Protease-hæmmere

Proteasehæmmere er en strukturelt heterogen klasse af antivirale midler, der i modsætning til revers transkriptasehæmmere virker i den sidste fase af HIV-reproduktion.

Viral protease aktiveres i reproduktionsstadiet af virionet. Aspartatprotease fungerer som en saks og skærer proteinstrimler i modne viruspartikler, som derefter frigives fra den inficerede HIV-reproducerende celle. Proteasehæmmere binder sig til enzymets aktive sted og forhindrer dannelsen af fuldgyldige viruspartikler, der er i stand til at inficere andre celler.

Denne klasse af antiretrovirale midler anses i øjeblikket for at være den mest aktive mod HIV-infektion. Behandling med disse lægemidler fører til positiv dynamik af surrogatmarkører for infektion (stigning i antallet af CO4+ celler og fald i koncentrationen af virus i blodet, dvs. virusmængden), derudover giver deres anvendelse patienterne kliniske fordele - reducerer dødeligheden og hyppigheden af kliniske tilstande, der bestemmer diagnosen AIDS. Proteasehæmmere udviser antiviral aktivitet både i lymfocytter og i monocytiske celler. Deres fordel er deres aktivitet mod HIV-isolater, der er resistente over for zidovudin. For at give en antiviral effekt kræver proteasehæmmere, i modsætning til nukleosidanaloger, ikke intracellulær metabolisme, så de bevarer en langtidseffekt i kronisk inficerede celler.

I øjeblikket anvendes 4 HIV-proteasehæmmere i praksis på verdensplan: saquinavir (Invirase), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Saquinavir

Saquinavir (Invirase; Hoffmann La-Roche) var den første proteasehæmmer, der blev godkendt til brug ved HIV-infektion, og er den mest potente af dem. Den hæmmer syncytiumdannelse in vitro og forbedrer funktionen af antigenbærende dendritiske celler, hvilket tyder på, at lægemidlet kan genoprette immunstatus.

Saquinavir metaboliseres af cytochrom P450-enzymsystemet. Induktorer af dette systems enzymer, såvel som rifampicin, hæmmer aktiviteten. Saquinavir udviser udtalt antiviral aktivitet i kombination med AZT, zalcitabin (ddC), såvel som med lamivudin og stavudin. Det er effektivt og veltolereret af både patienter, der påbegynder behandling, og dem, der allerede har fået nukleosidanaloger. Det er blevet fastslået, at kombinationen af saquinavir, zidovudin og zalcitabin har synergistisk aktivitet in vitro, hvilket reducerer udviklingen af resistens over for hvert af disse lægemidler.

En undersøgelse af effekten af denne proteasehæmmer hos 97 patienter med tripelterapi: retrovir 200 mg x3 gange dagligt, zalcitabin 750 mg x3 gange dagligt, saquinavir 600 mg x 3 gange dagligt viste den gunstigste dynamik ved tripelterapi sammenlignet med mono- og biterapi. Samtidig blev der observeret en stigning i antallet af CD4-celler, et signifikant fald i virusmængden og fravær af mærkbare tegn på toksicitet. Det skal tages i betragtning, at i modsætning til retrovir trænger proteasehæmmere, såvel som de fleste andre reverse transkriptasehæmmere, dårligt ind i blod-hjerne-barrieren, og derfor er ordination af retrovir obligatorisk.

Saquinavir i gelform (SYC), produceret under navnet Fortovase, har høj biotilgængelighed sammenlignet med lægemidlets faste form (HGC). Det anvendes i en dosis på 1200 mg x 3 gange dagligt eller 1600 mg 2 gange dagligt i kombination med ritonavir 400 mg 2 gange dagligt. Samtidig brug af saquinavir/ritonavir-kombinationen (400 mg/400 mg) giver nem dosering - 2 gange dagligt anbefales til førstelinjebehandling. Specielle undersøgelser har vist, at ved brug af Retrovir, Epivir og Fortovase falder virusmængden betydeligt hurtigere end ved brug af Crixivan.

I 1999 blev der etableret en ny doseringsregime for Fortovase. Den nye behandlingsregime, hvor proteasehæmmeren Fortovase (saquinavir) administreres én gang dagligt i kombination med minimale doser af ritonavir (en anden proteasehæmmer), gør det muligt at opretholde terapeutiske koncentrationer af saquinavir gennem hele doseringsintervallet på 24 timer. Fortovase administreres i en dosis på 1600 mg dagligt + ritonavir 100 mg dagligt.

Ifølge AV Kravchenko et al., 2002, var kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx hos HIV-inficerede patienter i 24 uger effektiv: der blev opnået et fald i HIV RNA-niveauer på 2,01 log/l, og hos 63% af patienterne var det under testsystemets detektionsniveau (400 kopier pr. ml), median CD4-lymfocyttallet steg med 220 celler pr. 1 mm%, og den immunregulerende koefficient (CD4/8-forhold) steg signifikant. Forfatterne viste, at brugen af en forbedret HIV-proteasehæmmer (en kombination af Fortovaza/Norvir) i minimale daglige doser i det terapeutiske regime i 6 måneder stort set ikke har nogen effekt på lipidmetabolismeindekserne. Brugen af Fortovase sammen med én kapsel Norvir om dagen gør det muligt at reducere den daglige dosis af Fortovase til 8 kapsler (i stedet for 18), reducere hyppigheden af indtagelse af HIV-proteasehæmmeren til 1 gang om dagen (i stedet for 3) og reducere de månedlige omkostninger til proteasehæmmeren med næsten det dobbelte. Ordningen, der inkluderer Fortovase/Norvir, Nikavir og Videx, kan anbefales som førsteklasses behandling af HIV-inficerede patienter.

Nelfinavir

Nelfinavir (Viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) er et antiretroviralt lægemiddel, der anbefales til behandling af HIV-infektion hos både voksne og børn. Det er aktivt mod både HIV-1 og HIV-2.

Disse antiretrovirale lægemidler fås i følgende doseringsformer: 250 mg tabletter, 250 mg filmovertrukne tabletter, 50 mg/1 g oralt pulver.

De anbefalede doser til voksne er 750 mg x 3 gange dagligt eller 1250 mg 2 gange dagligt, til børn - 20-30 mg/kg kropsvægt x 3 gange dagligt. Biotilgængeligheden af nelfinavir ved oral indtagelse er op til 80%.

En høj terapeutisk effekt blev opnået med en kombination af nelfinavir med zidovudin, lamivudin og stavudin; kombineret brug med andre nukleosid-RT-hæmmere, især med abacavir, proteasehæmmere - saquinavir, indinavir, ritonavir, amprenamir og NNIO'G - delavirdin, nevirapin, lorivid, efavirenz - undersøges.

Kontrollerede kliniske forsøg med nelfinavir (Viracept) i kombination med andre antivirale midler, der varer mindst 1 år, har vist vedvarende reduktioner i plasma-HIV-1 RNA-niveauer og stigninger i CD4-celletal hos både tidligere ubehandlede og tidligere behandlede HIV-1-inficerede patienter.

Nelfinavir hæmmer cytokrom P450-systemet, derfor anbefales det ikke at tage andre almindelige lægemidler, der bruger cytokrom-systemet til metabolisme, herunder terfenadin, cipradin, triazolam, rifampicin osv. Carbamazepin, phenobarbital og fenithion kan reducere koncentrationen af nelfinavir i plasma, mens indinavir, saquinavir og rigonavir derimod kan øge den. Når nelfinavir tages sammen med didanosin, bør det tages to timer før eller en time efter didanosin.

Når nelfinavir anvendes alene, udvikles virusresistens ret hurtigt; men når det kombineres med nukleosidanaloger, kan resistensen være forsinket. For eksempel udviklede der sig resistens hos 56 % af modtagerne af nelfinavir alene og hos 6 % af modtagerne af kombinationsbehandling ud af 55 patienter, der fik nelfinavir alene eller i kombination med AZT og ZTS. Resistens over for nelfinavir forårsager muligvis ikke krydsresistens med andre proteasehæmmere.

De fleste af de bivirkninger, der blev observeret i kliniske studier, var milde. Den mest almindelige bivirkning ved nelfinavir i anbefalede doser var diarré. Andre mulige bivirkninger omfatter udslæt, luft i maven, kvalme, nedsat neutrofiltal, forhøjet kreatininkinase og ALAT/AST.

Nelfinavir metaboliseres og elimineres primært af leveren. Derfor bør der udvises forsigtighed ved ordination af lægemidlet til patienter med nedsat leverfunktion.

Fordele ved at bruge Viracept (Nelfinavir) i førstelinjebehandling med HAART:

• mutation i codon D30N
• den vigtigste i nelfinavir-behandling,
• D30N resulterer i nedsat viral levedygtighed og forårsager ikke krydsresistens med andre proteasehæmmere,
• Hos patienter, der tidligere er blevet behandlet med nelfinavir, er brugen af andre proteasehæmmere i andenlinjebehandling effektiv.

Ritonavir

Ritonavir (Norvir; Abbott Laboratories) har vist den bedste effekt ved anvendelse i en dosis på 600 mg x to gange dagligt. Disse antiretrovirale lægemidler kan anvendes som monoterapi eller i kombination med nukleosidanaloger. Studier foretaget af Danner et al., 1995, viste en dosisafhængig reduktion i virusmængden og en stigning i CD4+ celletal med ritonavirbehandling i 16-32 uger. Cameron et al., 1996, præsenterede resultaterne af store kliniske forsøg, der viste en afmatning af sygdomsprogressionen og en reduktion i dødeligheden hos AIDS-patienter, der fik ritonavir ud over standard nukleosidanalogbehandling. Foreløbige data har vist, at ritonavir kan anvendes til initial behandling samtidig med Norvir og zalcitabin (ddC) eller lamivudin. Mellors et al., Molla et al. viste høj effekt af kombineret anvendelse af ritonavir og saquinavir, med en signifikant reduktion i virusmængden og en stigning i CD4-celletal.

Ritonavir hæmmer cytokrom P450-enzymer og ændrer plasmakoncentrationerne af mange lægemidler, så nogle lægemidler skal udelukkes, og doserne af andre skal justeres, når de anvendes samtidig med ritonavir.

Administration af ritonavir kan være forbundet med bivirkninger såsom allergiske reaktioner, kvalme, opkastning, diarré, anoreksi, paræstesi, asteni, ændringer i leverfunktionstests og diabetes, som er fælles for alle godkendte proteasehæmmere.

Resistens over for ritonavir fører ofte til resistens over for indinavir, og mindre almindeligt over for nelfinavir.

Indinavir

Indinavir (crixivan; Merck) har en fordel i forhold til saquinavir og iritonavir: På grund af lav proteinbinding når det højere koncentrationer i plasma og væv og trænger ind i centralnervesystemet. Den anbefalede dosis er 2400 mg/dag (800 mg x 3 gange). Indinavir tages på tom mave 1 time før eller 2 timer efter måltider. Den orale biotilgængelighed er 65 %. Muligheden for at bruge lægemidlet til børn undersøges.

Indinavir reducerer virusmængden signifikant og øger CD4+ celletallet, når det anvendes alene eller i kombination med nukleosidanaloger. Mange studier bekræfter dog den største effekt af crixivan i kombinationsbehandling.

Resistens over for indinavir udvikles ret hurtigt, men i mindre grad hos de patienter, der begyndte at tage indinavir i kombination med andre antiretrovirale midler og ikke tidligere havde modtaget anti-HIV-behandling. Indinavir-resistente HIV-1-stammer er i stand til at udvise udtalt resistens over for andre proteasehæmmere - ritonavir, nelfinavir og i mindre grad - over for saquinavir.

Indinavir hæmmer cytokrom P450, så det er nødvendigt at undgå dets kombination med andre lægemidler, der bruger cytokrom P450-systemet til metabolisme. Didanosin reducerer absorptionen af indinavir, så det anbefales at tage disse to lægemidler separat med 1 times mellemrum. Ketoconazol hæmmer metabolismen af indinavir, og derfor bør dosis af indinavir reduceres til 600 mg x 3 gange dagligt. Til gengæld hæmmer indinavir metabolismen af rifabutin, hvilket kræver en 50% reduktion af dosis af rifabutin.

Ved indinavirbehandling kan der forekomme uønskede komplikationer som diabetes, hæmolytisk anæmi samt nefrolitiasis og dysuri, som er forbundet med indinavirs evne til at danne krystaller i urinen.

Nye potentielle HIV-1- og HIV-2-proteasehæmmere

Amprenavir (141W94) - antiretrovirale lægemidler, de nyeste potentielle hæmmere af HIV-1 og HIV-2 protease, udviklet af GlaxoSmithKline, godkendt til brug i RP. Det har god oral biotilgængelighed (>70%), er karakteriseret ved en lang halveringstid (ca. 7 timer), ordineres i en dosis på 1200 mg 2 gange dagligt uanset fødeindtag. Det metaboliseres, ligesom andre proteasehæmmere, af cytochrom P450-systemet. Det har en god terapeutisk effekt i tripelterapi med AZT og ZTS. Kombinationer med andre proteasehæmmere (fortovase, indinavir, nelfinavir) blev undersøgt - i alle tilfælde blev der observeret et signifikant fald i virusmængden (AIDS Clinical Care). Amprenavir og ritonavir-regime: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg to gange dagligt til patienter med mislykket 3-lægemiddelkombination. Amprenavir og ritonavir blev administreret sammen med to eller tre andre antivirale lægemidler. Reduktion af doserne af amprenavir og ritonavir på grund af deres kombination reducerede den toksiske effekt af begge lægemidler og var effektiv ifølge kliniske og laboratoriedata (virusmængden faldt med 2 gange sammenlignet med baseline efter 2,5 måneder fra 4,86 x 1010 log til 2,95 x 1010 log, CD4 steg fra 187 til 365 x 106 log/l. Milde bivirkninger omfattede diarré, forhøjede kolesterol- og triglyceridniveauer).

Boehringer Ingelheim introducerer en ny proteasehæmmer, tapranavir. Tipranavir er i øjeblikket i fase II-udvikling. Det er det første antiretrovirale lægemiddel fra en ny klasse af ikke-peptidproteasehæmmere. Kliniske forsøg viser, at lægemidlets primære bivirkninger er gastrointestinale manifestationer, især diarré, som normalt behandles med succes.

Nye antiretrovirale lægemidler er blevet foreslået - lotshavir, som er en proteasehæmmer og reducerer virusmængden betydeligt. Lopinavir i kombination med en anden proteasehæmmer - ritonavir - kaldes Kaletra. Kaletra er det første kombinationslægemiddel fra klassen af HIV-proteasehæmmere, produceret af Abbott Laboratories. Kombinationen af 133,3 mg lopinavir og 33,3 mg ritonavir i én Kaletra-kapsel (80 mg lopinavir og 20 mg ritonavir i 1 ml oral opløsning) gør det muligt at opnå høje, langvarige koncentrationer af lopinavir i blodplasmaet, hvilket giver en kraftig antiviral effekt af lægemidlet, når det tages i en dosis på 400/100 mg 2 gange dagligt.

Da Kaletra blev administreret i kombination med 2 NRTI'er (d4T og 3TC) til antiretroviral-naive patienter, blev der efter 144 ugers behandling observeret en reduktion i HIV RNA-niveauer til mindre end 400 kopier pr. ml plasma hos 98% (RT-analyse). Desuden var stigningen i CD4-celletallet hos patienter med initialt lave CD4-lymfocyttal (mindre end 50 celler pr. mm1) signifikant i Kaletra-gruppen - 265 celler (nelfinavir-gruppen - 198 celler).

Hos patienter, der tidligere var blevet behandlet med mindst én HIV-proteasehæmmer (studie 765), viste 86 % og 73 % af tilfældene et fald i HIV-RNA til henholdsvis mindre end 400 og 40 kopier pr. 1 ml plasma efter 144 ugers behandling med Kaletra i kombination med nevirapin og 1 NRTI (RT-analyse).

Interaktion med andre lægemidler:

• En dosisøgning af Kaletra til 533 mg/133 mg (4 kapsler eller 6,5 ml) 2 gange dagligt under måltider, når det tages sammen med nevirapin eller efavirenz, udføres hos patienter, der har et klinisk forudsigeligt fald i virussens følsomhed over for lopinavir (baseret på behandlingsresultater eller laboratoriedata).
• Dosis af andre proteasehæmmere bør reduceres, når de tages sammen med Kaletra. Baseret på et begrænset antal observationer er dosis af amprenavir 750 mg to gange dagligt, indinavir 600 mg to gange dagligt og saquinavir 800 mg to gange dagligt, når det tages sammen med Kaletra. Optimale doser af andre proteasehæmmere i kombination med Kaletra er ikke blevet bestemt under hensyntagen til deres sikkerhed og virkning.
• Det anbefales at reducere den daglige dosis af rifabutin (300 mg dagligt) til 75 % (maksimal dosis 150 mg hver anden dag eller 150 mg 3 gange om ugen). Ved ordination af en sådan kombination er det nødvendigt at overvåge nøje for udvikling af bivirkninger. Det kan være nødvendigt at reducere dosis af rifabutin yderligere.
• Omhyggelig overvågning er påkrævet ved samtidig administration af Kaletra og HMG-CoA-reduktasehæmmere: pravastatin, fluvastatin eller minimale doser af atorvastatin og cerivastatin.

I studie 863 oplevede 9 % af patienterne behandlet med Kaletra stigninger i kolesterol (>300 mg/dl) og triglycerider (>750 mg/dl).

Hos patienter med HIV-infektion og hepatitis B eller C bør Kaletra ordineres med forsigtighed, da der er tegn på, at ALAT-niveauerne steg i 12% af tilfældene efter 60 ugers behandling (hos patienter uden viral hepatitis - i 3% af tilfældene), hvilket var fuldstændig sammenligneligt med hyppigheden af ALAT-stigninger hos patienter med HIV-infektion og kronisk hepatitis B og C, der fik nelfinavir, de sikreste antiretrovirale lægemidler fra klassen af HIV-proteasehæmmere - 17%.

Pankreatitis er blevet observeret hos patienter, der tager Kaletra. I nogle tilfælde er triglyceridniveauerne blevet forhøjet. Selvom en årsagssammenhæng mellem Kaletra og pankreatitis ikke er blevet bevist, kan forhøjede triglyceridniveauer i blodet indikere en øget risiko for pankreatitis. Hvis en patient klager over kvalme, opkastning, mavesmerter, eller hvis der påvises forhøjede amylase- eller lipaseniveauer i serum, bør behandling med Kaletra og/eller andre antiretrovirale lægemidler seponeres. Hyperglykæmi, diabetes mellitus og øget blødning (hos patienter med hæmofili) er blevet rapporteret hos patienter, der modtager PI-behandling.

Kaletra bør anvendes med forsigtighed til patienter med leversygdom, herunder viral hepatitis B, C, og med forhøjede aminotransferaseniveauer.

Udgivelsesformularer:

• Bløde gelatinekapsler: Den anbefalede dosis til voksne er 3 kapsler 2 gange dagligt i forbindelse med måltider. Hver Kaletra-kapsel indeholder 133,3 mg lopinavir og 33,3 mg ritopavir.
• Oral opløsning: Den anbefalede dosis Kaletra-opløsning til oral administration til voksne patienter er 5 ml 2 gange dagligt i forbindelse med måltider. Den anbefalede dosis til børn fra 6 måneder til 12 år bestemmes i overensstemmelse med barnets kropsoverfladeareal.
• Hver 5 ml indeholder 400 mg lopinavir og 100 mg ritonavir. Det er nemt at tage Kaletra: der er ingen kostrestriktioner, ingen krav til mængden af væske, der skal indtages.

I pædiatrisk praksis anbefales det, at børn ordineres Kaletra (lopinavir og ritonavir) samtidig med nevirapin.

Et studie, der blev rapporteret på en konference i Glasgow af Julio Montaner, aktiverer et behandlingsprogram, der inkluderer to proteasehæmmere: indinavir 1200 mg og ritonavir 100 mg, eller indinavir 800 mg + ritonavir 200 mg; eller saquinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz 600 mg én gang dagligt, eller capetra.

Den farmakokinetiske profil har muliggjort udviklingen af den første intraperitoneale dosis til én gang daglig administration (2 kapsler à 200 mg) af atazanavir. Under disse administrationsbetingelser forbliver koncentrationen af atazanavir (zrivada) i værdiområdet over 1C90 i lange perioder. Atazanavir har en gunstig bivirkningsprofil, forårsager sjældent dannelse af resistente former, er sikkert og effektivt i mere end 48 uger og forårsager ikke en stigning i lipid- og triglyceridniveauer (M. Fleip, Seventh European Symposium on HIV Treatment "For the Rest of Life", Budapest, 1.-3. februar 2002).

Således, atazanavir:

• kraftfuld, sikker og veltolereret,
• Med hensyn til antiviral aktivitet er den tæt på nelfinavir,
• kan kombineres med alle basale NRTI-regimer,
• det mindste antal tabletter taget sammenlignet med andre IP'er,
• I modsætning til andre IP'er forårsager det ikke en stigning i lipidniveauer,
• Resistensprofilen er ikke identisk med andre IP'ers.

Nye kandidater, der kan erstatte proteasehæmmere, omfatter ABT 378 og tipranavir.

Tipranavir er en ny klasse af ikke-peptidiske HIV-1-proteasehæmmere. Disse proteasehæmmere har vist fremragende aktivitet mod en række forskellige HIV-1-laboratoriestammer og patientisolater, herunder dem, der er resistente over for HIV-nukleosid-revers transkriptasehæmmerne zidovudin og delavirdin. Tidligere forsøg har vist, at kombinationen af tipranavir og ritonavir yderligere udviser en moderat synergistisk antiviral effekt mod ritonavir-følsomme HIV-isolater og stærk synergi mod ritonavir-resistente isolater.

Tipranavir opretholdt ensartet antiviral aktivitet mod proteasehæmmerresistente HIV-kliniske isolater og kan være nyttig i kombination med andre antiretrovirale midler i behandlinger for patienter, hvor proteasehæmmerholdig behandling ikke har virket.

Et andet potent nukleosid er adefovir, som mange nukleosidresistente stammer er modtagelige for.

Rollen af immunstimulerende midler såsom interleukin 2 i ombygningen af immunsystemet kræver yderligere undersøgelse.

De udførte studier har vist den høje effektivitet af den nye ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmer (NNRTI) – TMS 125. Disse antiretrovirale lægemidler er derivater af diazylpyrimidin. Dens store fordel er evnen til at påvirke HIV-stammer med nøglemutationer mod NNRTI – K103NL1001. TMS 125 har en udtalt undertrykkelse af HIV og undertrykker virusreplikation betydeligt med mindre bivirkninger. Et 7-dages monoterapiforløb blev administreret til tidligere ubehandlede patienter. Bivirkninger af TMS 125:

• Dyspepsi - (8,3%)
• Hovedpine - (8,3%)
• Udslæt - (8,3%)
• Forhøjet ALAT (125-250 enheder) - (8,3%)
• Bilirubinæmi (22-31 µmol/l) - (8,3%)

Fusionshæmmere vil potentielt være aktive. De antiretrovirale lægemidler T-20 (enfuvirtid) er i kliniske forsøg. Potentielle fordele ved fusionshæmmere: effektivitet, sikkerhed, mangel på krydsresistens. Potentielle ulemper: parenteral administration, antistofdannelse, høje omkostninger. T-20 fusionerer med gp 41 - en overflademarkør for HIV - og gør det dermed umuligt for HIV at binde til celler med CD4-receptoren. Det er vigtigt at bemærke, at T-20 (enfuvirtid) er synergistisk i sin virkning med nukleosid- og ikke-nukleosid-revers transkriptasehæmmere, såvel som med protease.