Rivastigmin

Rivastigmin lindrer underskud i kognitiv funktion på grund af nedsat kolinerg overførsel ved demens på grund af Alzheimers eller Parkinsons sygdom.

Indikationer Rivastigmin

Symptomatisk behandling af let til moderat demens på grund af Alzheimers sygdom.

Symptomatisk behandling af mild til moderat demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sygdom.

Udgivelsesformular

• 1 kapsel indeholder rivastigminhydrotartrat 2,4 mg, svarende til 1,5 mg rivastigmin, eller rivastigminhydrotartrat 4,8 mg, svarende til 3 mg rivastigmin;
• hjælpestoffer: mikrokrystallinsk cellulose, hypromellose, vandfri kolloid siliciumdioxid, magnesiumstearat;
• Kapselskall: gelatine, natriumlaurylsulfat, gul jernoxid (E 172), rød jernoxid (E 172) (3 mg kapsler), titaniumdioxid (E 171).

Doseringsform. Hårde kapsler.

Grundlæggende fysisk-kemiske egenskaber:

• hårde kapsler 1,5 mg: hårde gelatinekapsler med uigennemsigtig krop og hætte med gul farve; kapselindhold - pulver af næsten hvid til let gul farve;
• hårde kapsler 3 mg: hårde gelatinekapsler med uigennemsigtig krop og orangefarvet hætte; kapselindhold - pulver af næsten hvid til let gul farve.

Farmakodynamik

Rivastigmin er en carbamat-type acetyl- og butyrylcholinesterasehæmmer; det menes at fremme cholinerg transmission ved at bremse nedbrydningen af ​​acetylcholin frigivet fra cholinerge neuroner med uforstyrret funktion.

Rivastigmin interagerer med målenzymer og danner et kovalent kompleks, der midlertidigt inaktiverer enzymerne. Hos raske unge mænd reducerer en oral dosis på 3 mg aktiviteten af ​​acetylcholinesterase (AChE) i cerebrospinalvæske (CSF) med ca. 40 % i løbet af de første 1,5 timer. Enzymaktiviteten vender tilbage til basislinjeværdierne ca. 9 timer efter den maksimale hæmmende effekt er nået. Hos patienter med Alzheimers sygdom var undertrykkelsen af ​​AChE-aktivitet af rivastigmin i CSF dosisafhængig, op til den højeste undersøgte dosis, 6 mg to gange dagligt. Undertrykkelsen af ​​butyrylcholinesteraseaktivitet i CSF hos 14 Alzheimers patienter behandlet med rivastigmin svarede til suppressionen af ​​AChE-aktivitet.

Farmakokinetik

Absorption: Rivastigmin absorberes hurtigt og fuldstændigt. Den maksimale koncentration ( Cmax ) i plasma nås efter ca. 1 time. Som en konsekvens af interaktion af lægemidlet med målenzymet kan man forvente omkring 1,5 gange højere biotilgængelighed end ved stigende dosis. Absolut biotilgængelighed efter dosisadministration

3 mg - cirka 36 % ± 13 %. Fødeindtagelse af rivastigmin forsinker absorptionen ( tmax ) med 90 minutter, sænker Cmax og øger AUC med ca. 30%.

Distribution: Rivastigmins binding til proteiner er omkring 40 %. Det passerer let gennem blod-hjerne-barrieren; det tilsyneladende distributionsvolumen er 1,8 - 2,7 l/kg.

Metabolisme -- Rivastigmin omdannes hurtigt og omfattende (plasmahalveringstid ca. 1 time), hovedsageligt ved hydrolyse, til et decarbamyleret produkt medieret af cholinesterase. In vitro hæmmer denne metabolit acetylcholinesterase let (< 10%).

Baseret på in vitro undersøgelser forventes der ingen farmakokinetisk interaktion med lægemidler, der metaboliseres af følgende cytochromisoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Baseret på data fra in vitro- forsøg og dyreforsøg er de vigtigste cytokrom P450-isoenzymer minimalt involveret i metabolismen af ​​rivastigmin. Den totale clearance af rivastigmin fra plasma efter intravenøs administration i en dosis på 0,2 mg var ca. 130 l/time og faldt til 70 l/time efter en dosis på 2,7 mg intravenøst.

Elimination: Rivastigmin findes ikke uændret i urinen; hovedudskillelsesvejen er renal udskillelse i form af metabolitter. Efter administration af l4C-rivastigmin var renal udskillelse hurtig og næsten fuldstændig (> 90%) inden for 24 timer.

Mindre end 1 % af den administrerede dosis udskilles i fæces. Der er ikke påvist akkumulering af rivastigmin eller dets decarbamylerede metabolit hos patienter med Alzheimers sygdom.

Farmakokinetisk analyse viste, at administration af nikotin øgede oral clearance af rivastigmin med 23 % hos patienter med Alzheimers sygdom efter administration af rivastigmin i kapsler i doser op til 12 mg/dag.

Ældre voksne -- Mens biotilgængeligheden af ​​rivastigmin hos ældre er højere end hos unge raske frivillige, har undersøgelser af patienter med Alzheimers sygdom i alderen 50 til 92 år ikke vist en ændring i biotilgængelighed med alderen.

Patienter med nedsat leverfunktion. Hos patienter med mild til moderat leverdysfunktion var Cmax for rivastigmin ca. 60 % højere og AUC - mere end dobbelt så høj som hos raske forsøgspersoner.

Patienter med nedsat nyrefunktion: Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion var Cmax og AUC for rivastigmin mere end dobbelt så høj som hos raske forsøgspersoner. Der blev dog ikke fundet ændringer i Cmax og AUC for rivastigmin hos patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Dosering og indgivelse

Behandlingen bør påbegyndes og overvåges af en læge med erfaring i diagnosticering og behandling af Alzheimers demens eller demens på grund af Parkinsons sygdom. Diagnosen skal stilles i overensstemmelse med gældende retningslinjer. Behandling med rivastigmin bør kun påbegyndes, når plejepersonale er tilgængelige til regelmæssigt at overvåge patientens indtag.

Rivastigmin tages 2 gange dagligt, morgen og aften, sammen med mad. Kapslerne skal sluges hele.

Startdosis er 1,5 mg 2 gange dagligt.

Dosistitrering: startdosis er 1,5 mg to gange dagligt. Hvis denne dosis tolereres godt, kan den efter mindst to ugers behandling øges til 3 mg to gange dagligt. Efterfølgende stigning til 4,5 mg og derefter til 6 mg to gange dagligt bør baseres på god tolerance over for den aktuelle dosis og tillades tidligst efter to ugers behandling med denne dosis.

Hvis der opstår bivirkninger (f.eks. Kvalme, opkastning, mavesmerter eller nedsat appetit), vægttab eller forværring af ekstrapyramidale symptomer (f.eks. Tremor) hos patienter med demens på grund af Parkinsons sygdom, kan du prøve at springe en eller flere doser over. Hvis bivirkningerne ikke forsvinder, bør den daglige dosis midlertidigt reduceres til den tidligere veltolererede dosis, eller behandlingen bør suspenderes.

Vedligeholdelsesdosis: den effektive dosis er 3-6 mg 2 gange dagligt.

For at opnå maksimal terapeutisk effekt bør patienter bruge den højeste veltolererede dosis. Den anbefalede maksimale dosis er 6 mg 2 gange dagligt.

Vedligeholdelsesbehandlingen kan fortsættes, så længe det er til gavn for patienten. Den kliniske fordel ved rivastigmin bør derfor regelmæssigt revurderes, især hos patienter, der får en dosis på mindre end 3 mg to gange dagligt. Hvis sværhedsgraden af ​​demenssymptomer ikke er faldet efter 3 måneders behandling, bør behandlingen seponeres. Derudover bør seponering af behandlingen overvejes, hvis tegn på terapeutisk effekt ikke længere observeres.

Individuel respons på rivastigmin kan ikke forudsiges. Den bedste behandlingseffekt blev dog observeret hos patienter med Parkinsons sygdom med moderat svær demens og hos patienter med Parkinsons sygdom med synshallucinationer.

Der er ikke udført kliniske forsøg, der varer mere end 6 måneder, for at undersøge den terapeutiske effekt.

Genoptagelse af terapi.

Hvis behandlingen har været afbrudt i mere end tre dage, bør den genoptages fra en dosis på 1,5 mg to gange dagligt. Dosis bør derefter titreres som beskrevet ovenfor.

Nyre- og leverdysfunktion.

På grund af lægemidlets øgede virkning ved mild til moderat nyre- og leverinsufficiens anbefales det at justere dosis nøjagtigt ved titrering i henhold til individuel tolerance. Rivastigmine Orion kapsler kan anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion, forudsat at der udføres omhyggelig overvågning.

Børn: Rivastigmin er ikke indiceret til brug til børn.

Brug Rivastigmin under graviditet

Hos dyr trænger rivastigmin og/eller metabolitter gennem placenta. Der er ingen kliniske data om brugen af ​​rivastigmin under graviditet. Under peri- og postnatale undersøgelser med dyr blev der konstateret forlængelse af graviditeten. Rivastigmin bør ikke anvendes til gravide kvinder, medmindre det er absolut nødvendigt.

Amningsperiode: Rivastigmin har vist sig at blive udskilt i mælk hos dyr. Det vides ikke, om rivastigmin udskilles i modermælken. Derfor bør kvinder, der får rivastigmin, ikke amme.

Fertilitet: Dyreforsøg har ikke vist nogen negative virkninger på fertilitet og udvikling af embryoner og fostre. Effekten af ​​rivastigmin på human fertilitet er ikke kendt.

Kontraindikationer

Dette lægemiddel er kontraindiceret til patienter med kendt overfølsomhed over for rivastigmin, andre carbamatderivater eller et eller flere af hjælpestofferne i formuleringen.

Kontaktallergisk dermatitis i anamnesen, som opstod på baggrund af anvendelsen af ​​lægemidlet indeholdende rivastigmin i form af et plaster.

Bivirkninger Rivastigmin

De mest almindelige bivirkninger omfatter gastrointestinale lidelser, herunder kvalme (38 %) og opkastning (23 %), især under dosistitrering. Kliniske undersøgelser har vist, at kvinder er mere modtagelige for gastrointestinale bivirkninger og vægttab end mænd.

Hyppigheden af ​​bivirkninger er kategoriseret som følger: meget hyppig (≥1/10); hyppig (≥1/100, <1/10); sjældent (≥1/1000, <1/100); sjælden (≥1/10000 til <1/1000); meget sjælden (<1/10000); frekvens ukendt (kan ikke bestemmes ud fra tilgængelige data).

Hos patienter med demens på grund af Alzheimers sygdom er der observeret bivirkninger under behandling med rivastigmin:

Infektioner og infektioner.

Meget sjælden: urinvejsinfektioner.

Psykiske lidelser.

Hyppig: uro, forvirring, mareridt, angst.

Sjældent: søvnløshed, depression.

Meget sjælden: hallucinationer.

Hyppighed ukendt: aggression, rastløshed.

Side af nervesystemet.

Meget ofte: svimmelhed.

Hyppig: hovedpine, døsighed, tremor.

Sjælden : synkope.

Sjældent: anfald.

Meget sjælden: ekstrapyramidale symptomer (herunder forværring af Parkinsons sygdom).

Kardiovaskulære system.

Sjældent: angina pectoris.

Meget sjælden: arytmier (inklusive bradykardi, atriel-ventrikulær knudeblok, atrieflimren og takykardi), arteriel hypertension.

Hyppighed ukendt: sinusknudesvaghedssyndrom.

Mavetarmkanalen.

Meget ofte: kvalme, opkastning, diarré.

Hyppig: mavesmerter og dyspepsi.

Sjældent: mavesår og duodenalsår.

Ekstremt sjælden: blødning fra mave-tarmkanalen, pancreatitis.

Hyppighed ukendt: nogle tilfælde af alvorlige opkastninger har været forbundet med esophageal ruptur.

Metaboliske og ernæringsforstyrrelser.

Meget almindelig: anoreksi.

Hyppig: nedsat appetit.

Hyppighed ukendt: dehydrering.

Hepatobiliært system.

Sjældent: Forhøjelse af leverparametre.

Hyppighed ukendt: hepatitis.

Hud og subkutant væv.

Hyppig: øget svedtendens.

Sjældent: udslæt.

Hyppighed ukendt: kløe, allergisk dermatitis (udbredt).

Generelle forstyrrelser.

Hyppigt: øget træthed, asteni, utilpashed.

Sjældent : utilsigtet fald.

Forskningsresultater.

Hyppig: fald i kropsvægt.

Hos patienter med demens på grund af Parkinsons sygdom er der observeret bivirkninger under behandling med rivastigmin:

Psykiske lidelser.

Hyppig: søvnløshed, angst, rastløshed, hallucinationer, depression.

Hyppighed ukendt: aggression.

Side af nervesystemet.

Meget almindelig: tremor.

Hyppig: svimmelhed, døsighed, hovedpine, forværring af Parkinsons sygdom, bradykinesi, dyskinesi, hypokinesi, tandhjulsfænomen.

Sjælden: dystoni.

Kardiovaskulære system.

Hyppig: bradykardi, arteriel hypertension.

Sjælden: atrieflimren, atriel ventrikulær knudeblok, arteriel hypotension.

Hyppighed ukendt: sinusknudesvaghedssyndrom.

Mavetarmkanalen.

Meget ofte: kvalme, opkastning.

Hyppig: diarré, nedsat appetit, mavesmerter og dyspepsi, øget spytsekretion.

Hepatobiliært system.

Hyppighed ukendt: hepatitis.

Hud og subkutant væv.

Hyppig: øget svedtendens.

Hyppighed ukendt: allergisk dermatitis (udbredt).

Muskuloskeletale system og bindevæv:

Hyppig: muskelstivhed.

Metaboliske og ernæringsforstyrrelser.

Hyppig: anoreksi, dehydrering.

Generelle forstyrrelser.

Meget ofte: et utilsigtet fald.

Hyppig: øget træthed, asteni, gangforstyrrelser, parkinsonisk gang.

Overdosis

Symptomer: de fleste tilfælde af overdosis viste ingen kliniske tegn eller symptomer, og næsten alle patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin inden for 24 timer.

Ved moderate forgiftninger, kolinerg toksicitet med muskarine symptomer såsom miose, rødmen, fordøjelsessygdomme, inklusive mavesmerter, kvalme, opkastning og diarré, bradykardi, bronkospasme og øget bronkial sekretion, hyperhidrose, ufrivillig vandladning og/eller afføring, hypotension og afføring, lacrim og lacrim. Er blevet rapporteret.

I mere alvorlige tilfælde kan nikotineffekter som muskelsvaghed, fascikulationer, kramper og åndedrætsstop med mulig død udvikle sig.

Derudover er forekomster af svimmelhed, tremor, hovedpine, døsighed, forvirring, arteriel hypertension, hallucinationer og utilpashed blevet observeret i perioden efter markedsføring.

Behandling: Da halveringstiden for rivastigmin fra blodplasma er ca. 1 time, og varigheden af ​​acetylcholinesterasehæmning er ca. 9 timer, anbefales det i tilfælde af asymptomatisk overdosering ikke at tage den næste dosis rivastigmin inden for 24 timer. I tilfælde af overdosering med svær kvalme og opkastning bør antiemetika overvejes. I tilfælde af andre bivirkninger bør symptomatisk behandling anvendes.

Atropin kan administreres i tilfælde af alvorlig overdosis. Den anbefalede startdosis af atropinsulfat er 0,03 mg/kg med efterfølgende stigninger afhængigt af kliniske tegn. Det anbefales ikke at bruge scopolamin som modgift.

Interaktioner med andre lægemidler

Som en kolinesterasehæmmer kan rivastigmin øge virkningen af ​​muskelafslappende midler såsom succinylcholin under anæstesi. Forsigtighed tilrådes ved valg af anæstesimidler. Om nødvendigt kan dosisjustering eller midlertidig seponering af behandlingen overvejes.

På grund af dets farmakodynamiske virkninger bør rivastigmin ikke anvendes sammen med andre kolinomimetika; det kan også interagere med antikolinerge lægemidler såsom oxybutynin, tolterodin.

Additive virkninger, der fører til bradykardi (som kan føre til synkope) er blevet rapporteret ved kombineret brug af forskellige betablokkere (inklusive atenolol) og rivastigmin. Den største risiko er forbundet med kardiovaskulære betablokkere, men der har også været rapporter om patienter, der har brugt andre betablokkere. Der bør derfor udvises forsigtighed ved kombination af rivastigmin med betablokkere, såvel som med andre lægemidler, der forårsager bradykardi (f.eks. Klasse III antiarytmika, calciumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilocarpin).

Da bradykardi er en risikofaktor for udvikling af paroxysmal ventrikulær takykardi (torsades de pointes), skal du kombinere rivastigmin med lægemidler, der kan føre til paroxysmal ventrikulær takykardi (torsades de pointes), såsom antipsykotiske lægemidler, dvs. Nogle phenothiaziner (chlorpromazin, levomepromazin), benzamid (sulpirid, sultoprid, amisulprid, thiapride, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, diphenamyl, erythromycin IV, halofantrin, misolastin, metadon, pentamidin og moxiflox bør anvendes sammen med ca. Udføres om nødvendigt.

Der blev ikke fundet farmakokinetiske interaktioner mellem rivastigmin og digoxin, warfarin, diazepam eller fluxetin under undersøgelser med raske frivillige. Rivastigmin påvirker ikke stigningen i protrombintid under påvirkning af warfarin. Ved samtidig administration af digoxin og rivastigmin blev der ikke påvist nogen uønsket effekt på hjerteledning.

Metaboliske interaktioner forekommer usandsynlige, selvom rivastigmin kan hæmme butyrylcholinesterase-medieret metabolisme af andre lægemidler.

Opbevaringsforhold

Opbevares ved en temperatur på højst 25 °C utilgængeligt for børn.

Specielle instruktioner

Hyppigheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger stiger normalt med stigende dosis. Hvis behandlingen afbrydes i mere end et par dage, bør den genoptages med en dosis på 1,5 mg to gange dagligt for at reducere sandsynligheden for bivirkninger (f.eks. Opkastning).

I løbet af post-registrering brug af lægemidlet blev der opnået data om udviklingen af ​​allergisk dermatitis (udbredt) hos nogle patienter ved brug af rivastigmin uanset administrationsvejen (oral, transdermal). I disse tilfælde bør brugen af ​​lægemidlet afbrydes.

Patienter og deres pårørende bør informeres om muligheden for at udvikle relevante reaktioner på en passende måde.

Dosistitrering: Bivirkninger (f.eks. Arteriel hypertension og hallucinationer hos patienter med demens på grund af Alzheimers sygdom og forværring af ekstrapyramidale symptomer, især tremor, hos patienter med demens på grund af Parkinsons sygdom) er blevet observeret kort efter dosisstigning. De kan falde efter dosisreduktion. I andre tilfælde blev lægemidlet seponeret.

Mave-tarmforstyrrelser, såsom kvalme og opkastning, er blevet observeret især i begyndelsen af ​​behandlingen og ved dosiseskalering. Bivirkninger er hyppigere hos kvinder.

Hos patienter, som udvikler tegn på dehydrering, som følge af langvarig diarré eller opkastning, anbefales intravenøs væskeadministration og dosisreduktion eller seponering af rivastigminbehandling på grund af den mulige risiko for alvorlige komplikationer.

Ved Alzheimers sygdom kan der være et fald i kropsvægt forbundet med brugen af ​​kolinesterasehæmmere, herunder rivastigmin. Patientens vægt bør overvåges under behandlingen.

I tilfælde af alvorlige opkastninger i forbindelse med behandling med rivastigmin anbefales en passende dosisjustering. Nogle tilfælde af alvorlige opkastninger har været forbundet med esophageal ruptur. Især er sådanne fænomener blevet observeret efter dosiseskalering eller brug af høje doser rivastigmin.

Rivastigmin kan føre til bradykardi, som er en risikofaktor for udvikling af paroxysmal ventrikulære torsades de pointes, hovedsageligt hos patienter med risikofaktorer. Lægemidlet bør anvendes med forsigtighed hos patienter med øget risiko for at udvikle paroxysmal ventrikulær torsades de pointes (torsades de pointes), fx patienter med ukompenseret hjertesvigt, patienter, der for nylig har gennemgået myokardieinfarkt, patienter med bradyarytmi, tendens til hypokaliæmi eller hypomagnesæmi eller ved samtidig brug med lægemidler, der inducerer QT-interval og/eller med paroxysmal ventrikulær takykardi (torsades de pointes).

Som med andre cholinomimetika skal der udvises forsigtighed ved ordination af rivastigmin til patienter med sinusknudesvaghedssyndrom eller ledningsforstyrrelser (sinusknudeblok, atriel-ventrikulær knudeblok).

Som andre kolinerge stoffer kan rivastigmin øge mavesaftsekretionen. Der bør udvises forsigtighed, når lægemidlet ordineres til patienter med aktivt mave- eller duodenalsår eller disposition for disse tilstande.

Cholinesterasehæmmere bør administreres med forsigtighed til patienter med en historie med astma eller obstruktiv lungesygdom.

Cholinomimetika kan fremkalde eller forværre urinvejsobstruktion og kramper. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter, der er disponeret for disse patologier.

Muligheden for at bruge rivastigmin til patienter med svær demens på grund af Alzheimers eller Parkinsons sygdom, andre typer demens eller andre former for hukommelsessvækkelse (f.eks. Aldersrelateret nedgang i kognitiv funktion) er ikke blevet undersøgt.

Som andre kolinomimetika kan rivastigmin forværre eller fremkalde ekstrapyramidale symptomer. Hos patienter med demens på grund af Parkinsons sygdom har der været tilfælde af forværring (herunder bradykinesi, dyskinesi, gangforstyrrelser) og øget hyppighed af tremor. I nogle tilfælde måtte behandlingen med rivastigmin afbrydes på grund af disse fænomener (nemlig var frekvensen af ​​medicinabstinenser på grund af tremor 1,7 % i rivastigmingruppen og 0 % i placebogruppen). Klinisk monitorering af disse hændelser anbefales.

Patienter med nedsat lever- og nyrefunktion

En hyppigere udvikling af bivirkninger kan observeres hos patienter med klinisk signifikant lever- og nyredysfunktion. Det anbefales omhyggeligt at titrere dosis af rivastigmin i henhold til individuel tolerabilitet hos denne patientkategori. Brugen af ​​rivastigmin til patienter med svær leverdysfunktion er ikke blevet undersøgt.

Patienter med kropsvægt under 50 kg

Patienter med en kropsvægt under 50 kg er mere tilbøjelige til at udvikle bivirkninger, så der er stor sandsynlighed for afbrydelse af behandlingen med lægemidlet hos sådanne patienter.

Evne til at påvirke reaktionshastigheden ved kørsel med motortransport eller andre mekanismer.

Alzheimers sygdom kan føre til en gradvis forringelse af evnen til at køre bil og betjene maskiner. Derudover kan rivastigmin forårsage svimmelhed og døsighed, især i begyndelsen af ​​behandlingen og ved dosisstigning. Som følge heraf har rivastigmin en ubetydelig eller moderat effekt på evnen til at føre køretøjer og betjene mekanismer. Derfor bør evnen hos patienter med demens, der får rivastigmin, til at føre motorkøretøjer eller betjene komplekse mekanismer, vurderes med jævne mellemrum af den behandlende læge.

Holdbarhed

5 år.