Normotimics

Den sekundære forebyggende virkning af psykofarmakaterapi indebærer en række lægemidlers evne til, når de tages over længere tid, at forhindre starten eller betydeligt afbøde sværhedsgraden af den næste affektive fase eller det skizoaffektive anfald. Begrebet sekundær lægemiddelprofylakse har været anvendt siden 1960'erne. For at betegne en sådan forebyggende virkning af lægemidler foreslog M. Schou udtrykket "normotymisk", dvs. humørbalancerende. Dette udtryk indebærer lægemidlets bimodalitet i form af evnen til at undertrykke udviklingen af symptomer på begge poler uden at forårsage en inversion af affekten og fiksere patientens tilstand på et stabilt niveau.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Indikationer for ordination af normomika

Forebyggende lægemiddelbehandling bør påbegyndes under eller umiddelbart efter afslutningen af det næste skizoaffektive anfald eller den affektive fase på baggrund af vedligeholdelsesbehandling med neuroleptika, antidepressiva eller beroligende midler, som gradvist seponeres, efterhånden som remission etableres. En indikation for ordination af normothymiske lægemidler er tilstedeværelsen af mindst to eksacerbationer af en affektiv eller affektiv-delusional struktur inden for rammerne af følgende diagnostiske kategorier i ICD-10 i løbet af de sidste to år:

• skizoaffektiv lidelse (F25);
• bipolar affektiv lidelse (BAD);
• tilbagevendende depressiv lidelse (RDD);
• o kroniske humørforstyrrelser;
• cyklotymi (F4.0);
• dystymi (F34.1).

Algoritmerne til udvælgelse af normotymisk terapi under hensyntagen til kliniske og anamnestiske faktorer til forudsigelse af effektivitet er som følger.

Indikeret brug af carbamazepin:

• tidlig debut af sygdommen;
• hyppige eksacerbationer (mere end 4 gange om året);
• o - tilstedeværelsen af "organisk defekt jord": dystymi, dysfori;
• omvendt døgnrytme;
• modstandsdygtighed over for litiumsalte;
• skizoaffektive lidelser;
• forekomsten af depression i enhver form;
• unipolære depressioner;
• vrede manier;
• mangel på vitale oplevelser.

Formålet med lithiumsalte er vist:

• arvelig byrde af affektive spektrumforstyrrelser;
• lav sværhedsgrad af negative symptomer;
• syntonisk personlighed i præmorbiditet;
• fravær af "organisk defekt jord";
• klassisk bipolar lidelse;
• harmonisk billede af angrebet;
• overvægt af maniske episoder;
• fravær af faseinversioner;
• døgnrytme;
• tilstedeværelsen af gode remissioner.

Indikationen for valproater er:

• bipolar lidelse;
• overvægt af maniske episoder;
• kroniske affektive humørforstyrrelser;
• tilstedeværelsen af "organisk mangelfuld jord";
• dysforiske manifestationer i episoder;
• omvendt døgnrytme;
• modstandsdygtighed over for litiumsalte;
• resistens over for carbamazepiner.

Ifølge de standarder, der er udviklet af ekspertkonsensus (The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder, 2000), omfatter behandling af bipolar lidelse:

• behovet for at anvende normotimika i alle behandlingsfaser;
• som førstelinjelægemidler, anvendelse af monoterapi med lithium eller valproater; hvis monoterapi er ineffektiv, anvendelse af kombinationer af disse lægemidler;
• som et andetlinjelægemiddel, brug af carbamazepin;
• Hvis normotomika i 1. og 2. linje er ineffektive, skal andre antikonvulsiva anvendes;
• Hvis det kliniske billede indeholder milde depressive tilstande, er førstelinjelægemidlerne monoterapi med lamotrigin eller valproater;
• ved mere alvorlige depressive tilstande - brug en kombination af et "standard" antidepressivt middel med lithium eller valproat.

Antidepressiva anvendes i 2-6 måneder efter indtræden af remission.

Klassificering af normothymiske midler

I øjeblikket omfatter normothymiske lægemidler:

• lithiumsalte (lithiumcarbonat, lithiumpræparater med forlænget frigivelse);
• antiepileptiske lægemidler;
• carbamazepinderivater;
• derivater af valproinsyre;
• tredje generations antiepileptiske lægemidler (lamotrigin);
• calciumkanalblokkere (verapamil, nifedipin, diltiazem).

[ 4 ], [ 5 ]

Lithiumsalte

Lithiumsalte har været anvendt som forebyggende behandling siden 1963, og i slutningen af 1960'erne blev det klart, at deres langvarige brug har en klar forebyggende effekt på patienter med tilbagevendende affektive lidelser. Det viste sig, at lithium forebygger patologiske faseforstyrrelser i humør og mental aktivitet, dvs. stabiliserer en persons følelsesmæssige baggrundstilstande. Derfor bidrog lithiumsalte til identifikationen af en uafhængig klasse af psykotrope lægemidler kaldet normothymika eller thymostabilisatorer (thymoisoleptika - i overensstemmelse med nomenklaturen fra Delay J., Deniker P., 1961).

Ifølge moderne data er den primære indikation for terapeutisk brug af lithiumsalte hypomaniske og maniske tilstande af moderat sværhedsgrad, og behandlingens effektivitet er højere, jo enklere syndromet er, dvs. jo mere dets psykopatologiske træk nærmer sig typisk (klassisk) mani. Tilrådeligheden af at bruge lithium til behandling af depression er fortsat kontroversiel. Lithiumsalte kan ikke betragtes som et effektivt antidepressivt middel. Lithium har kun en positiv terapeutisk effekt i overfladiske depressive tilstande blandet med affekt, dvs. bevarer rester af tidligere maniske faser. Lithium er ikke indiceret til behandling af alvorlige endogene depressioner, og dets anvendelse i reaktive og neurotiske depressioner er også upassende. Samtidig er der anbefalinger om at inkludere lithium i behandlingsregimet for resistente depressive tilstande. Forebyggende behandling udføres over lang tid (nogle gange i årevis). Pludselig ophør med normothymiske lægemidler kan føre til hurtig udvikling af affektive lidelser. Seponering af profylaktisk behandling bør ske gradvist over flere uger. Patienten bør advares om den mulige forværring af tilstanden.

Selvom den dokumenterede profylaktiske effekt af lithiumsalte og introduktionen af disse lægemidler i klinisk praksis er en af de mest betydningsfulde resultater inden for klinisk psykofarmakologi, er brugen af lithium i øjeblikket begrænset af følgende faktorer.

Høj forekomst af bivirkninger:

• litiumtremor;
• dyspeptiske lidelser (kvalme, opkastning, diarré);
• vægtøgning (primært på grund af at drikke meget væske);
• nyredysfunktion (polyuri med sekundær polydipsi, glomerulopati, interstitiel nefritis, nyresvigt);
• kardiotoksisk effekt (hypokaliæmi);
• krænkelse af vand-saltmetabolisme;
• kramper (hvilket gør det umuligt at bruge det hos patienter med epilepsi);
• sjældnere - effekt på skjoldbruskkirtelfunktionen (struma, exophthalmos, hypertyreose).

Vanskeligheder med kontrol: Lithiumindholdet i patientens blod skal bestemmes ugentligt i den første måned, derefter hver 2. uge i den anden måned; efter 6 måneder - hver 2. måned, og kun hvis patientens tilstand med lithium er stabil i et år, kan niveauet overvåges 3-4 gange om året.

Patientens behov for at følge en vand-saltdiæt. Ændringer i mængden af vand i kroppen og indholdet af forskellige salte påvirker mængden af lithium, der udskilles fra kroppen, hvilket resulterer i, at dets koncentration i blodet enten falder eller stiger. Overdreven indtagelse af natriumsalte forårsager et fald i lithiumniveauet, og omvendt kan mangel på dem føre til et toksisk niveau af lithium. Et fald i mængden af væske i kroppen (for eksempel ved overdreven svedtendens) fører til dehydrering og lithiumforgiftning. Lithium bør anvendes med forsigtighed i tilfælde af forstyrrelser i vand-elektrolytmetabolismen (dehydrering, kombineret brug med diuretika, saltfri diæt, opkastning, diarré).

Brugen af lithium kompliceres af dets korte terapeutiske interval. Ofte opstår den kliniske effekt ved de doser af lithium, der giver udtalte bivirkninger, hvilket fører til lithiumforgiftning. Intervallet mellem terapeutiske og toksiske koncentrationer af lithiumsalte er det mindste af alle lægemidler, der anvendes i psykiatrien. Den terapeutiske effekt af lithiumsalte skyldes den konstante tilstedeværelse af en vis mængde lithium i kroppen. Ved for lave koncentrationer viser lægemidlernes effekt sig ikke, og ved for høje koncentrationer kan der udvikles lithiumforgiftning. Det optimale interval for manifestation af den profylaktiske effekt af lithiumsalte er en lithiumkoncentration i blodplasmaet på 0,6-1 mmol/l.

Forebyggende behandling med lithiumcarbonat begynder med minimale daglige doser. Efter en uge bestemmes lithiumkoncentrationen i blodet, og hvis den ikke når 0,6 mmol/l, øges den daglige dosis lithium, og koncentrationen kontrolleres igen efter en uge. Normalt opretholdes lithiumcarbonatkoncentrationen i blodet inden for 0,4-0,6 mmol/l ved brug af gennemsnitlige doser. Der er observeret en vis sammenhæng mellem behandlingsresultaterne og den dosis lithium, der kræves for at opnå en stabil terapeutisk koncentration: prognosen er bedre i tilfælde, hvor små doser af lægemidlet (op til 1000 mg) er tilstrækkelige til at opnå den nødvendige koncentration, og omvendt, hvor den terapeutiske koncentration opnås med en dosis over 1500 mg, er prognosen dårligere.

Lav effektivitet af lithiumsaltbehandling er blevet påvist ved en række psykopatologiske lidelser. Disse omfatter:

• hurtig vekslen af cyklusser af maniske og depressive episoder (mere end 3-4 om året); som regel kan det ikke behandles med lithium, da lægemidlets profylaktiske effekt normalt indtræffer 5-6 måneder efter behandlingsstart;
• blandede affektive tilstande (vrede, angstfyldt mani, agiteret depression);
• organisk hjerneskade (Parkinsonisme, cerebral aterosklerose, konsekvenser af TBI);
• epilepsi;
• debut i form af en depressiv fase af sygdomme, i hvis kliniske billede der er udtalte bipolære affektive udsving.

Andre lægemidler, der anvendes til behandling af humørforstyrrelser

Carbamazepin har været anvendt til behandling af affektive lidelser siden 1980'erne på grund af dets antimaniske og thymostabiliserende egenskaber. Det teoretiske grundlag for carbamazepins normothymiske virkning var hypotesen om amygdala-"kindling" fremsat af R. Post og J. Ballenger (1982), ifølge hvilken eksistensen af langvarige, periodiske subtærskelstimuli i affektive lidelser fører til udtømning af potentialet i det GABA-erge system. Carbamazepins normothymiske virkningsmekanisme blev forklaret både ved blokaden af uspecifikke stimuli i hjernestrukturer og ved blokaden af hæmmende funktioner udført af det GABA-erge system (hæmning af transaminaser i hippocampus, basalganglier og hjernebark). Ifølge denne teori forklarer carbamazepins evne til at undertrykke "kindling-processer", især udtrykt i det limbiske system, dets effektivitet i behandlingen af affektive lidelser.

De første undersøgelser af carbamazepins terapeutiske effekt ved affektive og skizoaffektive lidelser viste dets høje effektivitet til lindring af maniske tilstande, sammenlignelig med og endda bedre end traditionelle antimaniske lægemidler.

Carbamazepins forebyggende egenskaber manifesterer sig ret hurtigt. En stabil effekt med efterfølgende remission af carbamazepin ses allerede i de første 2-3 måneder af behandlingen. Samtidig er udviklingshastigheden for den kliniske effekt af carbamazepin signifikant højere end for lithium, hvis forebyggende effekt kan bedømmes tidligst efter 6 måneders behandling. Den maniske tilstand aftager under carbamazepinbehandling, primært på grund af de affektive og ideomotoriske komponenter. Vedvarende maniske tilstande mister som regel symptomernes sværhedsgrad. Først og fremmest falder sværhedsgraden af psykopatiske manifestationer, især konflikt og vrede. Resultaterne af terapi for depressive lidelser har vist, at angstens virkning, såvel som "klassiske" depressioner, i hvis struktur alle komponenter i den depressive triade er repræsenteret, er underlagt den største grad af reduktion. Vitale oplevelser af melankoli og angst mister deres dominerende stilling i patienternes klager og har ikke den samme smertefulde karakter. Under behandling med dette lægemiddel ændrer subdepressioner sig og får karakter af asteniske tilstande, hvor astenohypokondriske lidelser træder i forgrunden.

Sammenlignende studier af den kliniske effekt af lægemidler fra den normothymiske gruppe har vist, at carbamazepin er bedre end lithiumsalte med hensyn til sværhedsgraden af den forebyggende effekt på depressive faser, men noget ringere end dem med hensyn til effekten på maniske anfald. Effektiviteten af carbamazepin hos patienter med et kontinuerligt psykoseforløb med hurtige faseskift fortjener særlig opmærksomhed. Høj effektivitet af carbamazepin sammenlignet med lithium ved atypiske og skizoaffektive psykoser er også blevet fastslået. Således er carbamazepin det foretrukne lægemiddel til normothymisk behandling ved affektive og skizoaffektive psykoser med en overvægt af depressive lidelser i sygdomsforløbet, såvel som ved et kontinuerligt forløb med hurtige faseskift.

Den langsigtede karakter af forebyggende behandling af affektive og skizoaffektive anfald bestemmer vigtigheden af spørgsmålet om interaktion mellem carbamazepin og andre psykotrope lægemidler (neuroleptika, antidepressiva, beroligende midler). Det bør tages i betragtning, at carbamazepin, der har en kraftig inducerende effekt på cytochrom P450-isoenzymsystemet (ZA4, ZA5, ZA7), forstærker metabolismen af alle lægemidler, der tages sammen med det, og som metaboliseres af disse enzymer, hvilket fører til et fald i koncentrationen af disse lægemidler i blodserum. Derudover reducerer carbamazepin effektiviteten af orale præventionsmidler.

Bivirkninger af carbamazepin - er som regel mest udtalte i de tidlige stadier af behandlingen. Deres forekomst tjener som en retningslinje for valg af en passende dosis til yderligere forebyggende behandling. De mest almindelige er døsighed, sløret tale, svimmelhed, mild ataksi, diplopi, leukopeni, dyspepsi, mindre almindelige - trombocytopeni, eosinofili, ødem, vægtøgning osv. Disse bivirkninger forsvinder hurtigt med en individuel dosisøgning for hver patient og kræver ikke seponering af lægemidlet. I de fleste tilfælde forsvinder de spontant, selv uden dosisreduktion. Under behandling med carbamazepin observeres allergiske hudreaktioner undertiden, oftest i form af urticaria eller erytem. Der er en opfattelse af, at hyppigheden af hudallergiske reaktioner under behandling med carbamazepin er højere hos psykiatriske patienter sammenlignet med patienter med epilepsi, hvilket er forbundet med de allerede eksisterende fænomener med sensibilisering hos disse patienter over for andre psykotrope lægemidler, der er taget tidligere. I de fleste tilfælde er de milde (i form af makulopapillært erytematøst udslæt), forekommer hovedsageligt i begyndelsen af behandlingen og forsvinder efter seponering af carbamazepin eller brug af antihistaminer. Hos nogle patienter, der tager carbamazepin, udvikles kortvarig leukopeni i den første fase af behandlingen. Det er ikke forbundet med niveauet af lægemiddelkoncentration i blodserum. Ændringer forekommer som regel inden for klinisk acceptable grænser, er reversible og kræver ikke seponering af lægemidlet. I sjældne tilfælde udvikles agranulocytose, aplastisk anæmi og trombocytopeni. I betragtning af risikoen for at udvikle hæmatologiske komplikationer anbefales regelmæssige kliniske blodprøver under carbamazepinbehandling (en gang hver 3. måned).

Behandling med carbamazepin begynder med små doser, som ordineres om aftenen. Dosis øges gradvist - med 100 mg hver 2.-3. dag til det maksimalt tolererede. Den daglige dosis fordeles jævnt i 3 doser. Langtidsdosering af carbamazepin ordineres 2 gange dagligt: morgen og aften. Hvis der opstår bivirkninger, reduceres dosis og vender tilbage til den tidligere dosis, som betragtes som den maksimalt tolererede dosis for patienten. Denne dosis forbliver i hele den videre behandlingsperiode. Hvis der ikke er nogen klar profylaktisk effekt, justeres carbamazepindoserne under behandlingen. I dette tilfælde er kriterierne for utilstrækkelig effektivitet tegn som fravær af en fuldstændig reduktion af anfald eller positiv dynamik i sygdomsforløbet (dvs. hvis patienterne ikke observerer en ændring i deres varighed fra anfald til anfald, er der ingen reduktion i sværhedsgraden af psykopatologiske symptomer, der er ingen stigning i remissionsvarigheden). Den tidsperiode, hvor effektiviteten af forebyggende behandling med initialt valgte doser af carbamazepin vurderes, fastsættes individuelt for hver patient og bestemmes ud fra sygdomsforløbets karakteristika og hyppigheden af tilbagefald. Indikationen for dosisjustering er forekomsten af subkliniske affektive fluktuationer hos patienter i remission i form af hypomani eller subdepression. Dosis øges med samme langsomme hastighed som ved behandlingens begyndelse.

I tilfælde af ineffektivitet af lithium og carbamazepin-monoterapi udføres der undertiden kombinationsbehandling med disse lægemidler. Brugen kræver forsigtighed på grund af den øgede risiko for bivirkninger og toksiske reaktioner forbundet med lægemiddelinteraktioner mellem disse lægemidler. Risikofaktoren i dette tilfælde er tegn på resterende organisk CNS-insufficiens eller samtidig metabolisk sygdom. Inden for rammerne af denne lægemiddelkombination er det nødvendigt at anvende lavere doser af lægemidlerne, en langsommere stigning i carbamazepin-dosis, når det tilføjes til lithiumbehandling, og at opretholde lithiumkoncentrationen i blodet på et lavere niveau.

Oxcarbazepin er relativt nyligt dukket op i klinisk praksis og har en kemisk struktur, der ligner carbamazepin. Oxcarbazepin anbefales til brug som det foretrukne lægemiddel både som monoterapi og som en del af kombinerede behandlingsregimer. Det er også muligt at skifte til oxcarbazepinbehandling fra andre lægemidler, hvis de tolereres dårligt. En yderst attraktiv egenskab ved oxcarbazepin er evnen til at erstatte carbamazepin med det inden for en dag i tilfælde af ineffektivitet eller uacceptable bivirkninger.

Valproinsyrederivater

Der er mange eksempler i medicinens historie, hvor værdien af etablerede behandlingsmetoder og tidligere udviklede lægemidler revurderes, hvilket kan føre til en udvidelse af indikationerne for deres anvendelse. Derivater af valproinsyre illustrerer et sådant mønster. Selvom den antiepileptiske effekt af valproinsyre blev opdaget tilbage i 1963, og valproater i dag er de mest almindelige antiepileptiske lægemidler, der hjælper med alle typer anfald, er de i de senere år blevet brugt som normothymiske lægemidler. Valproaters farmakokinetik er særligt, at de i modsætning til carbamazepin ikke inducerer, men hæmmer levercytokromer, hvilket resulterer i, at koncentrationen af andre lægemidler, der tages sammen med det (neuroleptika, antidepressiva, benzodiazepiner), i blodet stiger, hvilket muliggør en bred anvendelse af valproater i kombinationsbehandling med de ovennævnte lægemidler.

Fordelene ved at bruge valproater til forebyggelse og behandling af bipolære affektive lidelser er deres betydeligt større effektivitet sammenlignet med lithiumsalte i behandlingen af blandede affektive tilstande (primært vredesmanier), i forebyggelsen af monopolære depressive lidelser, i behandlingen af bipolære affektive lidelser med hurtige faseændringer (mere end 3-4 om året), som ikke er egnede til behandling med lithium. Disse lægemidler er indiceret til forebyggelse af affektive lidelser hos patienter med epilepsi, organisk hjerneskade (inflammatorisk, traumatisk, vaskulær genese) og alkoholisme.

Bivirkninger kan forekomme ved langvarig brug af valproater i form af tremor, gastrointestinal dysfunktion, vægtøgning og alopeci. Hæmatologiske bivirkninger er praktisk talt ikke-eksisterende. Disse lægemidler har ikke en beroligende effekt, fører ikke til et fald i kognitive funktioner og øger ikke tolerancen over for behandling.

Valproater anvendes 3 gange dagligt (retarderede former 1-2 gange dagligt). Dosis øges gradvist, og hvis der opstår bivirkninger (dyspepsi), vendes der tilbage til den tidligere dosis, som holdes uændret under den videre behandling.

Valproater kan således anvendes som et effektivt middel til at forebygge tilbagevendende følelsesmæssige lidelser, og deres anvendelse i behandlingen af patienter med epilepsi er et middel til forebyggende behandling af en bred vifte af affektive lidelser.

I de senere år har der været undersøgelser af brugen af nye antiepileptiske lægemidler som normotomika: topamax, lamotrigin.

En række moderne undersøgelser har bemærket effektiviteten af den kombinerede brug af normothymiske lægemidler med atypiske antipsykotika som et supplerende middel i tilfælde af terapeutisk resistens over for profylaktisk monoterapi med normothymiske lægemidler.

Calciumkanalblokkere

Kalciumkanalblokkere (nifedipip, verapamil) er ikke-psykotiske lægemidler med normothymisk virkning. Disse lægemidler anvendes hovedsageligt som antianginøse midler til behandling af iskæmisk hjertesygdom med anginaanfald og til at reducere blodtrykket ved forskellige typer arteriel hypertension. Ifølge moderne koncepter spiller forstyrrelser i processer i cellemembraner forbundet med calcium en betydelig rolle i patogenesen af affektive lidelser. Samtidig er effektiviteten af traditionelle normothymiske lægemidler også forbundet med deres effekt på calciumafhængige processer. I denne forbindelse blev der fremsat en hypotese om, at lægemidler, der direkte påvirker calciummetabolismen, kan have en normothymisk effekt. Kliniske undersøgelser har vist, at brugen af calciumkanalblokkere har en forebyggende effekt ved bipolære lidelser, herunder akut mani. Calciumkanalblokkere anbefales til brug hos patienter, der ikke kan behandles med lithium, valproater eller carbamazepin, herunder under graviditet. Der er anbefalinger til brug af disse lægemidler i kombination med traditionelle normothymiske midler til behandling af hurtigt cykliske varianter af bipolære lidelser. Nifedipin har, i modsætning til verapamil, ikke en hæmmende effekt på hjertets ledningssystem og har svag antiarytmisk aktivitet, hvor det foretrækkes at bruge lægemidler fra SSRI- og selektive serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmergrupper. I tilfælde af en hurtigt cyklende variant af forløbet er valproat-monoterapi førstelinjebehandling. Antipsykotika anbefales til behandling af psykotiske depressioner og manier, samt i kombination med normotymiske midler som yderligere forebyggende foranstaltninger. Atypiske antipsykotika bør foretrækkes.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]