Regulering af testiklernes hormonudskillelse

Testiklernes vigtige fysiologiske rolle forklarer kompleksiteten i deres funktionsorden. Tre hormoner i den forreste hypofyse har direkte indflydelse på dem: follikelstimulerende hormon, luteiniserende hormon og prolaktin. Som allerede nævnt er LH og FSH glykoproteiner, der består af 2 polypeptid-underenheder, hvor α-underenheden i begge hormoner (og TSH) er den samme, og molekylets biologiske specificitet bestemmes af beta-underenheden, som opnår aktivitet efter at have kombineret med alfa-underenheden hos enhver dyreart. Prolaktin indeholder kun én polypeptidkæde. Syntesen og sekretionen af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon styres igen af den hypothalamiske faktor - gonadotropinfrigivende hormon (eller luliberin), som er et decapeptid og produceres af hypothalamuskernerne i hypofysens portalkar. Der er tegn på involvering af monoaminerge systemer og prostaglandiner (E-serien) i reguleringen af lulliberinproduktion.

Ved at binde sig til specifikke receptorer på overfladen af hypofyseceller aktiverer luliberin adenylatcyklase. Med deltagelse af calciumioner fører dette til en stigning i indholdet af cAMP i cellen. Det er stadig uklart, om den pulserende natur af udskillelsen af hypofysens luteiniserende hormon skyldes hypothalamiske påvirkninger.

LH-frigivende hormon stimulerer udskillelsen af både luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon. Deres forhold afhænger af de forhold, hvorunder hypofysen udskiller disse hormoner. Således fører en intravenøs injektion af LH-frigivende hormon på den ene side til en signifikant stigning i blodniveauet af luteiniserende hormon, men ikke follikelstimulerende hormon. På den anden side ledsages en langvarig infusion af frigivende hormon af en stigning i indholdet af begge gonadotropiner i blodet. Tilsyneladende moduleres effekten af LH-frigivende hormon på hypofysen af yderligere faktorer, herunder kønshormoner. LH-frigivende hormon styrer primært hypofysens følsomhed over for sådanne modelleringseffekter og er ikke kun nødvendig for at stimulere udskillelsen af gonadotropiner, men også for at opretholde den på et relativt lavt (basalt) niveau. Prolaktinsekretion, som nævnt ovenfor, reguleres af andre mekanismer. Ud over den stimulerende effekt af TRH oplever hypofyselaktotrofer også den hæmmende effekt af hypothalamisk dopamin, som samtidig aktiverer udskillelsen af gonadotropiner. Serotonin øger dog prolaktinproduktionen.

Luteiniserende hormon stimulerer syntesen og udskillelsen af kønshormoner i Leydig-celler, såvel som differentieringen og modningen af disse celler. Follikelstimulerende hormon forstærker sandsynligvis deres reaktivitet over for luteiniserende hormon ved at fremkalde forekomsten af LH-receptorer på cellemembranen. Selvom follikelstimulerende hormon traditionelt betragtes som et hormon, der regulerer spermatogenesen, initierer eller vedligeholder det ikke denne proces uden interaktion med andre regulatorer, hvilket kræver den kombinerede effekt af follikelstimulerende hormon, luteiniserende hormon og testosteron. Luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon interagerer med specifikke receptorer på membranen i henholdsvis Leydig- og Sertoli-celler, og gennem aktivering af adenylatcyklase øges indholdet af cAMP i cellerne, hvilket aktiverer fosforyleringen af forskellige cellulære proteiner. Virkningerne af prolaktin i testiklerne er mindre undersøgt. Dets høje koncentrationer bremser spermatogenesen og steroidogenesen, selvom det er muligt, at dette hormon i normale mængder er nødvendigt for spermatogenesen.

Feedback-loops, der lukker på forskellige niveauer, er også af stor betydning i reguleringen af testikelfunktioner. Testosteron hæmmer således udskillelsen af OH. Tilsyneladende medieres denne negative feedback-loop kun af frit testosteron og ikke af testosteron bundet i serum til kønshormonbindende globulin. Mekanismen bag testosterons hæmmende effekt på udskillelsen af luteiniserende hormon er ret kompleks. Den kan også involvere intracellulær omdannelse af testosteron til enten DHT eller østradiol. Det er kendt, at eksogent østradiol undertrykker udskillelsen af luteiniserende hormon i meget mindre doser end testosteron eller DHT. Men da eksogent DHT stadig har denne effekt og ikke er aromatiseret, er sidstnævnte proces naturligvis ikke nødvendig for manifestationen af androgeners hæmmende effekt på udskillelsen af luteiniserende hormon. Desuden er selve arten af ændringen i pulsudskillelsen af luteiniserende hormon under påvirkning af østradiol på den ene side og testosteron og DHT på den anden side forskellig, hvilket kan indikere en forskel i virkningsmekanismen for disse steroider.

Hvad angår follikelstimulerende hormon, er store doser androgener i stand til at hæmme udskillelsen af dette hypofysehormon, selvom fysiologiske koncentrationer af testosteron og DHT ikke har denne effekt. Samtidig hæmmer østrogener udskillelsen af follikelstimulerende hormon endnu mere intensivt end luteiniserende hormon. Det er nu blevet fastslået, at cellerne i sædlederen producerer et polypeptid med en molekylvægt på 15.000-30.000 dalton, som specifikt hæmmer udskillelsen af follikelstimulerende hormon og ændrer følsomheden hos FSH-secernerende hypofyseceller over for luliberin. Dette polypeptid, hvis kilde tilsyneladende er Sertoli-cellerne, kaldes inhibin.

Feedback mellem testiklerne og de centre, der regulerer deres funktion, er også lukket på hypothalamusniveau. Hypothalamusvævet indeholder receptorer for testosteron, DHT og østradiol, som binder disse steroider med høj affinitet. Hypothalamus indeholder også enzymer (5a-reduktase og aromatase), der omdanner testosteron til DHT og østradiol. Der er også tegn på en kort feedback-loop mellem gonadotropiner og de hypothalamiske centre, der producerer luliberin. En ultrakort feedback-loop i selve hypothalamus kan ikke udelukkes, ifølge hvilken luliberin hæmmer sin egen sekretion. Alle disse feedback-loops kan omfatte aktivering af peptidaser, der inaktiverer luliberin.

Kønshormoner og gonadotropiner er nødvendige for normal spermatogenese. Testosteron initierer denne proces ved at virke på spermatogonier og derefter stimulere den meiotiske deling af primære spermatocytter, hvilket resulterer i dannelsen af sekundære spermatocytter og unge spermatider. Modningen af spermatider til sædceller udføres under kontrol af follikelstimulerende hormon. Det vides endnu ikke, om sidstnævnte er nødvendigt for at opretholde den allerede begyndte spermatogenese. Hos en voksen med hypofyseinsufficiens (hypofysektomi) opretholdes sædproduktionen ved injektioner af LH alene (i form af humant choriongonadotropin) efter genoptagelse af spermatogenesen under påvirkning af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonbehandling. Dette sker på trods af den næsten fuldstændige fravær af follikelstimulerende hormon i serum. Sådanne data giver os mulighed for at antage, at det ikke er den primære regulator af spermatogenesen. En af virkningerne af dette hormon er at inducere syntesen af et protein, der specifikt binder testosteron og DHT, men er i stand til at interagere med østrogener, omend med mindre affinitet. Dette androgenbindende protein produceres af Sertoli-celler. Dyreforsøg tyder på, at det kan være et middel til at skabe en høj lokal koncentration af testosteron, hvilket er nødvendigt for normal spermatogenese. Egenskaberne ved androgenbindende protein fra humane testikler ligner egenskaberne ved kønshormonbindende globulin (SHBG), som findes i blodserum. Luteiniserende hormons hovedrolle i reguleringen af spermatogenese er at stimulere steroidogenese i Leydig-celler. Det testosteron, der udskilles af dem, sikrer sammen med follikelstimulerende hormon produktionen af androgenbindende protein af Sertoli-celler. Derudover påvirker testosteron, som allerede nævnt, direkte spermatiderne, og denne virkning fremmes i nærvær af dette protein.

Fosterets testiklers funktionelle tilstand reguleres af andre mekanismer. Hovedrollen i udviklingen af Leydig-celler i embryonalstadiet spilles ikke af fosterets hypofysegonadotropiner, men af det choriongonadotropin, der produceres af moderkagen. Testosteron, der udskilles af testiklerne i denne periode, er vigtigt for at bestemme det somatiske køn. Efter fødslen ophører stimuleringen af testiklerne med placentahormonet, og niveauet af testosteron i den nyfødtes blod falder kraftigt. Efter fødslen oplever drenge dog en hurtig stigning i udskillelsen af hypofyse-LH og FSH, og allerede i den 2. leveuge ses en stigning i koncentrationen af testosteron i blodserum. I den 1. måned efter fødslen når den et maksimum (54-460 ng%). Ved 6-måneders alderen falder niveauet af gonadotropiner gradvist, og indtil puberteten forbliver det lige så lavt som hos piger. T-niveauerne falder også, og præpubertale niveauer er cirka 5 ng%. På dette tidspunkt er den samlede aktivitet af hypothalamus-hypofyse-testikulæraksen meget lav, og gonadotropinsekretionen undertrykkes af meget lave doser af eksogene østrogener, et fænomen, der ikke observeres hos voksne mænd. Testiklernes respons på eksogent humant choriongonadotropin er bevaret. Morfologiske ændringer i testiklerne forekommer ved cirka seks års alderen. Cellerne, der beklæder væggene i sædkanalerne, differentierer, og tubulære lumen fremkommer. Disse ændringer ledsages af en lille stigning i niveauet af follikelstimulerende hormon og luteiniserende hormon i blodet. Testosteronniveauet forbliver lavt. Mellem 6 og 10 år fortsætter celledifferentieringen, og diameteren af tubulerne øges. Som følge heraf øges testiklernes størrelse en smule, hvilket er det første synlige tegn på forestående pubertet. Hvis sekretionen af kønshormoner ikke ændrer sig i den præpubertale periode, producerer binyrebarken på dette tidspunkt øgede mængder androgener (adrenarche), som kan deltage i mekanismen for pubertetsinduktion. Sidstnævnte er karakteriseret ved pludselige ændringer i somatiske og seksuelle processer: kropsvækst og skeletmodning accelererer, sekundære seksuelle karakteristika fremkommer. Drengen forvandles til en mand med en tilsvarende omstrukturering af seksuel funktion og dens regulering.

I puberteten er der 5 stadier:

• I - præpubertet, testiklernes længdediameter når ikke 2,4 cm;
• II - tidlig forøgelse af testiklernes størrelse (op til 3,2 cm i maksimal diameter), undertiden sparsom hårvækst ved bunden af penis;
• III - testiklernes længdediameter overstiger 3,3 cm, tydelig vækst af kønsbehåring, begyndelsen på en stigning i penisstørrelsen, mulig hårvækst i armhulen og gynækomasti;
• IV - fuld kønsbehåring, moderat hår i armhuleområdet;
• V - fuld udvikling af sekundære seksuelle karakteristika.

Efter at testiklerne begynder at vokse i størrelse, fortsætter pubertetsændringerne i 3-4 år. Deres natur er påvirket af genetiske og sociale faktorer, samt forskellige sygdomme og medicin. Som regel forekommer pubertetsændringer (stadie II) først i 10-årsalderen. Der er en sammenhæng med knoglealderen, som ved pubertetens begyndelse er cirka 11,5 år.

Puberteten er forbundet med ændringer i centralnervesystemets og hypothalamus' følsomhed over for androgener. Det er allerede blevet bemærket, at centralnervesystemet i præpubertæralderen har en meget høj følsomhed over for kønshormoners hæmmende virkninger. Puberteten indtræffer i en periode med en vis stigning i tærsklen for følsomhed over for androgeners virkning via negativ feedback. Som følge heraf øges hypothalamus' produktion af luliberin, hypofysens sekretion af gonadotropiner og syntesen af steroider i testiklerne, og alt dette fører til modning af sædkanalerne. Samtidig med et fald i hypofysens og hypothalamus' følsomhed over for androgener øges hypofysens gonadotrofers reaktion på hypothalamus' luliberin. Denne stigning skyldes primært sekretionen af luteiniserende hormon og ikke follikelstimulerende hormon. Sidstnævntes niveau fordobles omtrent på tidspunktet for fremkomsten af kønsbehåring. Da follikelstimulerende hormon øger antallet af receptorer for luteiniserende hormon, sikrer dette testosteronresponset på stigningen i luteiniserende hormonniveauer. Fra 10-årsalderen sker der en yderligere stigning i udskillelsen af follikelstimulerende hormon, hvilket ledsages af en hurtig stigning i antallet og differentieringen af epitelceller i tubuli. Niveauet af luteiniserende hormon stiger noget langsommere indtil 12-årsalderen, hvorefter der sker en hurtig stigning, og modne Leydig-celler optræder i testiklerne. Modningen af tubuli fortsætter med udviklingen af aktiv spermatogenese. Koncentrationen af follikelstimulerende hormon i blodserum, der er karakteristisk for voksne mænd, etableres ved 15-årsalderen, og koncentrationen af luteiniserende hormon ved 17-årsalderen.

En mærkbar stigning i serumtestosteronniveauer registreres hos drenge fra omkring 10-årsalderen. Den maksimale koncentration af dette hormon forekommer i 16-årsalderen. Faldet i indholdet af SGBT, der forekommer under puberteten, bidrager igen til en stigning i niveauet af frit testosteron i serum. Således forekommer ændringer i kønsvæksthastigheden selv i perioden med lave niveauer af dette hormon; på baggrund af dets let øgede koncentration ændres stemmen, og hårvækst forekommer i armhulerne, ansigtsbehåring ses allerede på et ret højt ("voksent") niveau. En stigning i størrelsen af prostata er forbundet med forekomsten af natlige udslæt. Libido opstår samtidig. Midt i puberteten registreres, udover en gradvis stigning i indholdet af luteiniserende hormon i serum og en stigning i hypofysens følsomhed over for luliberin, karakteristiske stigninger i udskillelsen af luteiniserende hormon forbundet med nattesøvn. Dette sker på baggrund af en tilsvarende stigning i testosteronniveauet om natten og dets pulserende udskillelse.

Det er kendt, at der under puberteten forekommer talrige og varierede transformationer af metabolisme, morfogenese og fysiologiske funktioner, forårsaget af den synergistiske indflydelse af kønshormoner og andre hormoner (STH, thyroxin osv.).

Efter afslutningen af processen og op til 40-50 års alderen opretholdes testiklernes spermatogene og steroidogene funktioner på omtrent samme niveau. Dette fremgår af den konstante hastighed af testosteronproduktion og den pulserende sekretion af luteiniserende hormon. I denne periode øges de vaskulære forandringer i testiklerne dog gradvist, hvilket fører til fokal atrofi af sædkanalerne. Fra omkring 50-årsalderen begynder de mandlige kønskirtlers funktion langsomt at aftage. Antallet af degenerative forandringer i kanalerne stiger, antallet af kimceller i dem falder, men mange kanaler fortsætter med at udføre aktiv spermatogenese. Testiklerne kan reduceres i størrelse og blive blødere, antallet af modne Leydig-celler stiger. Hos mænd over 40 år stiger niveauet af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon i serum betydeligt, mens hastigheden af testosteronproduktion og indholdet af dets frie form falder. Det samlede testosteronniveau forbliver dog det samme i flere årtier, efterhånden som SGLB's bindingskapacitet øges, og hormonets metaboliske clearance aftager. Dette ledsages af en accelereret omdannelse af testosteron til østrogener, hvis samlede indhold i serum stiger, selvom niveauet af frit østradiol også falder. I testikelvævet og det blod, der strømmer fra det, falder mængden af alle mellemprodukter fra testosteronbiosyntesen, startende med pregnenolon. Da mængden af kolesterol i alderdommen og senil alderen ikke kan begrænse steroidogenesen, menes det, at mitokondrielle processer til omdannelse af førstnævnte til pregnenolon forstyrres. Det skal også bemærkes, at niveauet af luteiniserende hormon i plasma i alderdommen, selvom det er forhøjet, tilsyneladende er denne stigning utilstrækkelig til faldet i testosteronindholdet, hvilket kan indikere ændringer i de hypothalamiske eller hypofysecentre, der regulerer gonadalfunktionen. Det meget langsomme fald i testikelfunktionen med alderen efterlader spørgsmålet om rollen af endokrine ændringer som årsager til mandlig overgangsalder åbent.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]