Patogenese af inflammatorisk myopati

Tilstedeværelsen af inflammatoriske infiltrater ved dermatomyositis, polymyositis og inklusionslegememyositis indikerer primært betydningen af autoimmune mekanismer i patogenesen af disse sygdomme. Studier af HLA-antigener har vist, at patienter med dermatomyositis og polymyositis oftere har HLA-DR3-antigenet i bindingsuligevægt med HLA-B8. Imidlertid har det i ingen af disse sygdomme været muligt at identificere et antigen, der ville være specifikt nok til at opfylde kriterierne for en autoimmun sygdom.

Ved dermatomyositis observeres svær angiopati i de intramuskulære kar med markant B-lymfocytinfiltration, og i den perimysiale karvæg er der aflejringer af immunoglobuliner og komplementkomponenten C3 til stede. Komponenter af membranangrebskomplekset (MAC) af komplement C5b-9 kan detekteres immunhistokemisk ved hjælp af lys- og elektronmikroskopi. Makrofager og cytotoksiske T-lymfocytter er også til stede, men i mindre grad. Disse data indikerer, at komplementafhængig skade på intramuskulære kapillærer medieres af immunoglobuliner eller immunkomplekser og sandsynligvis fører til et fald i kapillærtætheden med udvikling af iskæmi, mikroinfarkter og efterfølgende inflammatorisk muskelskade. Ved dermatomyositis (men ikke ved polymyositis) detekteres lokale forskelle i cytokinaktivitet, når man undersøger ekspressionen af signaltransducer og aktivator af transkription 1 (STAT 1). Koncentrationen af denne forbindelse er især høj i atrofiske perifascikulære muskelfibre. Da gammainterferon vides at aktivere STAT 1 in vitro, er det muligt, at det sammen med iskæmi forårsager udvikling af patologiske forandringer i perifascikulære muskelfibre ved dermatomyositis.

I modsætning til dermatomyositis er humorale immunmekanismer ved polymyositis mindre vigtige end cellulære, og hovedmålet for immunangreb er endomysiet, ikke perimysiet. Ikke-nekrotiske muskelfibre er omgivet og infiltreret af CD8 ⁺ cytotoksiske lymfocytter, hvis oligoklonalitet afsløres ved T-cellereceptortypning. B-lymfocytter, CD ⁺ lymfocytter og makrofager er mindre almindelige i de berørte områder af endomysiet. Disse data indikerer, at muskelfiberskade ved polymyositis medieres af cytotoksiske CD8 ⁺ lymfocytter, som genkender antigene peptider forbundet med MHC I-molekyler (major histocompatibility complex) på muskelfiberoverfladen. En af mekanismerne for muskelfiberskade forårsaget af cytotoksiske celler er frigivelsen af mediatoren perforin. I en undersøgelse af muskelbiopsier fra patienter med dermatomyositis og polymyositis, ved hjælp af semikvantitativ PCR, immunhistokemi og konfokal lasermikroskopi, blev det fundet, at i næsten 50% af CD8 ⁺ lymfocytterne er perforin-orienteringsvektoren rettet mod den muskelfiber, som disse lymfocytter er i kontakt med. Ved dermatomyositis var perforin i cytoplasmaet af inflammatoriske T-celler orienteret mere kaotisk. Således kan interaktionen mellem antigenet på overfladen af muskelfibrene og T-cellereceptoren initiere sekretionen af perforin, hvilket forårsager muskelfiberskader ved polymyositis.

En anden mulig mekanisme for muskelfiberskade involverer aktivering af Fas, som initierer en kaskade af programmeret celledød (apoptose). Denne proces blev undersøgt hos tre patienter med dermatomyositis, fem patienter med polymyositis, fire patienter med CF og tre patienter med Duchennes muskeldystrofi (DMD). Fas blev ikke detekteret i kontrolmuskulaturen, men blev detekteret i muskelfibre og inflammatoriske celler i alle fire sygdomme. Ved polymyositis og CF blev Fas detekteret i en højere procentdel af muskelfibre end ved dermatomyositis og DMD. B12, som beskytter celler mod apoptose, blev dog også detekteret i en højere procentdel af fibre ved polymyositis og inklusionslegememyositis. Således kan potentiel følsomhed over for Fas-induceret apoptose modvirkes af den forbedrede beskyttende effekt af B12. Det skal bemærkes, at der i øjeblikket ikke er tegn på, at en apoptotisk kaskade udvikler sig i muskelfibre eller inflammatoriske celler ved polymyositis, dermatomyositis eller inklusionslegememyositis.

Muskelfibernekrose forekommer også ved polymyositis, men er mindre signifikant end ikke-nekrotisk fiberskade. Makrofager kan dominere i nekrotiske områder, mens CD8+ lymfocytter er meget mindre almindelige. Således kan en humoral immunproces også forekomme ved polymyositis, hvor muskelfiberskade medieres af antistoffer og muligvis komplement snarere end cytotoksiske T-lymfocytter.

Det antigen, der udløser immunresponset ved polymyositis, er stadig ukendt på nuværende tidspunkt. Det er blevet foreslået, at virus kan spille en provokerende rolle, men alle forsøg på at isolere specifikke virale antigener fra muskler ved polymyositis er mislykkedes. Der er dog forslag om, at virus stadig kan være involveret i at initiere en autoimmun reaktion mod muskelantigener hos modtagelige individer. Inklusionslegemerne i inklusionslegememyositis blev oprindeligt identificeret som "myxoviruslignende strukturer", men der er ikke fundet yderligere beviser for en viral oprindelse for inklusionerne eller filamenterne i Mstrong. Ved inklusionslegememyositis, som ved polymyositis, kan virus dog være ansvarlige for at initiere værtsresponset, der fører til muskelskade.

Autoimmun ætiologi for inklusionslegememyositis betragtes som den dominerende hypotese, givet myopatiens inflammatoriske natur og kliniske ligheder med polymyositis. Den relative resistens over for immunsuppressiv behandling og den uventede tilstedeværelse af beta-amyloid, parrede, snoede filamenter og hyperfosforyleret tau-protein i muskelfibre antyder dog, at patogenesen for inklusionslegememyositis kan ligne Alzheimers sygdom, og at ændret amyloidmetabolisme kan være en nøglefaktor i patogenesen. Selvom inklusionslegememyositis er den mest almindelige myopati hos ældre, er kombinationen af Alzheimers sygdom og inklusionslegememyositis sjælden. Desuden er ikke-nekrotiske fibre infiltreret af cytotoksiske T-celler i inklusionslegememyositis flere gange mere almindelige end fibre med kongofile amyloidaflejringer. Desuden er muskelændringerne i inklusionslegememyositis ikke helt specifikke - membranøse vesikler og filiforme inklusioner er blevet beskrevet i oculopharyngeal dystrofi. Således synes en autoimmun reaktion stadig at være en mere sandsynlig initierende faktor, der fører til muskelskade, end specifikke forstyrrelser i amyloidmetabolismen, der er ansvarlige for neuronal skade ved Alzheimers sygdom.

Den autoimmune ætiologi understøttes også af en rapport om, at ikke-nekrotiske fibre, der udtrykte MHC-1 og var infiltreret med CD8+ lymfocytter, blev identificeret hos syv patienter med CF. DR3-allelen blev identificeret hos alle syv patienter. Et andet studie bemærkede en mere begrænset anvendelse af Va- og Vb-familierne af T-cellereceptorer i muskler sammenlignet med perifere blodlymfocytter, hvilket indikerer selektiv målsøgning og lokal proliferation af T-lymfocytter i områder med inflammation ved inklusionslegememyositis. En øget forekomst af paraproteinæmi (22,8%) blev også observeret hos patienter med inklusionslegememyositis. Imidlertid er mange komponenter af de amyloidplakker, der er karakteristiske for Alzheimers sygdom, til stede i muskelfibre ved inklusionslegememyositis, hvilket bestemt kræver en forklaring. Direkte overførsel af beta-amyloid-forløberproteingenet til normale humane muskelfiberkulturer kan resultere i forekomsten af kongofili, beta-amyloid-positive filamenter og nukleare tubulofilamentøse inklusioner, hvilket tyder på, at øget amyloidekspression kan udløse en patologisk kaskade. Desuden er det blevet vist, at de fleste af de proteiner, der akkumuleres i CF (inklusive beta-amyloid og tau), er til stede ved det humane neuromuskulære forbindelsespunkt.

Hypoteser, der forbinder udviklingen af inklusionslegememyositis med en autoimmun proces og amyloidmetabolismeforstyrrelse, udelukker ikke hinanden. Det er muligt, at en autoimmun reaktion initierer en patologisk proces, som efterfølgende forstærkes af amyloid-hyperekspression. Resistensen hos de fleste patienter med inklusionslegememyositis over for immunsuppressiv behandling udelukker ikke den autoimmune hypotese og kan forklares ved, at den autoimmune reaktion kun udløser en patologisk kaskade, herunder amyloidmetabolismeforstyrrelse, og derefter forløber uafhængigt af immunologiske processer. For eksempel indeholder 75 % af de vakuoliserede muskelfibre hos patienter med inklusionslegememyositis inklusioner, der er farvet for neuronal og inducerbar nitrogenoxidsyntetase og nitrotyrosin. Dette indikerer muligheden for øget produktion af frie radikaler, som kan spille en vis rolle i patogenesen, men er resistente over for immunsuppressiv behandling. Oxidativ stress kan bidrage til dannelsen af flere deletioner i mitokondrie-DNA, der findes i inklusionslegememyositis. Selv hvis den patologiske proces antages at være udløst af en reaktion på et antigen, indikerer den ukendte natur af de antigenaktiverende cytotoksiske T-celler og manglen på klarhed omkring spørgsmålet om amyloidaflejring, at hverken den autoimmune proces eller hypotesen om amyloidoverekspression alene tilfredsstillende kan forklare patogenesen af inklusionslegememyositis. Disse hypoteser kan således ikke tjene som grundlag for rationelt valg af behandling for denne sygdom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]