Azathioprin

Der findes to primære purinanaloger - 6-mercaptopurin og azathioprin, men kun sidstnævnte anvendes i øjeblikket i klinisk praksis.

6-mercaptopurin er en analog af hypoxanthin, hvor 6-OH-radikalet er erstattet af en thiolgruppe. Azathioprin er til gengæld et molekyle, der adskiller sig fra 6-mercaptopurin ved inkluderingen af en imidazolring i S-positionen. Sammenlignet med 6-mercaptopurin absorberes azathioprin bedre ved oral indtagelse og har en længere virkningsvarighed. I kroppen metaboliseres azathioprin i erytrocytter og leveren til dannelse af biologisk aktive molekyler (6-thioguanin og 6-thioinosinsyrer) og udskilles via nyrerne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Behandlingstaktikker

For at udelukke akut overfølsomhedsreaktion over for azathioprin bør behandlingen påbegyndes med en testdosis på 25-50 mg dagligt i den første uge.

Derefter øges dosis med 0,5 mg/kg dagligt hver 4. uge. Den optimale dosis er 1-3 mg/kg dagligt. Ved behandlingens begyndelse er det nødvendigt regelmæssigt (hver uge) at udføre en generel blodprøve (med bestemmelse af antallet af blodplader), og når en stabil dosis er opnået, bør laboratorieovervågning udføres hver 6.-8. uge. Det skal huskes, at effekten af azathioprin begynder at manifestere sig tidligst 5-12 måneder efter behandlingsstart. Dosis af azathioprin bør reduceres signifikant (med 50-75%) hos patienter, der får allopurinol eller har nyresvigt.

Generelle karakteristika

Ifølge sin virkningsmekanisme tilhører azathioprin en klasse af stoffer kaldet "antimetabolitter". Det har evnen til at blive inkluderet som en "falsk base" i DNA-molekylet og dermed forstyrre dets replikation. Azathioprin betragtes som et fasespecifikt lægemiddel, der påvirker celler i en bestemt vækstfase, primært i G-fasen. I højere doser forstyrrer azathioprin RNA- og proteinsyntesen i G1- og G2-faserne. I modsætning til alkylerende stoffer har azathioprin cytostatisk snarere end cytotoksisk aktivitet.

Virkningsmekanisme for azathioprin

Azathioprin forårsager perifer T- og B-lymfopeni. I høje doser reducerer det niveauet af T-hjælpere, og ved langvarig brug reducerer det syntesen af antistoffer. Da T-suppressorer er særligt følsomme over for azathioprins virkning, kan syntesen af antistoffer imidlertid stige en smule ved indtagelse af lave doser af lægemidlet. Azathioprin er karakteriseret ved undertrykkelse af aktiviteten af NK-celler og K-celler, som deltager i udviklingen af henholdsvis naturlig og antistofafhængig cellulær cytotoksicitet.

Klinisk anvendelse

Effekten af azathioprin i en dosis på 1,25-3 mg/kg/dag ved leddegigt er blevet bekræftet af en række kontrollerede studier. Generelt er den kliniske effekt af azathioprin ved leddegigt sammenlignelig med den af cyclophosphamid, parenteralt administrerede guldpræparater, D-penicillamin og antimalariamidler. Det antages, at azathioprin ved leddegigt bør ordineres til ældre patienter med en debut, der ligner polymyalgia rheumatica, når en steroidbesparende effekt er påkrævet.

Ved systemisk lupus erythematosus blev der ifølge korttidsobservationer (1-2 år) ikke observeret signifikante forskelle i klinisk effekt mellem patientgrupper, der kun fik glukokortikoider eller glukokortikoider i kombination med azathioprin. Ved evaluering af behandlingsresultaterne efter 5-15 år blev det imidlertid konstateret, at kombinationsbehandling har visse fordele, herunder at bremse progressionen af nyreskade, reducere antallet af eksacerbationer og muligheden for at anvende en lavere vedligeholdelsesdosis af glukokortikoider. Hos patienter, der får azathioprin, øges hyppigheden af forskellige bivirkninger dog signifikant, herunder infektiøse komplikationer (især herpes zoster), ovariesvigt, leukopeni, leverskade og en øget risiko for tumorer.

Ved idiopatisk inflammatorisk myopatier reagerer omkring en tredjedel af patienterne, der er resistente over for glukokortikoider, på den almindeligt anvendte dosis azathioprin (2-3 mg/kg/dag), og den steroidbesparende effekt observeres i halvdelen af tilfældene, hvilket er noget værre end ved methotrexatbehandling. Den maksimale kliniske og laboratoriemæssige effekt af azathioprinbehandling viser sig først efter 6-9 måneder. Vedligeholdelsesdosis af lægemidlet er 50 mg/dag.

Resultater af små kontrollerede studier indikerer azathioprins effektivitet ved psoriasisgigt, Reiters syndrom og Behcets sygdom.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]