Patogenese af interstitiel nefritis

Mangfoldigheden af ætiologiske faktorer gør patogenesen af tubulointerstitiel nefritis tvetydig.

Udviklingen af postinfektiøs tubulointerstitiel nefritis er forbundet med effekten af mikroorganismetoksiner og deres antigener på endotelet i interstitielle kapillærer og tubuli'ernes basalmembran. Dette fører til direkte celleskade, øget kapillærpermeabilitet og inklusion af uspecifikke inflammatoriske faktorer. Ud over direkte toksiske effekter udvikles immunologisk medieret skade på endotelet og tubuli.

Kemikalier, tungmetalsalte og medicin kan, når de udskilles af nyrerne, også have en direkte skadelig effekt på det tubulære epitel. Udviklingen af immunreaktioner, hvor medicin fungerer som allergener eller haptener, vil dog være af primær betydning for udvikling og vedligeholdelse af inflammation, især ved lægemiddelinduceret tubulointerstitiel nefritis.

Ved primære og sekundære dysmetaboliske nefropatier, primært i tilfælde af forstyrrelser i purin- og oxalsyremetabolismen, akkumuleres krystaller i cellerne i tubuli og interstitium og beskadiges af den direkte mekaniske virkning af salte, aktivering af fagocytose og frigivelse af inflammatoriske mediatorer fra makrofager og neutrofiler. Efterfølgende udvikles cellulær sensibilisering over for antigener i børstegrænsen af det tubulære epitel og interstitium, såvel som over for antigener i den glomerulære basalmembran.

Udviklingen af tubulointerstitiel nefritis ved dysembryogenese i nyrevævet er forbundet med umodenhed og forstyrrelse af tubulernes struktur, hæmodynamiske forstyrrelser, mulig forstyrret specificitet af de strukturelle proteiner i tubulære celler og deres basalmembran på den ene side og delvise immunforstyrrelser på den anden side.

Alvorlige forstyrrelser i blod- og lymfecirkulation, der udvikler sig både akut (chok, kollaps, DIC-syndrom osv.) og kronisk (med forskellige udviklingsanomalier), vil urodynamiske forstyrrelser bidrage til udviklingen af hypoxisk dystrofi og atrofi af tubulære celler og vaskulært endotel, aktivering af makrofager og fibroblaster, hvilket fører til udvikling af autoimmune processer.

På trods af de mange forskellige årsager til tubulointerstitiel nefritis involverer dens patogenese utvivlsomt immunmekanismer, kredsløbsforstyrrelser og membranopatologiske processer.

I udviklingen af immunreaktioner ved tubulointerstitiel nefritis kan der skelnes mellem fire mekanismer:

1. Cytotoksisk mekanisme. Skader på den rørformede basalmembran på grund af påvirkningen af forskellige faktorer (infektiøse agenser, toksiner, kemiske forbindelser osv.) fører til frigivelse af autoantigener, deres indtrængen i blodet med efterfølgende produktion af autoantistoffer (autoimmun mekanisme). Derudover kan forskellige lægemidler, toksiner og andre kemiske forbindelser fungere som haptener og, når de fikseres på den rørformede basalmembran, give den nye antigene egenskaber, hvilket forårsager produktion og aflejring af antistoffer (immunologisk medieret cytotoksicitet). Derudover er dannelsen af antistoffer mod krydsantigener fra mikroorganismer og den rørformede basalmembran mulig. De dannede antistoffer (IgG) aflejres lineært langs den rørformede basalmembran og i interstitiet, hvilket forårsager aktivering af komplementsystemet og celleskader med udvikling af cellulær infiltration og interstitielt ødem.
2. Immunkompleksmekanisme. Immunkomplekser kan dannes både i kredsløbslejet og in situ. I dette tilfælde indeholder cirkulerende immunkomplekser ofte ekstrarenale antigener (f.eks. mikrobielle), og immunkomplekser in situ dannes ofte med deltagelse af tubulære antigener. Følgelig kan immunkomplekser aflejres ikke kun langs den tubulære basalmembran, men også perivaskulært og i interstitiet. Immunkompleksaflejring vil føre til aktivering af komplementsystemet, cellulær destruktion af tubuli og vaskulært endotel, lymfohistiocytisk infiltration, ændringer i den tubulære basalmembran og udvikling af fibrose.
3. Reaginisk mekanisme. Udviklingen af inflammation med denne mekanisme skyldes øget produktion af IgE på grund af atopi. I dette tilfælde fungerer nyrerne som et "chokorgan". Som regel forekommer andre manifestationer af atopi (udslæt, eosinofili) med denne mekanisme. Interstitiel infiltration udvikles hovedsageligt på grund af eosinofiler.
4. Cellulær mekanisme. Denne mekanisme er baseret på akkumulering af en pulje af T-lymfocytdræbere, der er sensibiliserede over for antigener, i tubuli, deres infiltration af interstitiet og udviklingen af en forsinket hypersensitivitetsreaktion. Ofte detekteres en overtrædelse af T-hjælper/T-suppressor-forholdet.

Stoffer, der forårsager udvikling af allergisk (IgE-medieret) tubulointerstitiel nefritis

Semisyntetiske penicilliner Sulfonamider Rifampicin Diuretika (især thiazider, furosemid) Allopurinol

Azathioprin Antipyrin Antikonvulsiva (især phenytoin) Guld Phenylbutazon

Immunbetændelse fører til øget vaskulær permeabilitet, blodstasis og udvikling af interstitielt ødem, hvilket vil føre til kompression af nyretubuli og kar. Som følge heraf stiger det intratubulære tryk, og hæmodynamiske forstyrrelser forværres. Ved alvorlige hæmodynamiske forstyrrelser falder den glomerulære filtrationshastighed, og niveauet af kreatinin og urinstof i blodet stiger. Kompression af tubuli og hæmodynamiske forstyrrelser vil føre til epiteldystrofi og dysfunktion af tubuli, primært til nedsat vandresorption med udvikling af polyuri og hypostenuri, og senere til elektrolytforstyrrelser, tubulær acidose osv. Ved alvorlig iskæmi kan papillær nekrose med massiv hæmaturi udvikles.

Morfologisk er akut tubulointerstitiel nefritis karakteriseret ved de mest udtalte tegn på ekssudativ inflammation: interstitielt ødem, fokal eller diffus lymfohistiocytisk, plasmacytisk eller eosinofil infiltration. Det cellulære infiltrat, der initialt er placeret perivaskulært, trænger ind i de intertubulære rum og ødelægger nefrocytter. Ud over nekrose ses tegn på tubulær dystrofi: udfladning af epitelet op til fuldstændig atrofi, fortykkelse, undertiden dobbeltkonturbasalmembran, bristninger af basalmembranen. Glomeruli ved akut tubulointerstitiel nefritis er normalt intakte.

Ved kronisk tubulointerstitiel nefritis domineres det morfologiske billede af tegn på bindevævsproliferation på baggrund af tubulær atrofi med udvikling af peritubulær fibrose og fortykkelse af tubulernes basalmembraner, perivaskulær sklerose, sklerose af nyrepapiller og hyalinisering af glomeruli. Det cellulære infiltrat er hovedsageligt repræsenteret af aktiverede lymfocytter og makrofager.

Dynamikken i morfologiske ændringer ved interstitiel nefritis

Sygedage	Morfologiske ændringer
Dag 1	Interstitielt ødem, cellulære infiltrater med plasmaceller og eosinofiler, der fagocyterer immunkomplekser indeholdende IgE
Dag 2	Infiltrater med store mononukleære celler og eosinofiler findes omkring tubuli i den kortikale zone. Epitelcellerne i tubuli indeholder mange vakuoler.
Dag 5	Øget ødem og spredning af infiltrater i interstitiet. Signifikante dystrofiske forandringer i tubuli, især i den distale del.
Dag 10	Maksimale morfologiske ændringer detekteres inden den 10. dag. Cellulære infiltrater er rigelige ikke kun i interstitiet, men også i cortex. Der er leukocytter i glomeruli. Tubuli er dilaterede med proteinindeslutninger og oxalatkrystaller. Basalmembranen har uklare konturer og er beskadiget.
Dage 11-120	Tilbageførsel af morfologiske ændringer

Immunofluorescensundersøgelse afslører lineære (antistof) eller granulære (immunokompleks) aflejringer af immunoglobuliner (IgG, IgE, ved akut tubulointerstitiel nefritis - IgM) og komplementets C3-komponent på tubulernes basalmembran.

Fænomenerne med ustabilitet af cellemembraner og aktivering af lipidperoxidationsprocesser i cytomembraner udtrykkes i varierende grad ved tubulointerstitiel nefritis af enhver genese. De får dog den største betydning ved tubulointerstitiel nefritis, der er udviklet som følge af metaboliske forstyrrelser. I de fleste tilfælde er det den primære ustabilitet af de tubulære epitelmembraner, der er en af årsagerne til krystalluri. På grund af genetisk prædisposition eller toksiske og hypoksiske effekter forstyrres lipidperoxidationsprocesserne med dannelsen af frie radikaler, toksiske former for ilt, hvilket fører til ophobning af sekundære toksiske produkter af lipidperoxidation, især malondialdehyd. Parallelt med aktiveringen af lipidperoxidationsprocesser ved tubulointerstitiel nefritis ses et fald i aktiviteten af antioxidante forsvarssystemenzymer, herunder superoxiddismutase, hvis aktivitet kan falde fire gange. Det aktive forløb af frie radikalreaktioner på cellemembraner under betingelser med reduceret antioxidantbeskyttelse fører til tubulær membranopati, cellulær destruktion og sekundær krystalluri.

Inddragelsen af tubulointerstitiel væv i den patologiske proces ved andre nefropatier kræver særlig opmærksomhed, primært den tubulointerstitielle komponent (TIC) ved glomerulonefritis. Forskning udført af mange forfattere viser, at prognosen for glomerulonefritis (funktionelle forstyrrelser i nyrerne, resistens over for patogenetisk behandling) i højere grad afhænger af interstitiel fibrose end af sværhedsgraden af morfologiske ændringer i glomeruli.

Mekanismerne bag det tubulointerstitielle apparats involvering i den patologiske proces ved primær glomerulonefritis omfatter: nedsat blodforsyning til tubuli og stroma; migration af inflammatoriske celler og indtrængen af inflammatoriske mediatorer. Skade på det tubulære epitel kan være et resultat af en immunologisk proces. Den tubulointerstitielle komponent er mulig ved alle morfologiske typer af glomerulonefritis. Afhængigt af lokalisering og prævalens kan der skelnes mellem tre typer af sådanne ændringer: ændringer i det tubulære epitel (tubulær dystrofi), som forekommer hos alle patienter; ændringer i det tubulære epitel i kombination med fokale ændringer i interstitiet; ændringer i det tubulære epitel i kombination med diffuse ændringer i stroma. Ændringer i interstitiet forekommer ikke uden ændringer i det tubulære apparat. Ovenstående ændringer er repræsenteret af to typer:

1. cellulær infiltration med stromalt ødem;
2. cellulær infiltration med sklerose.

Oftest kombineres inflammatorisk infiltration og sklerose. Således er arten af tubulointerstitielle ændringer i udviklingen af forskellige morfologiske former for glomerulonefritis repræsenteret ved tubulær dystrofi; fokale og diffuse ændringer i tubulointerstitiet.

I de første stadier af udviklingen af tubulointerstitiel nefritis ved forskellige typer glomerulonefritis opdages sådanne ændringer ikke specifikt, men med stigende sværhedsgrad af glomerulopati øges den tubulointerstitielle skade. Tubulointerstitiel nefritis i form af diffuse forandringer er mest udtalt hos patienter med membranøs glomerulonefritis, mesangioproliferativ glomerulonefritis (MPGN), mesangiokapillær glomerulonefritis (MCGN), fokal segmental glomerulosklerose (FSGS) og den fibroplastiske variant af glomerulonefritis.

Ved glomerulonefritis med tubulointerstitiel nefritis påvises selektive forstyrrelser af tubulære funktioner eller et kombineret fald i tubulære funktioner og glomerulær filtration. Efterhånden som tubulointerstitiel nefritis spreder sig, falder den osmotiske koncentrationsfunktion, enzymuri og sekretion af fibronektin i urinen øges.

Sklerose i nyrevævet bestemmes af akkumulering af fibronektin, kollagen type 1 og 3 i det renale interstitium. Sammen med vævsfibronektin er deltagelse af plasmafibronektin i nyrevævssklerose ikke udelukket. Derudover producerer mesangialceller i glomeruli interstitielt kollagen type 3 i progressive former for glomerulonefritis. I en sund nyre findes kollagen type 1 og 3 kun i interstitiet, hvorimod det hos nogle patienter med MsPGN og MCHN med TIC også findes i mesangiet. Diffus aflejring af interstitielt kollagen type 1 og 3 i interstitiet omkring glomerulus, glomerulærkapsel og mesangiet fører til progression af sklerose.

Hos langt de fleste patienter overstiger antallet af suppressor-cytotoksiske lymfocytter (CD8+) antallet af hjælper-induktorer (CD4+). Udviklingen af TIC i GN bestemmes hovedsageligt af cellulære immunreaktioner, hvilket bekræftes af tilstedeværelsen af T-lymfocytter i det renale interstitium.

Således ledsager TIC af varierende sværhedsgrad alle morfologiske typer glomerulonefritis og påvirker prognosen for glomerulonefritis betydeligt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]