Penicillamin

Penicillamin (3,3-dimethylcystein) er en trifunktionel aminosyre indeholdende carboxyl-, amino- og sulfhydrylgrupper, en analog til den naturlige aminosyre cystein. På grund af det asymmetrisk placerede kulstofatom kan penicillamin eksistere som D- og L-isomerer. Penicillamin, der er fremstillet ved kontrolleret hydrolyse af penicillin, findes kun i form af D-isomeren, som i øjeblikket anvendes i klinisk praksis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Indikationer for brug og dosering

I begyndelsen af behandlingen anbefales det at ordinere lægemidlet én gang dagligt i en dosis på 125-250 mg 1-2 timer før morgenmad, og ved fraktioneret administration bør den anden dosis penicillamin tages 2-3 timer før aftensmad. Dette skyldes, at mad reducerer lægemidlets absorption og biotilgængelighed betydeligt.

Penicillamin ordineres kun efter måltider, hvis indtagelse af det før måltider forårsager udvikling af symptomer på gastrointestinale læsioner.

Efter 8 uger øges dosis med 125-250 mg/dag. Det menes, at 8 uger er det optimale tidspunkt at evaluere den kliniske effekt af penicillaminbehandling. En dosisøgning med 125 mg/dag er indiceret, hvis der opstår kvalme, opkastning, appetitløshed og andre tegn på toksikose. Hvis den daglige dosis penicillamin når 1 g, opdeles den i to doser. Under behandlingen bør der ikke anvendes en fast dosis af lægemidlet, men det bør forsøges at vælge den optimale dosis afhængigt af den kliniske effekt.

Ved behandling med penicillamin anbefales det at ordinere vitamin B6 (pyridoxin) i en dosis på 50-100 mg/dag og multivitamintilskud, især hos patienter med ernæringsforstyrrelser. Selvom kliniske tegn på pyridoxinmangel er ekstremt sjældne, er der beskrivelser af observationer hos patienter med perifer neuropati, som kun kunne stoppes ved introduktion af pyridoxin.

Under behandlingen er nøje overvågning af patienterne nødvendig, herunder klinisk undersøgelse, blodprøver (inklusive blodpladetælling) og urinprøver hver 2. uge i de første par måneder af behandlingen og derefter mindst én gang om måneden.

Generelle karakteristika

Da penicillamin er et vandopløseligt stof, absorberes det godt i den øvre mave-tarmkanal og udskilles i urinen som oxiderede metabolitter. Det har evnen til at forblive i vævet i lang tid efter behandlingens ophør.

Virkningsmekanismen for penicillamin

Penicillamins virkningsmekanisme ved reumatiske sygdomme er ikke fuldt ud forstået. Lægemidlet anvendes dog ved inflammatoriske reumatiske sygdomme, da det giver forskellige immunologiske og antiinflammatoriske effekter ved behandling af patienter in vitro.

1. De vanduopløselige aktive sulfhydrylgrupper i D-penicillamin er i stand til at chelatere tungmetaller, herunder kobber, zink og kviksølv, og deltage i sulfhydryldisulfidudvekslingsreaktionen. Denne mekanisme menes at være ansvarlig for D-penicillamins evne til at reducere kobberniveauer ved Wilsons sygdom.
2. Interaktionen mellem D-penicillamin og aldehydgrupperne i kollagen fører til forstyrrelse af tværbindingen af kollagenmolekyler og en stigning i indholdet af vandopløseligt kollagen.
3. Udveksling af sulfhydryl (SH)-grupper i D-penicillaminmolekylet og disulfidbindinger mellem kæderne fører til dannelsen af RF IgM-polymermolekyler, hvis individuelle underenheder er forbundet af SS-broer.

Penicillamins antiinflammatoriske virkning skyldes:

• selektiv hæmning af aktiviteten af CD4 T-lymfocytter (T-hjælpere); undertrykkelse af syntesen af gammainterferoner og IL-2 af CD4 T-lymfocytter;
• undertrykkelse af RF-syntese, dannelse af CIC og dissociation af RF-holdige immunkomplekser;
• antiproliferativ effekt på fibroblaster.

Bivirkninger af penicillamin

Under behandling med penicillamin kan der opstå forskellige bivirkninger.

Hyppig, mild (kræver ikke seponering af lægemidlet):

• nedsat smagsfølsomhed;
• dermatitis;
• stomatitis;
• kvalme;
• tab af appetit.

Hyppig alvorlig (kræver seponering af behandling):

• trombocytopeni;
• leukopeni; proteinuri/nefrotisk syndrom.

Sjælden tung:

• aplastisk anæmi;
• autoimmune syndromer (myasthenia gravis, pemphigus, systemisk lupus erythematosus, Goodpastures syndrom, polymyositis, tør Sjögrens syndrom).

Den primære faktor, der begrænser brugen af penicillamin i reumatologi, er hyppige bivirkninger. Nogle af dem er dosisafhængige og kan stoppes ved en kortvarig afbrydelse af behandlingen eller en reduktion af lægemidlets dosis. Andre bivirkninger er forbundet med særpræg og er ikke dosisafhængige. De fleste bivirkninger af penicillamin udvikler sig i de første 18 måneder af behandlingen; bivirkninger forekommer sjældnere i andre behandlingsperioder.

Klinisk effekt af penicillamin

Penicillamin anvendes til behandling af aktiv leddegigt, herunder dem med forskellige systemiske manifestationer (vaskulitis, Feltys syndrom, amyloidose, leddegigt i lungerne); palindromisk gigt; nogle former for juvenil gigt som reservemedicin.

Brugen af lægemidlet er også effektiv i diffus sklerodermi.

Lægemidlet er ikke effektivt ved AS.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]