Patogenese af aplastisk anæmi

Ifølge moderne koncepter baseret på adskillige kulturelle, elektronmikroskopiske, histologiske, biokemiske og enzymatiske forskningsmetoder er tre hovedmekanismer vigtige i patogenesen af aplastisk anæmi: direkte skade på pluripotente stamceller (PSC'er), ændringer i stamcellens mikromiljø og som følge heraf hæmning eller forstyrrelse af dens funktion; og en immunopatologisk tilstand.

Ifølge moderne koncepter er årsagen til pancytopeni på cellulært og kinetisk niveau et signifikant fald i antallet af PSC'er og mere modne, engagerede forstadier til erytro-, myelo- og trombocytopoiese. En vis rolle spilles også af en kvalitativ defekt af resterende stamceller, udtrykt i deres manglende evne til at producere et tilstrækkeligt antal modne efterkommere. PSC-defekten er en primær lidelse, der manifesterer sig eller intensiveres under påvirkning af forskellige ætiologiske faktorer. PSC-defektens forrang som en ledende faktor i patogenesen af aplastisk anæmi er baseret på påvisning af et kraftigt fald i knoglemarvscellernes kolonidannende kapacitet hos patienter, som fortsætter selv i perioden med klinisk og hæmatologisk remission, og påvisning af morfologisk defekte hæmatopoietiske celler, hvilket indikerer PSC'ernes funktionelle inferioritet. Det er blevet fastslået, at når niveauet af PSC falder med mere end 10% fra normen, opstår der en ubalance i differentierings- og proliferationsprocesser med dominerende differentiering, hvilket sandsynligvis forklarer faldet i knoglemarvens kolonidannende kapacitet. PSC-defektens forrang i aplastisk anæmi bekræftes af følgende fakta:

• Udvikling af aplastisk anæmi er mulig på baggrund af indtagelse af chloramphenicol (levomycetin), som irreversibelt hæmmer inkorporeringen af aminosyrer i mitokondrieproteiner og RNA-syntese i knoglemarvsforløberceller, hvilket fører til en forstyrrelse af deres proliferation og differentiering;
• Strålingseksponering forårsager død af en del af PSC, og ændringer udviklet i stamsystemet hos bestrålede individer kan være årsag til aplastisk anæmi;
• Effektiviteten af allogen knoglemarvstransplantation ved aplastisk anæmi er blevet bevist;
• Forbindelsen mellem aplastisk anæmi og klonale sygdomme er blevet bekræftet - transformationen af aplastisk anæmi til paroxysmal nattlig hæmoglobinuri, myelodysplastisk syndrom og akut myeloblastisk leukæmi er mulig.

Det menes i øjeblikket, at reduktionen af den hæmatopoietiske progenitorpool medieres af mekanismen for programmeret celledød (apoptose). Årsagen til udviklingen af hæmatopoietisk aplasi er sandsynligvis øget apoptose af stamceller. Øget modtagelighed af stamceller for apoptose kan være medfødt (en sådan mekanisme er blevet postuleret for medfødte aplasier) eller induceret af hyperekspression af proapoptotiske gener af aktiverede deltagere i immunresponset (idiopatisk aplasi, aplasi efter infusioner af donorlymfocytter) eller myelotoksiske effekter (γ-stråling). Det er blevet fastslået, at reduktionshastigheden af progenitorpoolen og specifikke effektormekanismer for apoptose varierer i forskellige varianter af AA.

Et vigtigt aspekt af patogenesen af aplastisk anæmi er patologien i det hæmatopoietiske mikromiljø. En primær defekt i cellerne i det hæmatopoietiske mikromiljø er mulig, hvilket fremgår af et fald i knoglemarvsfibroblasternes kolonidannende funktion og en ændring i de ultrastrukturelle og ultracytokemiske indeks for celler i knoglemarvsstromalmiljøet. Således observeres der hos patienter med aplastisk anæmi, sammen med total fedtdegeneration, ændringer, der er fælles for alle stromale celler, uanset deres lokalisering i knoglemarvsparenkym. Derudover blev der fundet en stigning i indholdet af mitokondrier, ribosomer og polysomer i cellernes cytoplasma. En defekt i knoglemarvsstromas funktion er mulig, hvilket fører til et fald i stromale cellers evne til at udskille hæmatopoietiske vækstfaktorer. Virus spiller en betydelig rolle i ændringen af det hæmatopoietiske mikromiljø. Det er kendt, at der findes en gruppe vira, der er i stand til at påvirke knoglemarvsceller - disse er hepatitis C-virus, denguevirus, Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus, parvovirus B19 og human immundefektvirus. Vira kan påvirke hæmatopoietiske celler både direkte og gennem ændringer i det hæmatopoietiske mikromiljø, hvilket fremgår af påvisning af flere patologiske inklusioner i kernerne i næsten alle stromale celler ifølge elektronmikroskopi. Persistente viruspartikler er i stand til at påvirke cellernes genetiske apparat og derved forvrænge tilstrækkeligheden af overførslen af genetisk information til andre celler og forstyrre intercellulære interaktioner, som kan arves.

Immunologiske mekanismer for udvikling af aplastisk anæmi er signifikante. Forskellige immunfænomener er blevet beskrevet, som kan være rettet mod hæmatopoietisk væv: øget aktivitet af T-lymfocytter (primært med CD8-fænotypen) med øget produktion af interleukin-2 og undertrykkelse af interleukin-1, undertrykkelse af naturlig dræberaktivitet, nedsat modning af monocytter til makrofager, øget produktion af interferon og muligvis tilstedeværelsen af antistoffer, der hæmmer aktiviteten af kolonidannende celler. Øget ekspression af DR2-histokompatibilitetsantigener og forhøjede niveauer af tumornekrosefaktor, som er en potentiel hæmmer af hæmatopoiese, er blevet rapporteret. Disse immunologiske ændringer fører til hæmning af hæmatopoiese og bidrager til udviklingen af hæmatopoietisk aplasi.

Udviklingen af aplastisk anæmi er således baseret på multifaktorielle patologiske mekanismer.

Som følge af den skadelige effekt undergår knoglemarven hos patienter med aplastisk anæmi en række betydelige ændringer. Uundgåeligt falder indholdet af prolifererende hæmatopoietiske celler, hvilket fører til en varierende grad af fald i knoglemarvens cellularitet (nukleation), samt til erstatning af knoglemarv med fedtvæv (fedtinfiltration), en stigning i antallet af lymfoide elementer og stromale celler. I alvorlige tilfælde er der en næsten fuldstændig forsvinden af hæmatopoietisk væv. Det er kendt, at erytrocytternes levetid ved aplastisk anæmi forkortes, hvilket normalt skyldes et fald i aktiviteten af individuelle erytroide enzymer, mens der under en forværring af sygdommen ses en stigning i niveauet af føtalt hæmoglobin. Derudover er det blevet fastslået, at der forekommer intramedullær destruktion af erytroide celler.

Leukopoiesepatologien manifesterer sig ved et fald i antallet af granulocytter og en forstyrrelse af deres funktion, strukturelle ændringer i lymfoidpuljen i kombination med en forstyrrelse af lymfocytternes kinetik. Reducerede indikatorer for humoral immunitet (koncentration af immunoglobuliner G og A) og ikke-specifikke forsvarsfaktorer (beta-lysiner, lysozym). Forstyrrelse af trombopoiesen udtrykkes i trombocytopeni, et kraftigt fald i antallet af megakaryocytter i knoglemarven, forskellige morfologiske ændringer. Blodpladernes levetid er moderat forkortet.

I patogenesen af arvelige aplastiske anæmier lægges der stor vægt på genetiske defekter og indflydelsen af ugunstige virkninger i de tidlige stadier af embryogenesen. Det er i øjeblikket blevet fastslået, at forekomsten af arvelige aplastiske anæmier er forbundet med en øget medfødt tendens til apoptose hos PSC. Fanconi-anæmi kan arves autosomalt recessivt; omkring 10-20% af patienterne er født af blodsbeslægtede ægteskaber. Cytogenetiske undersøgelser udført på børn med Fanconi-anæmi afslørede tydelige ændringer i kromosomstrukturen i form af forskellige kromosomafvigelser (kromatidbrud, huller, omlejringer, udskiftninger, endoreduplikationer) forårsaget af ændringer i kromosom 1 og 7 (fuldstændig eller delvis deletion eller transformation). Tidligere troede man, at patogenesen af Fanconi-anæmi var baseret på en defekt i DNA-reparation, da mange stoffer kaldet klastogener bruges til at diagnosticere Fanconi-anæmi, hvilket tyder på den ovennævnte mekanisme. Disse stoffer (mitomycin C, diepoxybutan, nitrogensennep) beskadiger DNA ved at forårsage interstrand-tværbindinger, intrastrand-tværbindinger og brud. I øjeblikket er en alternativ hypotese, at den øgede følsomhed hos Fanconi-anæmiceller over for mitomycin C skyldes skader forårsaget af iltradikaler snarere end abnormiteter i DNA-tværbindinger. Frie iltradikaler omfatter superoxidanion, hydrogenperoxid og hydroxylradikal. De er mutagener, og især hydroxylioner kan forårsage kromosomafvigelser og DNA-brud. Der findes forskellige afgiftningsmekanismer til at fjerne frie iltradikaler og beskytte celler mod skader. Disse omfatter de enzymatiske systemer superoxiddismutase (SOD) og katalase. Tilsætning af SOD eller katalase til lymfocytter hos patienter med Fanconi-anæmi reducerer kromosomskader. Kliniske undersøgelser med rekombinant SOD har vist, at administrationen af SOD i nogle tilfælde reducerer antallet af brud. De opnåede data tjente som grundlag for at genoverveje rollen af frie iltradikaler i eksistensen af øget følsomhed hos celler hos patienter med Fanconi-anæmi over for mitomycin C og for at studere apoptoses rolle i denne situation. Mitomycin C findes i en inaktiveret tilstand og som et oxid. Mange enzymer i cellen kan katalysere tabet af en elektron i mitomycin C-molekylet, som bliver meget aktivt. Ved lave iltkoncentrationer, som findes i celler i hypoxiske cellelinjer, reagerer mitomycin C med DNA og fører til dannelsen af tværbindinger. Ved høje iltkoncentrationer, som er typiske for normal cellekultur, overoxideres mitomycin C dog af ilt til dannelse af frie iltradikaler, og dets evne til at tværbinde DNA reduceres betydeligt. Apoptosestudier ved hjælp af specielle forskningssystemer har vist, at der ved lave (5%) iltkoncentrationer ikke er nogen forskel i sværhedsgraden af apoptose i normale celler og celler hos patienter med Fanconi-anæmi. Ved høje iltkoncentrationer (20%)som fremmer dannelsen af frie radikaler under påvirkning af mitomycin C, er apoptose i celler hos patienter med Fanconi-anæmi mere udtalt og kvalitativt anderledes end i normale celler.

Ved Blackfan-Diamond-anæmi er det blevet fastslået, at sygdommen ikke er forbundet med hverken et tab af mikromiljøets evne til at understøtte erythropoiesen eller med et immunrespons mod erythroidprecursorer (studier, der understøtter denne hypotese, har vist transfusionsafhængig alloimmunisering). Den mest sandsynlige hypotese for udviklingen af Blackfan-Diamond-anæmi er en intracellulær defekt i signaltransduktionsmekanismer eller transkriptionsfaktorer i stadiet af tidlig hæmatopoiesis (den tidligste erythroidprecursor eller pluripotente stamcelle). Sådanne ændringer kan føre til øget følsomhed hos erythroidceller over for apoptose: Når de dyrkes in vitro uden erythropoietin, går sådanne celler hurtigere ind i programmeret celledød end normale celler fra kontrolgruppeindivider.

Genetik ved Blackfan-Diamond-anæmi: Mere end 75 % af tilfældene er sporadiske, 25 % af patienterne har en mutation i genet placeret på kromosom 19ql3, der koder for ribosomalt protein S19. Konsekvensen af denne mutation er udviklingen af Blackfan-Diamond-anæmi. Genmutationen blev fundet i både sporadiske og familiære tilfælde af anæmi, når flere patienter med denne anæmi observeres i samme familie. Familiære tilfælde omfatter en klar dominant arv af anæmi hos probanden og hos en af forældrene eller forekomsten af anomalier hos søskende født efter hinanden; muligheden for autosomal recessive og X-bundne arvetyper kan ikke udelukkes. Tilfældige anomalier blev fundet hos de fleste patienter med Blackfan-Diamond-anæmi, for eksempel anomalier i kromosom 1 og 16.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]