Symptomer på kronisk granulomatøs sygdom

Patienter med kronisk granulomatøs sygdom lider af alvorlige tilbagevendende bakterielle og svampeinfektioner, der primært påvirker organer i kontakt med det ydre miljø (lunger, mave-tarmkanal, hud og lymfeknuder, der dræner disse organer). Andre organer kan derefter blive påvirket af hæmatogen spredning af infektionen, oftest lever, knogler, nyrer og hjerne.

De første symptomer hos 2/3 af patienter med kronisk granulomatøs sygdom optræder i det første leveår (lymfadenitis, lungebetændelse, rektalabcesser og osteomyelitis), purulente hudlæsioner (nogle gange fra fødslen) og komplikationer fra mave-tarmkanalen (opkastning på grund af obstruktion af den antrale del af maven af granulom, gentagen blødning på baggrund af kronisk colitis), selvom senere tilfælde af debut af kliniske manifestationer af sygdommen også er blevet beskrevet. A. Lun et al. observerede en 43-årig kvinde med et typisk klinisk billede af kronisk granulomatøs sygdom, herunder aspergillose og dannelse af intestinalt granulom, hvor de første tegn på sygdommen udviklede sig i en alder af 17 år. Genetisk undersøgelse af patienten afslørede en mutation i gp91-phox-genet med ikke-randomiseret lyonisering af X-kromosomet.

Kliniske manifestationer kan være meget variable. Nogle børn med kronisk granulomatøs sygdom kan lide af flere af de ovennævnte komplikationer, mens andre kan have minimale manifestationer af sygdommen. I nogle tilfælde kan de første manifestationer af kronisk granulomatøs sygdom forveksles med andre tilstande, såsom pylorusstenose, komælksproteinallergi og jernmangelanæmi. Ved undersøgelse af børn med kronisk granulomatøs sygdom kan man ofte bemærke en forsinkelse i den fysiske udvikling og anæmi, især ved den X-bundne form af sygdommen. Normalt bliver børn med den X-bundne form af kronisk granulomatøs sygdom syge tidligere og meget mere alvorligt end børn med en autosomal recessiv arvemåde, især ved p47-phox-mangel.

Staphylococcus aureus, Aspergillus-svampe, gramnegativ tarmflora og Burkholderia cepacia (tidligere kaldet Pseudomonas cepacia) er de mest almindelige patogener, der forårsager infektiøse komplikationer ved kronisk granulomatøs sygdom (CGD). De fleste af disse mikrober producerer katalase. Katalase ødelægger hydrogenperoxid, der dannes i mikrobens egen vitale aktivitet, og forhindrer derved neutrofilen i at "låne" frie radikaler til at dræbe dem. Samtidig dør katalasnegative mikroorganismer, såsom streptokokker, i neutrofilerne hos patienter med kronisk granulomatøs sygdom, ødelagt af deres egne metaboliske produkter - hydrogenperoxid.

Svampeinfektioner påvises hos 20% af patienter med kronisk granulomatøs sygdom, primært aspergillose.

Lungeskade er den mest typiske infektiøse komplikation, der ses hos alle aldersgrupper af patienter med kronisk granulomatøs sygdom. Disse er tilbagevendende lungebetændelser, skader på hiluslymfeknuder, pleuritis, pleural empyem, lungeabscesser forårsaget af Staphylococcus aureus, Aspergillus sp., intestinale gramnegative bakterier (Escherichia colli, Salmonella sp., Serratia marcescens, Burkholderia cepacia).

Det er ikke altid muligt at identificere det patogen, der er ansvarlig for udviklingen af inflammation, i sputum. Derfor ordineres empirisk antibakteriel behandling, når der opdages radiografiske forandringer i lungerne, der dækker det ovenfor beskrevne spektrum af mikroorganismer. Normalt er dette en kombination af aminoglykosider med ceftazidim. I tilfælde af manglende respons på empirisk behandling anvendes mere invasive diagnostiske metoder (bronkoskopi, finnålsbiopsi af lungerne, åben lungebiopsi), da specifik antibakteriel behandling er nødvendig, når mikroorganismer som f.eks. Nokardia opdages. En af de vigtigste patogener for lungekomplikationer hos patienter med kronisk granulomatøs sygdom er Burkholderia cepacia og relaterede bakterier B. gladioli, B. mallei, B. pseudomallei og B. pickettii. Disse bakterier er usædvanligt virulente hos patienter med kronisk granulomatøs sygdom og er en af hovedårsagerne til dødelig lungebetændelse hos dem. De fleste Burkholderia-bakterier er resistente over for caminoglykosider og ceftazidim. Desuden vokser kulturer fra sputum fra patienter inficeret med Burkholderia ofte meget langsomt, hvilket tillader patogenet at formere sig i patientens krop, indtil der udvikles endotoksisk shock. I tilfælde, hvor patogenet kan identificeres før spredning af processen, er høje doser intravenøs trimethoprim-sulfamethoxazol effektive.

Kutane abscesser og lymfadenitis er de næstmest almindelige infektiøse komplikationer ved kronisk granulomatøs sygdom, oftest forårsaget af S. aureus og gramnegative organismer, herunder B. cepatia og Serratia morcescens. Disse infektioner kræver langvarig antibiotikabehandling og ofte dræning for fuldstændig helbredelse.

Lever- og subdiafragmatiske abscesser er også en almindelig komplikation ved kronisk granulomatøs sygdom, oftest forårsaget af S. aureus. Patienter oplever normalt feber, utilpashed, vægttab og appetitløshed. Der er normalt ingen smerter, selv ved palpation af det berørte organ, og der er ofte ingen laboratorieafvigelser i leverfunktionen. Disse tilstande reagerer også på langvarig massiv antibakteriel behandling; i sjældne tilfælde er kirurgi indiceret.

Den mest alvorlige infektiøse komplikation ved kronisk granulomatøs sygdom er aspergillose. Protokoller til behandling af aspergillose ved kronisk granulomatøs sygdom inkluderer langvarig brug af amphotericin B og, hvis muligt, fjernelse af aspergilloma. Kirurgisk behandling anvendes dog ikke altid, da lokaliseringen af læsionen i lungen, hvirvellegemet, ribbenene og hjernen udelukker denne metode. Den primære metode til behandling af aspergillose hos patienter med kronisk granulomatøs sygdom er derfor langvarig (4-6 måneder) konservativ behandling med amphotericin B i en dosis på 1,5 mg/kg af patientens vægt og dets kombination med griazol-svampemidler (itraconazol, voriconazol). Derudover er det vigtigt at fastslå og, hvis muligt, eliminere kilden til aspergillose i patientens miljø, da det er muligt at reducere risikoen for reinfektion.

Osteomyelitis og pararektale abscesser er også typiske for patienter med kronisk granulomatøs sygdom og kræver, ligesom andre infektiøse komplikationer, langvarig intensiv antibakteriel og svampedræbende behandling.

Mukosale læsioner omfatter ulcerøs stomatitis, gingivitis, vedvarende rhinitis og konjunktivitis. Enteritis og colitis, som er almindelige hos patienter med kronisk granulomatøs sygdom, kan være vanskelige at skelne fra Crohns sygdom. Ament og Ochs (1973) beskrev også perianale fistler, vitamin B12-malabsorption og steatorrhea. Histiocytter blev fundet i rektale og jejunale slimhindebiopsier hos de fleste af disse patienter.

Ud over infektiøse komplikationer er autoimmune sygdomme blevet beskrevet hos nogle patienter med kronisk granulomatøs sygdom. Systemisk og diskoid lupus er blevet beskrevet hos patienter med både X-bundne og autosomalt recessive typer af sygdommen. Juvenil leddegigt med en positiv leddegigtfaktor er blevet beskrevet hos en pige med p47-mangel.

Patienter med kronisk granulomatøs sygdom er normalt lavere end deres forældre eller normale søskende. Forsinkelsen i den fysiske udvikling hos sådanne patienter kan være sekundær til alvorlige kroniske infektioner (med stigende vækstrate i løbet af sygdommens asymptomatiske periode), til involvering af mave-tarmkanalen på grund af ernæringsmangel og kan også være et genetisk træk ved sygdommen, hvilket afspejler en membrandefekt ikke kun i hæmatopoietiske celler, men også i andre celler hos patienter med kronisk granulomatøs sygdom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]