Oral sukkernedsættende medicin

Orale hypoglykæmiske lægemidler er opdelt i 2 grupper baseret på deres kemiske sammensætning og virkningsmekanisme på kroppen: sulfonamider og biguanider.

Orale hypoglykæmiske sulfanilamidlægemidler (SP) er sulfonylurinstofderivater, der adskiller sig fra hinanden ved typen af yderligere forbindelser, der introduceres i hovedstrukturen. Karakteristikaene for sulfonylurinstofderivater, der anvendes i medicinsk praksis, er angivet i tabellen.

Mekanismen bag sulfonamiders hypoglykæmiske virkning er forbundet med stimulering af endogen insulinsekretion, undertrykkelse af glukagonproduktion og reduktion af glukoseoptagelse fra leveren til blodbanen, samt med en øget følsomhed af insulinafhængigt væv over for endogent insulin på grund af stimulering af receptorbinding til det eller en øget postreceptorvirkningsmekanisme. Der er tegn på, at samtidig brug af flere sulfonamider er effekten på en eller anden af de anførte patogenetiske faktorer mere effektiv. Dette forklarer brugen af en kombination af forskellige sulfonamider i klinisk praksis. De fleste sulfonamider metaboliseres i leveren (undtagen chlorpropamid) og udskilles af nyrerne. Forlængelsen af den hypoglykæmiske effekt, der er forbundet med nogle sulfonamider, skyldes enten den yderligere hypoglykæmiske effekt af deres metabolitter (acetohexamid) eller binding til plasmaproteiner (chlorpropamid). Præparater, der virker i 6-8 timer, metaboliseres hurtigt i kroppen. Fundamentalt nye sulfanilamidpræparater er gliclazid og glurenorm. Gliclazid har, udover sin sukkersænkende effekt, også en angiobeskyttende effekt, der bestemmes af et fald i fibrinophobning i aorta, et fald i blodplade- og erytrocytaggregering, samt katekolaminers pressoreffekt på perifere kar, hvilket bidrager til forbedringen af mikrocirkulationen. Præparatet metaboliseres i leveren og udskilles af nyrerne. Glurenorm adskiller sig fra alle sulfanilamidpræparater ved, at 95% af det udskilles af tarmene og kun 5% af nyrerne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Karakteristika for sulfanilamidlægemidler

Navn		Lægemidlets indhold i 1 tablet, g	Maksimal daglig dosis, g	Virkningsvarighed, timer	Oprindelsesland
International	Kommerciel
Første generations lægemidler
Tolbutamid	Butamid, orabet	0,5	3.0	6-12	Letland, Tyskland
Carbutamid	Bukarban, oranil	0,5	3.0	6-12	Ungarn, Tyskland
Chlorpropamid	Chlorpropamid, apochlorpropamid	0,1-0,25; 0,25	0,5	24	Polen, Canada
Anden og tredje generations lægemidler
Glibenclamid	Antibet, dianti, apogliburid, genglyb, gilemal, glybamid, glibenclamid Teva Glibenclamid	0,0025-0,005; 0,025-0,005; 0,005 0,005	0,02	8-12	Indien, Canada, Ungarn, Israel, Rusland, Estland, Østrig, Tyskland, Kroatien
Glipizid	Glucoben Daonil, Maninil Euglucon Antidiabetes Glybenez Glipizid Minidiabetes	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005-0,01 0,005-0,01 0,005	0,02	6-8	Slovenien, Belgien, Italien, Tjekkiet, USA, Frankrig
Gliclazid	Glucotrol XL Diabeton, Medoclazide, Predian, Glioral, Gliclazide, Diabrezide	0,005-0,01 0,08	0,32	8-12	Frankrig, Cypern, Jugoslavien, Belgien, USA
Glycvidon	Glurenorm	0,03	0,12	8-12	Tyskland
Glimipirid	Amaryl	Fra 0,001 til 0,006	0,008	16-24	Tyskland
Repaglinid	Novonorm	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1-1,5	Danmark

Det nye lægemiddel repaglinid (Novonorm) er kendetegnet ved hurtig absorption og en kort periode med hypoglykæmisk virkning (1-1,5 timer), hvilket gør det muligt at bruge det før hvert måltid for at eliminere postalimentær hyperglykæmi. Det skal bemærkes, at små doser af lægemidlet har en udtalt terapeutisk effekt i de indledende milde former for diabetes mellitus. Patienter med langvarig diabetes mellitus af moderat sværhedsgrad kræver en betydelig stigning i den daglige dosis eller en kombination med andre sulfanilamidlægemidler.

Som tidligere nævnt anvendes sulfanilamidpræparater til behandling af patienter med type II-diabetes, men kun i tilfælde, hvor diætbehandling ikke er effektiv nok. Ordination af sulfanilamidpræparater til patienter med denne kontingent forårsager normalt et fald i glykæmi og en stigning i kulhydrattolerance. Behandlingen bør startes med minimale doser og øges under kontrol af den glykæmiske profil. Hvis det valgte sulfanilamidpræparat ikke er tilstrækkeligt effektivt, kan det erstattes med et andet, eller et kompleks af sulfanilamidpræparater kan ordineres, herunder 2 eller 3 lægemidler. I betragtning af gliclazids angiobeskyttende virkning (diamicron, predian, diabeton) anbefales det at inkludere det som en af komponenterne i sættet af sulfanilamidpræparater. Langtidsvirkende sulfanilamid, især chlorpropamid, bør ordineres med forsigtighed ved nefropati i stadium I og til ældre og senile patienter på grund af umuligheden af dets akkumulering og den deraf følgende forekomst af hypoglykæmiske tilstande. I tilfælde af diabetisk nefropati anvendes glurenorm som monoterapi eller i kombination med insulin, uanset stadium.

Langtidsbehandling med sulfanilamidlægemidler (over 5 år) forårsager nedsat følsomhed over for dem (resistens) hos 25-40% af patienterne, hvilket skyldes nedsat binding af sulfanilamidlægemidlet til receptorerne i insulinfølsomt væv, forstyrrelse af postreceptormekanismen eller nedsat aktivitet af B-celler i bugspytkirtlen. Den destruktive proces i B-celler, ledsaget af et fald i udskillelsen af endogent insulin, har oftest en autoimmun oprindelse og påvises hos 10-20% af patienterne. Undersøgelser af indholdet af C-peptid i blodet hos 30 voksne patienter, der blev overført til insulin efter flere års behandling med et sulfanilamidlægemiddel, viste et signifikant fald i niveauet af førstnævnte hos 10% af patienterne. I andre tilfælde svarede indholdet til normen eller oversteg den, hvilket gjorde det muligt at ordinere orale hypoglykæmiske lægemidler til patienter igen. I mange tilfælde elimineres resistensen over for sulfanilamidlægemidlet efter 1-2 måneders insulinbehandling, og følsomheden over for sulfanilamidlægemidlet genoprettes fuldstændigt. I nogle tilfælde, især efter hepatitis, er det dog på baggrund af alvorlig hyperlipidæmi, på trods af det høje niveau af C-peptid, ikke muligt at kompensere for forløbet af diabetes mellitus uden brug af insulinpræparater. Doseringen af sulfanilamidpræparatet bør ikke overstige 3-4 tabletter om dagen i 2 doser (for chlorpropamid - højst 2 tabletter), da en forøgelse af deres dosis uden at forbedre den hypoglykæmiske effekt kun øger risikoen for bivirkninger af lægemidlerne. Først og fremmest udtrykkes den uønskede virkning af sulfanilamidpræparatet i forekomsten af hypoglykæmiske tilstande med en overdosis af lægemidlet eller på baggrund af for tidlig fødeindtagelse i kombination med fysisk aktivitet eller alkoholforbrug; med kombineret brug af et sulfanilamidpræparat med visse lægemidler, der forstærker deres hypoglykæmiske effekt (salicylsyre, phenylbutazol, PAS, ethionamid, sulfaphenol). Brug af sulfanilamidlægemidler kan også resultere i allergiske eller toksiske reaktioner (hudkløe, urticaria, angioødem, leukopeni, granulocytopeni, trombocytopeni, hypokrom anæmi), mindre hyppigt - dyspeptiske fænomener (kvalme, smerter i den epigastriske region, opkastning). Nogle gange er der en leverforstyrrelse i form af gulsot forårsaget af kolestase. På baggrund af brugen af chlorpropamid er væskeretention sandsynligvis som følge af potenseringen af antidiuretisk hormons virkning. Absolutte kontraindikationer for brugen af sulfonamidlægemidler er ketoacidose, graviditet, fødsel, amning, diabetisk nefropati (undtagen glurenorm), blodsygdomme ledsaget af leukopeni og trombocytopeni, abdominal kirurgi, akut leversygdom.

Store doser af sulfonamidlægemidler og deres gentagne brug i løbet af dagen bidrager til sekundær resistens over for dem.

Eliminering af postalimentær hyperglykæmi. Trods tilgængeligheden af et stort udvalg af sulfanilamidlægemidler, der anvendes til behandling af diabetes mellitus, oplever de fleste patienter postalimentær hyperglykæmi, som opstår 1-2 timer efter at have spist, hvilket forhindrer god kompensation for diabetes mellitus.

For at eliminere postalimentær hyperglykæmi anvendes flere metoder:

1. tager lægemidlet Novonorm;
2. indtagelse af andre sulfonamidlægemidler 1 time før måltider for at skabe en tilstrækkelig høj koncentration af lægemidlet, der falder sammen med stigningen i blodsukkeret;
3. indtagelse af acarbose (Glucobay) eller guarem før måltider, som blokerer optagelsen af glukose i tarmen;
4. brug af fødevarer rige på fibre (inklusive klid).

Biguanider er derivater af guanidin:

1. dimethylbiguanider (glucophage, metformin, glyformin, diformin);
2. butylbiguanider (adebit, silubin, buformin).

Virkningsvarigheden af disse stoffer er 6-8 timer, og for de retarderede former er det 10-12 timer. Karakteristikaene for forskellige biguanidpræparater er vist i tabellen.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Karakteristika for biguanider

Navn		Lægemiddelindhold i 1 tablet, mg	Maksimal daglig dosis, mg	Virkningsvarighed, timer	Oprindelsesland
International	Kommerciel
Metformin Buformin	Glyformin Glycon, metformin Glucophage, metformin BMS, Siofor-500, Siofor-850 Adebit Silubin retard	250 500 500-850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	Rusland Frankrig, Tyskland, Canada, Polen, USA Ungarn Tyskland

Deres hypoglykæmiske effekt skyldes øget glukoseudnyttelse i muskelvæv ved at forbedre anaerob glykolyse i nærvær af endogent eller eksogent insulin. I modsætning til sulfonamider stimulerer biguanider ikke insulinsekretion, men har evnen til at hæmme dens effekt på receptor- og postreceptorniveauer. Derudover er deres virkningsmekanisme forbundet med hæmning af glukoneogenese og glukosefrigivelse fra leveren og delvist med et fald i glukoseabsorption i tarmen. Øget anaerob glykolyse forårsager overdreven ophobning af mælkesyre, som er slutproduktet af glykolysen, i blod og væv. Et fald i pyruvatdehydrogenaseaktivitet reducerer omdannelseshastigheden af mælkesyre til pyruvinsyre og metabolismen af sidstnævnte i Krebs-cyklussen. Dette fører til ophobning af mælkesyre og et skift i pH til den sure side, hvilket igen forårsager eller forværrer vævshypoksi. Butylbiguanidgruppen af lægemidler har en lavere evne til at forårsage mælkesyreacidose. Metformin og dets analoger forårsager praktisk talt ikke ophobning af mælkesyre. Udover den hypoglykæmiske effekt har biguanider en anorektisk (fremmer vægttab på op til 4 kg om året), hypolipidæmisk og fibrinolytisk effekt. Behandlingen begynder med små doser, som om nødvendigt øges afhængigt af de glykæmiske og glukosuri-indikatorer. Biguanider kombineres ofte med forskellige sulfonamidlægemidler, hvis sidstnævnte er utilstrækkelige. En indikation for brugen af biguanider er type II-diabetes mellitus i kombination med fedme. I betragtning af muligheden for mælkesyreacidose bør de anvendes med forsigtighed til patienter med samtidige ændringer i lever, myokardium, lunger og andre organer, da disse sygdomme er forbundet med en stigning i koncentrationen af mælkesyre i blodet, selv uden brug af biguanider. I alle tilfælde er det tilrådeligt at anvende laktat/pyruvat-forholdet, før biguanider ordineres til patienter med diabetes mellitus i nærvær af patologi i indre organer, og kun at starte behandlingen, hvis normerne for denne indikator ikke overskrides (12:1). Kliniske forsøg med metformin og dets indenlandske analog, glyformin, udført på Institut for Endokrinologi ved det Russiske Medicinske Akademi for Postgraduate Uddannelse (RMAPO), viste, at der ikke forekommer ophobning af mælkesyre i blodet og en stigning i laktat/pyruvat-forholdet hos patienter med diabetes mellitus. Ved brug af lægemidler i adebit-gruppen, såvel som ved behandling udelukkende med sulfonamider (hos patienter med samtidige sygdomme i indre organer), viste nogle en tendens til en stigning i laktat/pyruvat-forholdet, som blev elimineret ved tilsætning af dipromonium, et metabolisk lægemiddel, der fremmer aktiveringen af pyruvatdehydrogenase, i doser på 0,08-0,12 g/dag. Absolutte kontraindikationer for brugen af biguanider inkluderer ketoacidose, graviditet, amning, akutte inflammatoriske sygdomme, kirurgiske indgreb, stadium II-III nefropati,kroniske sygdomme ledsaget af vævshypoksi. Bivirkningen af biguanider udtrykkes i mælkesyreacidose, allergiske hudreaktioner, dyspeptiske fænomener (kvalme, ubehag i maven og kraftig diarré), forværring af diabetisk polyneuropati (på grund af nedsat absorption af vitamin B12 i tyndtarmen). Hypoglykæmiske reaktioner forekommer sjældent.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]