Patogenese af inflammatorisk myopati

Tilstedeværelsen af inflammatoriske infiltrater med dermatomyositis, polymyositis og myositis med inklusioner demonstrerer først og fremmest betydningen af autoimmune mekanismer i patogenesen af disse sygdomme. Undersøgelser af HLA-antigener har vist, at patienter med dermatomyosit og polymyosit er mere tilbøjelige til at have HLA-DR3-antigen i en ikke-ligevægtsbinding til HLA-B8. Ingen af disse sygdomme har imidlertid kunnet identificere et antigen, der er tilstrækkeligt specifikt til at opfylde kriterierne for en autoimmun sygdom.

Dermatomyositis afslørede alvorlige angiopati intramuskulære fartøjer med markant infiltrering af B-lymfocytter og karvæggen perimysium - aflejring af immunoglobuliner og komplement komponent SOC. Komponenterne af membran- koaguleringskomplekset (MAK) af komplement C5b-9 kan påvises immunohistokemisk ved lys og elektronmikroskopi. Der er også makrofager og cytotoksiske T-lymfocytter, men i mindre grad. Disse data viser, at komplement-afhængig skader medieret intramuskulære kapillærer immunoglobuliner eller immunkomplekser og sandsynligvis fører til en reduktion i kapillær densitet til udviklingen af iskæmi microinfarcts og efterfølgende inflammatoriske muskel læsioner. Dermatomyositis (men ikke når polymyositis) detekteres lokale forskelle i cytokinaktivitet efter ekspression undersøgelsen signaltransducer og af transkription 1 (STAT 1). Koncentrationen af denne forbindelse er særlig høj i atrofiske periphasikulære muskelfibre. Da det er kendt, at gamma-interferon aktiverer STAT 1 in vitro, er det muligt, at det, sammen med iskæmi, bevirker udvikling af patologiske ændringer i muskelfibrene perifastsikulyarnyh dermatomyositis.

Når polymyositis, dermatomyositis, i modsætning til humorale immunmekanismer er mindre vigtige end cellen, og den vigtigste mål for immunangreb er endomysium, perimysium stedet. Ikke udsat for nekrose af muskelfibre er omgivet og infiltreret CD8 ⁺ - cytotoksiske lymfocytter, som er afsløret ved at skrive oligoklonalitet af T-cellereceptorer. B-celler, CD ⁺ lymfocytter og makrofager er mindre almindelige i de berørte områder af endomysium. Disse data antyder, at det tab af muskelfibre med polymyositis medieret cytotoksiske CD8 ⁺ lymfocytter, der genkender antigene peptider bundet til molekylerne af det større histokompatibilitetskompleks (MHC) I på overfladen af muskelfibrene. En af de mekanismer for beskadigelse muskelfiberceller er cytotoksisk mediatorfrigivelse perforin. I undersøgelsen af muskelbiopsier opnået fra patienter med polymyositis og dermatomyositis, under anvendelse af semikvantitativ PCR, immunohistokemi og konfokal lasermikroskopi viste, at næsten 50% af CD8 ⁺ lymfocytter perforin orientering vektor peger mod muskelfibrene, hvormed disse celler bringes i kontakt. Dermatomyositis perforin blev mere tilfældigt orienteret i cytoplasmaet af inflammatoriske T-celler. Således kan vekselvirkningen mellem antigenet på overfladen af muskelfibrene og T-cellereceptoren udløse sekretion af perforin, som forårsager skade af muskelfibre med polymyositis.

En anden mulig mekanisme for skade på muskelfibre er forbundet med aktivering af Fas, som initierer en kaskade af programmeret celledød (apoptose). Denne proces blev undersøgt hos tre patienter med dermatomyositis, fem patienter med polymyositis, fire patienter med MW og tre patienter med Duchenne muskeldyster (DMD). Fas blev ikke påvist i kontrolgruppens muskler, men blev fundet i muskelfibre og inflammatoriske celler i alle fire sygdomme. Med polymyositis og MB blev Fas detekteret i en højere procentdel af muskelfibre end med dermatomyositis og MDC. I polymyositis og myositis med inklusioner i en højere procentdel af fibre blev imidlertid også B12 detekteret, hvilket beskytter celler fra apoptose. Den potentielle følsomhed over for Fas- induceret apoptose kan således modvirkes ved at forøge den beskyttende virkning af B12. Det skal bemærkes, at der for øjeblikket ikke er tegn på, at en kaskade af apoptose udvikler sig i muskelfibre eller inflammatoriske celler i polymyositis, dermatomyosit eller myositis med inklusioner.

Nekrose af muskelfibre forekommer med polymyositis, men er mindre vigtig for ikke-nekrotisk fiberskade. I nekrosezoner kan makrofager dominere, mens CD8 + lymfocytter er meget mindre almindelige. Således kan i polymyositis også en humoral immune proces forekomme, hvor skade på muskelfibre medieres af antistoffer og muligvis ved komplement, snarere end ved cytotoksiske T-lymfocytter.

Det antigen, der udløser et immunrespons i polymyositis, er for tiden ukendt. Det antages, at disse eller andre vira kan provokere en provokerende rolle, men alle forsøg på at isolere specifikke virale antigener fra muskler i polymyositis har mislykkedes. Ikke desto mindre er der forslag om, at vira stadig kan deltage i initiering af en autoimmun reaktion mod muskelantigener i de prædisponerede individer. Indeslutninger i myositis med indeslutninger blev først identificeret som "myxoviruslignende strukturer", men der blev ikke fundet efterfølgende bekræftelse af den virale oprindelse af inklusioner eller filamenter med Mstrong. Ikke desto mindre, med myositis med indeslutninger, som med polymyositis, kan vira være ansvarlige for at starte en "vært" reaktion, der fører til muskelskade.

Autoimmun ætiologi myositis med indeslutninger anses for at være den dominerende hypotese, i betragtning af arten af de inflammatoriske myopatier og kliniske ligheder med polymyositis. Men den relative modstand immunosuppressiv behandling og uventet tilstedeværelse af beta-amyloid, parrede krympede filamenter og hyperphosphoryleret tau-protein i muskelfibrene antyder, at patogenesen af myositis med indeslutninger kan ligne patogenesen af Alzheimers sygdom, og at den modificerede amyloid metabolisme kan være en nøglefaktor i patogenesen. Ikke desto mindre, på trods af at myositis med indeslutninger - den hyppigste myopati ældre, kombinationen af Alzheimers sygdom og myositis med inklusion er sjældent observeret. Desuden, når inklusioner myositis nonnecrotizing fibre infiltreret af cytotoksiske T-celler findes i et par gange større end fiberen med congofil amyloid indeslutninger. Hertil kommer, at ændringer i myositis muskel indeslutninger er ikke helt konkret - hindeagtige vesikler og trådformede inklusioner, der er beskrevet med okulofaringealnoy dystrofi. , Synes således autoimmun reaktion endnu mere sandsynligt den initierende faktor, der fører til muskel skade end de specifikke amyloid forstyrrelser, der forårsager skade på neuroner i Alzheimers sygdom.

Autoimmun ætiologi og bekræfter forbindelsen, hvorved der i syv patienter med MW nonnecrotizing fibre blev identificeret, som udtrykte MHC-1 og var infiltreret CD8 + -lymfocytter. Allele DR3 blev identificeret i alle syv patienter. I en anden undersøgelse beskrives mere begrænset anvendelse VA- og Vb-familier af T-cellereceptorer i muskel sammenlignet med perifere blodlymfocytter, hvilket indikerer, at den lokale selektiv målsøgning og proliferation af T-lymfocytter i områder med inflammation på myositis med inklusioner. Der var også en øget påvisning af paraproteinæmi (22,8%) hos patienter med myosit med inklusioner. Men i muskelfibrene myositis, med inklusioner præsentere mange af komponenterne i amyloide plaques er karakteristiske for Alzheimers sygdom, hvilket naturligvis kræver en forklaring. Direkte overførsel protein-amyloidprecursorprotein gen i kulturen i humane normale muskelfibre kan føre til udseendet kongofilii, beta-amyloid-positive filamenter og nukleare tubulo-filamentøs inklusioner. Dette indikerer, at øget ekspression af amyloid kan udløse en patologisk kaskade. Det er endvidere vist, at størstedelen af proteiner, der akkumuleres under MW (herunder beta-amyloid og tau-protein) er til stede ved den neuromuskulære synapser i mennesker.

Hypoteser forbinder udvikling myositis inklusioner med autoimmun proces og brud amyloid stofskifte, udelukker ikke hinanden. Det er muligt, at en autoimmun reaktion initierer sygdomsprocessen, der efterfølgende forbedret ved overekspression af amyloid. Modstanden i de fleste patienter med myositis inklusioner for immunosuppressive terapi udelukker ikke og autoimmune hypotese kan forklares ved den kendsgerning, at autoimmun reaktion kun starter patologisk kaskade, herunder metabolisk lidelse og omfatter amyloid, og endvidere den allerede forekommer uanset immunologiske processer. For eksempel 75% vakuoleret muskelfibre hos patienter med myositis med inklusioner indeholder indeslutninger at plet på neuronal og inducerbar nitrogenoxidsynthase og nitrotyrosin. Dette indikerer muligheden for øget produktion af frie radikaler, som kan spille en rolle i patogenesen, men resistente over for immunsuppressiv behandling. Oxidativt stress kan bidrage til dannelsen af multiple deletioner i mitokondrie-DNA påvist i myositis med inklusioner. Selv hvis vi antager, at den patologiske proces starter en reaktion på antigenet, den ukendte natur af antigenet, aktivere cytotoksiske T-celler, og manglende klarhed om spørgsmålet om amyloide aflejringer viser, at hverken den autoimmune proces, eller en hypotese overekspression af alene amyloid ikke tilfredsstillende kan forklare patogenesen af myositis med indeslutninger. Disse hypoteser kan således ikke tjene som grundlag for et rationelt valg af terapi til denne sygdom.

[1], [2], [3], [4], [5]