Proteasehæmmere

Proteaseinhibitorer er en heterogen struktur af antivirale midler, der i modsætning til revers transkriptasehæmmere virker i den sidste fase af HIV-reproduktion.

Viral protease er inkluderet i arbejdet på reproduktionsstadiet af virioner. Aspartatprotease virker som en saks, skærer strimler af protein i modne virale partikler, som derefter forlader den inficerede HIV-reproducerende celle. Proteaseinhibitorer binder enzymets aktive sted, hvilket forhindrer dannelsen af fuldt udviklede viruspartikler, der kan inficere andre celler.

Denne klasse af antiretrovirale lægemidler anses for øjeblikket at være den mest aktive i forhold til hiv-infektion. Behandling med disse lægemidler fører til den positive dynamik surrogatmarkører for infektion (stigning chislaS04 + -celler og et fald i koncentrationen af virus i blodet, dvs. Viral belastning) desuden deres anvendelse giver patienter kliniske fordele - lavere dødelighed og kliniske tilstande, bestemmelse af en diagnose af AIDS. Proteaseinhibitorer udviser antiviral aktivitet i både lymfocytter og monocytceller. Deres fordel er aktiviteten med hensyn til hiv-isolater. Resistent over for zidovudin. For at tilvejebringe en antiviral virkning af proteaseinhibitorer, i modsætning til de nukleosidanaloger, kræves det ikke intracellulær metabolisme, så de bevarer en vedvarende virkning i kronisk inficerede celler.

I øjeblikket anvendes 4 HIV proteasehæmmere, saquinavir (Invirase), indinavir (crysivan), nelfinavir (viracept), ritonavir (norvir) i verdenspraksis.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Saquinavir

Saquinavir (Invirase; Hoffmann La-Roche) - den første af proteaseinhibitorerne godkendt til anvendelse i HIV-infektion er den mest kraftfulde af disse, inhibering in vitro syncytiumdannelse, forbedring dendritisk cellefunktion bærer antigenet, hvilket tyder på lægemidlets evne til at genoprette immun status.

Saquinavir metaboliseres af enzymer af cytokrom P450-systemet. Enzyminduktorerne i dette system samt rifampicin-depressiv aktivitet. Saquinavir viser en udpræget antiviral aktivitet i kombination med AZT, zalcitabin (ddC), såvel som lamivudin og stavudin. Det er effektivt og godt tolereret af patienter, der starter behandling, og dem, der allerede har modtaget nukleosidanaloger. Det blev konstateret, at kombinationen af saquinavir, zidovudin og zalcitabin har en synergistisk aktivitet in vitro, reducerer udviklingen af resistens over for hver af disse stoffer.

For at undersøge effektiviteten af proteaseinhibitoren i 97 patienter med tredobbelt terapi: xs retrovir200 mg to gange dagligt, zalcitabin 750 mghZ gange om dagen, saquinavir 600 mg x 3 gange om dagen viste en mest gunstige resultater af tredobbelt behandling sammenlignet med mono- og biterapiey. Således en stigning i antallet af CD4-celler, et signifikant fald i virusmængde og ingen synlige tegn på toksicitet. Bemærk, at i modsætning Retrovir, proteaseinhibitorer, såvel som de fleste andre revers transkriptase-inhibitorer, dårligt gennemtrænge blod-hjerne-barrieren, og fordi Retrovir opgave er påkrævet.

Saquinavir i form af en gel (SYC), der markedsføres under navnet Fortovase, er meget biotilgængelig sammenlignet med den faste form af lægemidlet (HGC). Det anvendes i en dosis på 1200 mgx3 gange om dagen eller 1600 mg2 gange dagligt i kombination med ritonavir 400 mg2 gange om dagen. Samtidig brug af kombinationen saquinavir / ritonavir (400 mg / 400 mg) giver praktisk dosering - 2 gange dagligt, anbefales til den første behandlingslinie. Særlige undersøgelser har vist, at virusbelastningen ved anvendelse af retrovir, epivir og fortovase formindskes væsentligt hurtigere end ved anvendelse af krysen.

I 1999 blev der etableret en ny metode til dosering fortwarza. Den nye behandlingsregime, hvor proteaseinhibitoren Fortovase (saquinavir) indgives én gang dagligt i kombination med de minimale doser af ritonavir (en anden proteasehæmmer) saquinavir tillader opretholdelse terapeutiske koncentrationer i hele 24-timers doseringsinterval. Fortovaz ordineres i en dosis på 1600 mg dagligt + ritonavir 100 mg dagligt.

. Ifølge A.V.Kravchenko et al, 2002, antiretroviral kombinationsterapi Fortovase® / Norvir Nikavir + Didanosin + HIV-inficerede patienter i 24 uger var effektivt: opnåede reduktion HIV-RNA niveau ved 2,01 log / l, mens 63% af patienterne - under detektionsniveauet testsystemet (400 kopier pr ml), gennemsnitligt CD4 lymfocytantal steg med 220 celler i 1 mm% immunregulatorisk faktor (CD4 / 8-forhold) steg betydeligt. Forfatterne har vist, at anvendelsen i 6 måneder i et terapeutisk skema amplificeret HIV-proteasehæmmer (kombination Fortovase® / Norvir) med mindst de daglige doser væsentlige ingen effekt pas lipidmetabolisme. Ansøgning Fortovase sammen med en kapsel af Norvir om dagen kan reducere den daglige dosis til 8 kapsler Fortovase (i stedet for 18) for at reducere doseringshyppigheden af HIV-protease-inhibitor til 1 gange om dagen (i stedet for tre), og næsten 2 gange lavere månedlige omkostninger proteaseinhibitor. Ordningen, herunder Fortovaz / Norvir, Nikavir og Videx, kan anbefales som førstebehandling til behandling af HIV-inficerede patienter.

Nelfinavir

Nelfinavir (viracept, Roche-Agouion Pharmaceuticals) - antiretrovirale lægemidler, anbefales til behandling af HIV-infektion hos både voksne og børn. Det er aktivt i forhold til både HIV-1 og HIV-2.

Disse antiretrovirale lægemidler er tilgængelige i følgende doseringsformer: 250 mg tabletter, overtrukne tabletter 250 mg, pulver til indtagelse 50 mg / 1 g.

Anbefalede doser til voksne er 750 mgx3 gange om dagen. Eller 1250 mg to gange om dagen, til børn - 20-30 mg / kg legemsvægt x 3 gange om dagen. Biotilgængeligheden af nelfinavir til oral administration er op til 80%.

Opnået ved høj terapeutisk virkning i kombination med nelfinavir zidovudin, lamivudin og stavudin, studerede den kombinerede anvendelse med andre nukleosid-RT-inhibitorer, navnlig abacavir, proteasehæmmere - saquinavir, indinavir, ritonavir, og amprenamirom NNIO'G - delavirdin, nevirapin, lorividom, efavirenz.

Kontrolleret klinisk undersøgelse af nelfinavir (Viracept), i kombination med andre antivirale lægemidler af ikke mindre end 1 år gamle viste en vedvarende reduktion i plasma HIV-1 RNA og forøgelse af antallet af CD4-celler i både tidligere ubehandlede, og i tidligere ubehandlede HIV-1 inficerede patienter.

Nelfinavir hæmmer cytokrom P450 anbefales ikke samtidig modtagelse af andre mest almindelige lægemidler, der anvendes for metabolismen af cytochrom, herunder terfenadin, tsipradin, triazolam, rifampin, og andre. Carbamazepin, phenobarbital, fenition kan reducere koncentrationen af nelfinavir plasma, tværtimod, indinavir saquinavir, rigonavir kan øge den. Hvornår der bør tages co-administreret med ddl nelfinavir to timer før eller en time efter modtagelse af didanosin.

Ved monoterapi med nelfinavir udvikles viral resistens hurtigt, men i kombination med nukleosidanaloger kan udseende af resistens forsinkes. For eksempel optrådte 55 patienter, der fik nelfinavir alene eller i kombination med AZT og ZTS, hos 56% af modtagere af en nelfinavir og 6% af modtagere af kombinationsbehandling. Modstandsdygtighed over for nelfinavir kan ikke forårsage krydsresistens med andre proteasehæmmere.

De fleste bivirkninger, der blev observeret i kliniske forsøg, blev dårligt udtrykt. Den mest almindelige bivirkning ved brug af nelfinavir i de anbefalede doser var diarré. Andre mulige bivirkninger: udslæt, flatulens, kvalme, et fald i antallet af neutrofiler, øget aktivitet af cretekinase og ALT / AST.

Nelfinavir metaboliseres og udskilles hovedsageligt ved leveren. Derfor skal der tages forsigtighed ved administration af lægemidlet til patienter med nedsat leverfunktion.

Fordelene ved at bruge Viracept (Nelfinavir) i første linje HAART regimens:

• mutation i kodon D30N
• Primær i terapi af nelfinavir,
• D30N fører til et fald i virusets levedygtighed og forårsager ikke krydsresistens med andre PI'er,
• hos patienter, der tidligere har modtaget nelfinavir, er brugen af andre PI'er i ordningerne i 2. Linje effektiv.

Ritonavir

Ritonavir (Norvir, Abbott Laboratories) viste den bedste effekt, når den blev anvendt i en dosis på 600 mg x 2 gange om dagen. Disse antiretrovirale lægemidler kan anvendes til monoterapi eller i kombination med nukleosidanaloger. Undersøgelser af Danner et al., 1995, viste en dosisafhængig reduktion i viral belastning og en stigning i antallet af CD4 + -celler behandlet med ritonavir i 16-32 uger. Cameron etal., 1996, præsenterede resultaterne af omfattende kliniske forsøg, der viste en afmatning i sygdommens progression og en reduktion i dødeligheden hos AIDS-patienter, der fik ritonavir til standardterapi med nukleosidanaloger. Foreløbige data viste, at ritonavir kan anvendes til indledende behandling samtidig med retrovir og zalcitabin (ddC) eller lamivudin. Mellors et al., Molla et al. Demonstreret en høj effektivitet af fælles brug af ritonavir og saquinavir, mens niveauet af viral belastning blev signifikant reduceret, og antallet af CD4-celler steg.

Ritonavir hæmmer enzymerne i cytokrom P450-systemet og ændrer plasmakoncentrationerne af mange lægemidler, så nogle lægemidler skal elimineres, og for andre bør dosen ændres, når den anvendes sammen med ritonavir.

Modtagende ritonavir kan ledsages af forekomsten af uønskede begivenheder såsom allergiske reaktioner, kvalme, opkastning, diarré, anoreksi, paræstesier, træthed, ændringer i levertests og diabetes, som er karakteristisk for alle godkendte proteaseinhibitorer.

Modstandsdygtighed overfor ritonavir forårsager ofte forekomsten af resistens over for indinavir, mindre ofte - til nelfinavir.

Indinavir

Indinavir (Merck) har en fordel i forhold til saquinavir og iritonavir: På grund af dets lave binding til proteiner når den højere koncentrationer i plasma, væv og trænger ind i CNS. Den anbefalede dosis er 2400 mg / dag. (800 mg x 3 r.), Indinavir tages i tom mave 1 time før eller 2 timer efter indtagelse, oral biotilgængelighed er 65%. Muligheden for at bruge stoffet hos børn bliver undersøgt.

Indinavir reducerer signifikant niveauet for viral belastning og øger antallet af CD4 + -celler, når de anvendes alene eller i kombination med nukleosidanaloger. Imidlertid bekræfter mange undersøgelser den største effekt af kryptan i kombinationsterapi.

Modstand mod indinavir udvikler sig ret hurtigt, men i mindre grad hos de patienter, der begyndte at tage indinavir i kombination med andre antiretrovirale midler og ikke tidligere har modtaget anti-HIV-behandling. Indinavir-resistente stammer af HIV-1 er i stand til at vise udtalt resistens over for andre proteasehæmmere - ritonavir, nelfinavir og mindre til saquinavir.

Indinavir hæmmer cytokrom P450, så det bør undgås at dele det med andre lægemidler, der bruger cytokrom P450-systemet til metabolisme. Didanosin reducerer absorptionen af indinavir, derfor anbefales det, at disse to lægemidler tages separat hver 1 time. Ketoconazol hæmmer metabolismen af indinavir, hvorfor dosen af indinavir skal nedsættes til 600 mg x 3 gange om dagen. Til gengæld hæmmer indinavir metabolismen af rifabutin, hvilket kræver en 50% reduktion af dosis af rifabutin.

Ved indinavir kan sådanne uønskede komplikationer som diabetes, hæmolytisk anæmi samt nephrolithiasis og dysuri, der er forbundet med indinavirs evne til at danne krystaller i urinen, noteres.

De nyeste potentielle hæmmere af HIV-1 og HIV-2 proteasen

Amprenavir (141W94) - antiretrovirale nyeste potentielle inhibitorer af HIV-1-protease og HIV-2, udviklet af GlaxoSmithKline, godkendt til brug i RP. Har en god oral biotilgængelighed (> 70%), der er karakteriseret ved en lang halveringstid (ca. 7 timer), givet i en dosis på 1200 mg 2 gange om dagen, uanset fødeindtagelse. Metaboliseret, ligesom andre proteasehæmmere, ved cytokrom P450-systemet. Har en god terapeutisk effekt med triturering med AZT og ZTS. Kombinationer med andre proteasehæmmere (fortovase, indinavir, nelfinavir) blev undersøgt - i alle tilfælde blev der konstateret en signifikant reduktion i viral belastning (AIDS Clinical Care). Ordning med amprenavir og ritonavir: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg 2 gange dagligt til patienter med en mislykket kombination af 3 lægemidler. Amprenavir og ritonavir blev givet med to eller tre andre antivirale lægemidler. Reducerede doser af amprenavir og ritonavir på grund af deres kombination umenshalotoksichesky virkning af hvert lægemiddel og effektivt til kliniske data og laboratoriedata (reducere den virale belastning i 2 gange sammenlignet med den oprindelige efter 2,5 måneder. Med 4,86 x 1010 til 2,95 x log 1010 log, en stigning i CD4 fra 187 til 365 x 106 log / l Blandt bivirkningerne af en lille grad af sværhedsgrad blev diarré, forhøjet cholesterol og triglycerider registreret.

Virksomheden Boehringer Ingelheim repræsenterer en ny proteasehæmmer - tapranavir. Tipranavir er i øjeblikket i fase II-udvikling. Dette er de første antiretrovirale lægemidler fra en ny klasse af ikke-peptidproteasehæmmere. Kliniske forsøg viser, at lægemidlets vigtigste bivirkninger er gastrointestinale manifestationer, især diarré, som normalt behandles.

Foreslåede nye antiretrovirale - lotshavir, som er en proteasehæmmer og klart reducerer virusbelastningen. Lopinavir, i kombination med en anden proteasehæmmer, ritonavir, kaldes caletra. Kaletra er det første kombinationslægemiddel fra klassen HIV-proteasehæmmere produceret af Abbott Laboratories. Kombinationen i én kapsel Kaletra Lopinavir 133,3 mg og 33,3 mg ritonavir (80 mg lopinavir og 20 mg ritonavir i 1 ml oral opløsning) gør det muligt at nå høje, langtidsholdbare lopinavir plasmakoncentrationer, der tilvejebringer kraftig antiviral virkning lægemiddel, når det tages i en dosis på 400/100 mg 2 gange om dagen.

Ved tildeling Kaletra i kombination med to NRTI'er (d4T og ZTS) patienter ikke tidligere har modtaget antiretroviral medicin, efter 144 ugers behandling fald HIV RNA-indhold mindre end 400 kopier pr 1 ml plasma blev observeret hos 98% (RT-analyse). Desuden er antallet af CD4-celler øges hos patienter med et indledningsvis lav mængde af CD4 lymfocytter (mindst 50 celler i 1 MM1) blev signifikant hos patienter Kaletra - 265 celler (gruppe nelfinavir - 198 celler).

Hos patienter tidligere behandlet med mindst en HIV-protease-inhibitor (Undersøgelse 765) efter 144 ugers behandling Kaletra kombineret med nevirapipom og én NRTI i 86% og 73% af tilfældene registrerede nedgang i HIV RNA på mindre end 400 og 40 kopier pr 1 ml plasma, henholdsvis (RT-analyse).

Interaktion med andre lægemidler:

• Kaletra forøgelse af dosis til 533 mg / 133 mg (4 kapsler eller 6,5 ml) af 2 gange om dagen med måltider, når taget med lægemidler nevirapin eller efavirenz produceret patienter, som klinisk observerede forudsigelig fald i følsomhed af virusset til lopinavir (resultater af behandling eller laboratorium data).
• Dosis af andre PI'er bør reduceres, når de tages med calyx. Baseret på et begrænset antal observationer er dosen af amprenavir 750 mg 2 gange dagligt, indinavir 600 mg 2 gange dagligt, saquinavir 800 mg 2 gange dagligt, når disse lægemidler tages med calyx. De optimale doser af andre PI'er i kombination med kaletra, givet deres sikkerhed og virkning, er ikke bestemt.
• Det anbefales at reducere den daglige dosis af rifabutin (300 mg dagligt) til 75% (maksimal dosis på 150 mg hver anden dag eller 150 mg 3 gange om ugen). Ved tildeling af en sådan kombination er nøje overvågning af udviklingen af uønskede fænomener nødvendig. Det kan være nødvendigt at reducere dosis af rifabutin yderligere.
• nøje overvågning er nødvendig ved samtidig administration af kalv og hæmmere af HMG-CoA-reduktase: pravastatin, fluvastatin eller minimale doser af atorvastatin og cerivastatin.

I en undersøgelse 863 havde 9% af patienterne en stigning i kolesterol (> 300 mg / dL) og triglyceryl (> 750 mg / dL) ved behandling af calyces.

I nærvær af patienter med HIV-infektion hepatitis B eller C skal være en forsigtig assign Kaletra, da der er tegn på, at efter 60 ugers behandling i 12% af tilfældene var der en stigning af ALT (patienter uden viral hepatitis - 3% af tilfældene), som var er helt sammenlignelig med hyppigheden af stigning i ALT-niveau hos patienter med HIV-infektion og kronisk hepatitis B og C, der fik nelfinavir - de sikreste antiretrovirale lægemidler fra HIV-proteasehæmmere - 17%.

På baggrund af optagelse observerede kaletra udviklingen af pancreatitis. I nogle tilfælde blev øgede triglyceridniveauer noteret. På trods af det faktum, at årsagssammenhængen mellem caletra og pancreatitis ikke er bevist, kan en stigning i triglyceridniveauer i blodet indikere en øget risiko for pancreatitis. Hvis patienten klager over tilstedeværelsen af kvalme, opkastning, mavesmerter, samt påvisning af forhøjede niveauer af serum amylase eller lipase behandling Kaletra og / eller andre antiretrovirale lægemidler bør suspenderes. Patienter, der modtager PI-behandling, rapporterer tilfælde af hyperglykæmi, diabetes mellitus og øget blødning (hos patienter med hæmofili).

Kaletra bør anvendes med forsigtighed i leverlæsioner, herunder viral hepatitis B, C og med forhøjede niveauer af aminotransferaser.

Udstedelsesformer:

• Bløde gelatinekapsler: Den anbefalede voksendosis er 3 kapsler 2 gange dagligt med måltider, hver calyxkapsel indeholder 133,3 mg lopinavir og 33,3 mg ritopavir.
• Løsning til oral indgivelse: Den anbefalede dosis af oral opløsning til voksne patienter er 5 ml 2 gange dagligt under måltider. Den anbefalede dosis til børn fra 6 måneder til 12 år bestemmes i overensstemmelse med barnets overfladeareal.
• Hver 5 ml indeholder 400 mg lopinavir og 100 mg ritonavir. Det er nemt at tage caletra: Der er ingen begrænsninger på kosten, der er ingen krav til mængden af væske forbruges.

I pædiatrisk praksis anbefales det at udnævne caletra (lopinavir og ritonavir) samtidig med nevirapin.

I en undersøgelse, der blev rapporteret på en konference i Glasgow Julio Montaner, aktiveres en ordning med to proteasehæmmere: indinavir 1200 mg og ritonavir 100 mg eller indinavir 800 mg 4 ritonavir 200 mg; enten saquinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz600 mg 1 gang om dagen eller capetra.

Den farmakokinetiske profil er lov at udvikle sig til optagelse af første IP gang per dag (2 kapsler på 200 mg) atazanavir. Under disse betingelser er koncentrationen af modtagende atazanavir (zrivada) forbliver i værdier, der overstiger 1S90 over længere perioder. Atazanavir har en gunstig bivirkningsprofil, sjældent forårsager dannelsen af lægemiddelresistente former for sikker og effektiv for mere end 48 uger, ikke forårsager en stigning i niveauet af lipider og triglycerider (M.Fleip, syvende europæisk Symposium on HIV-behandling "for life", Budapest , 1-3 februar 2002).

Atazanavir:

• stærk, sikker og godt tolereret
• på antiviral aktivitet er tæt på nelfinavir,
• kan kombineres med alle grundlæggende NRTI'er,
• det mindste antal tabletter taget i sammenligning med andre PI'er,
• i modsætning til andre PI'er. Forårsager ikke en stigning i lipidniveauer,
• Profilen af modstand, ikke identisk med profilen af andre PI'er.

Nye kandidater, der er i stand til at erstatte proteasehæmmere, er AVT 378 og tipranavir.

Tipranavir er en ny klasse af ikke-peptid HIV-1 proteasehæmmere. Disse proteaseinhibitorer har vist fremragende aktivitet mod en række laboratorie HIV-1-stammer og isolater fra patienter, herunder nukleosid revers transkriptase resistent HIV zidovudin og delavirdin. Tidligere forsøg har vist, at kombinationen af tipranavir fra ritonaviro.m sinergichiy udviser endvidere moderat antiviral virkning mod HIV-isolater følsom for ritonavir, og stærk synergi opstår mod isolater. Resistent over for ritonavir.

Tipranavir holdes konstant antiviral aktivitet mod kliniske isolater af HIV-proteasehæmmere polyresistant til, og kan være nyttige i kombination med andre antiretrovirale lægemidler til behandling af patienter for tilstande, hvor brugen af terapi omfatter proteaseinhibitorer, har været ineffektiv.

Et andet stærkt nukleosid er adefovir, hvortil mange stammer, der er resistente mod nukleosider, er følsomme.

Immunostimulanternes rolle, såsom interleukin 2, i rekonstruktionen af immunsystemet kræver yderligere undersøgelse.

Den høje effekt af en ny ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmer (NNRTI) - TMS 125 er vist ved disse undersøgelser. Disse antiretrovirale lægemidler er derivater af diazylpyrimidin. Dens store fordel er evnen til at påvirke hiv-stammer med nøgle mutationer til NNRTI'er - K103NL1001. TMS 125 udviser en markant undertrykkelse på hiv, hvilket signifikant undertrykker replikationen af viruset med mindre bivirkninger. Et 7 dages monoterapi kursus blev udført for patienter, som ikke tidligere var blevet behandlet. Bivirkninger af TMS 125:

• Dyspepsi - (8,3%)
• Hovedpine - (8,3%)
• Udslæt - (8,3%)
• Forøgelsen af ALT (125-250 enheder) - (8,3%)
• Bilirubinæmi (22-31 μmol / l) - (8,3%)

Potentielt hæmmende fusioner er aktive. Antiretrovirale lægemidler T-20 (Enfuvirtid) er i kliniske forsøg. Mulige fordele ved fusionshæmmere: Effektivitet, sikkerhed, mangel på krydsresistens. Mulige ulemper: parenteral administration, antistofdannelse, høj pris. T-20 sikringer med gp 41 - overfladen markør for HIV - og dermed gør det umuligt for HIV at være forbundet til celler. Have en CD4-receptor. Det er vigtigt at bemærke, at T-20 (enfuvirtid) er synergistisk i sin virkning med nukleosid og ikke-nukleosidinhibitorer af revers transkriptase, såvel som med protease.