrrelser i syntesen af immunoglobuliner, kønsorganernes og nervesystemets funktion, er forbundet med DNA-reparationsdefekter i disse tilfælde.

En meget sjælden kombination af den klassiske AT-fænotype med mikrocefali og ATM-mutationer findes, og dette syndrom kaldes "AT-Fresno". AT-Fresno er i bund og grund en fænotype, der afspejler associationen mellem AT og Nijmegens syndrom.