Normotymyky

Sekundær forebyggende virkning af psykopharmoterapi betyder muligheden for en række lægemidler med langvarig optagelse for at forhindre et angreb eller væsentligt blødgøre sværhedsgraden af en anden affektiv fase eller skizoaffektiv sygdom. Begrebet sekundær lægemiddelforebyggelse begyndte at blive anvendt fra 60'erne. XX århundrede. For at betegne en sådan forebyggende virkning af lægemidler foreslog M. Sihhu udtrykket "normotimisk", dvs. Udjævning humør. Dette udtryk indebærer en bimodal virkning af lægemidlet i form af evnen til at undertrykke udviklingen af symptomer på begge poler uden at forårsage inversion af påvirkning og fastsættelse af patientens tilstand på en stabil

[1], [2], [3]

Indikationer for udnævnelse af normotimik

Forebyggende lægemiddelterapi bør påbegyndes under eller umiddelbart efter afslutningen af en skizoaffektiv eller affektiv angreb fase på baggrund af vedligeholdelsesbehandling med neuroleptika, antidepressiva eller beroligende midler, som gradvist afskaffe som remission dannelse. Indikationer for humør stabilisator narkotika - tilstedeværelsen i de seneste to år, mindst to forværringer affektive eller affektive-vrangforestilling struktur i de følgende diagnostiske kategorier af ICD-10:

• schizoaffektiv sygdom (F25);
• bipolar affektiv lidelse (FZO);
• tilbagevendende depressiv lidelse (FZZ);
• o kroniske humørsygdomme
• cyclothymia (F4.0);
• dysthymi (F34.1).

Algoritmerne til valg af normotim terapi under hensyntagen til de kliniske og anamnestiske faktorer af effektprognose er som følger.

Carbamazepin er indiceret:

• tidlig sygdoms begyndelse
• hyppige exacerbationer (mere end 4 gange om året)
• o-tilstedeværelse af "organisk ringere jord": dysthymi, dysforia;
• omvendt cirkadianrytme;
• modstandsdygtighed over for litiumsalte;
• schizoaffektiv sygdom
• forekomst af depression i enhver form
• unipolar depression;
• vred mani
• mangel på vitale oplevelser.

Formålet med lithiumsalte er vist:

• arvelig forværring af affektive frekvensforstyrrelser
• lav sværhedsgraden af negative symptomer
• syntonisk personlighed i premorbid;
• fravær af "organisk ringere jord";
• klassisk bipolar lidelse;
• et harmonisk billede af angrebet;
• forekomst af maniske episoder;
• fravær af faseinversioner;
• daglig rytme
• Tilstedeværelse af gode remissioner.

Udnævnelsen af valproat:

• bipolar lidelse;
• forekomst af maniske episoder;
• kroniske affektive stemningsforstyrrelser;
• tilstedeværelse af "organisk ringere jord";
• dysforiske manifestationer i episoder;
• omvendt cirkadianrytme;
• modstandsdygtighed over for litiumsalte;
• resistens over for carbamazepiner.

Ifølge standarder udviklet af konsensus af eksperter (The Expert Consensus Guideline Series: Behandlingsbehandling af bipolar lidelse, 2000) involverer behandling af bipolar lidelse:

• behovet for at anvende normotimik på alle stadier af behandlingen;
• som primære lægemidler, brug af monoterapi med lithium eller valproat, med monoterapi ineffektive - anvendelsen af kombinationer af disse lægemidler;
• som et præparat af anden linje, carbamazepin;
• hvis normotimik af 1 st og 2 nd linjer er ineffektive - brug af andre antikonvulsive midler;
• hvis der er svage deprimerede tilstande i det kliniske billede som 1-line-lægemidler - udnævnelse af monoterapi med lamotrigin eller valproat;
• med mere udtalte depressive tilstande - anvendelsen af en kombination af "standard" antidepressiv med lithium eller valproat.

Antidepressiva anvendes i 2-6 måneder efter påbegyndelse af remission.

Klassificering af normotimics

I øjeblikket omfatter normotimiske lægemidler:

• lithiumsalte (lithiumcarbonat, forlængede lithiumpræparater);
• antiepileptiske lægemidler;
• carbamazepinderivater;
• derivater af valproinsyre;
• antiepileptiske lægemidler fra tredje generation (lamotrigin);
• calciumkanalblokkere (verapamil, nifedipin, diltiazem).

[4], [5]

Lithiumsalte

Som et middel til forebyggende terapi er lithiumsalte blevet brugt siden 1963, og ved slutningen af 1960'erne, Det blev konstateret, at deres langsigtede anvendelse har en klar forebyggende virkning hos patienter med tilbagevendende affektive lidelser. Det viste sig, at lithium forhindrer patologiske faseforstyrrelser i humør og mental aktivitet, dvs. Stabiliserer baggrunds følelsesmæssige tilstande af en person. Det er grunden til lithiumsaltet fremmes fordelingen uafhængig klasse af psykotrope lægemidler kaldet humør stabilisatorer og stemningsstabiliserende (timoizoleptiki - i overensstemmelse med nomenklaturen Delay J., Deniker P., 1961).

Ifølge moderne data er hovedindikationen til terapeutisk anvendelse af lithiumsalte hypomaniske og maniske tilstande af moderat sværhedsgrad, og effektiviteten af behandlingen er højere, jo lettere er syndromet, dvs. Jo mere hans psykopatologiske egenskaber nærmer sig en typisk (klassisk) mani. Muligheden for at anvende lithium i behandling af depression forbliver kontroversielt. Lithiumsalte kan ikke betragtes som et effektivt antidepressivt middel. Litium har kun en positiv terapeutisk virkning med overfladiske depressive tilstande blandet med påvirkning, dvs. E. Fastholdelse af imprægneringerne af de tidligere maniske faser. Litium er ikke indiceret til behandling af alvorlig endogen depression, og er heller ikke egnet til brug i reaktive og neurotiske depressioner. Samtidig er der anbefalinger om inklusion af lithium i den kurative ordning i behandlingen af resistente depressive tilstande. Profylaktisk terapi udføres i lang tid (nogle gange i mange år). En skarp ophør med at tage normotimik kan føre til en hurtig indtræden af affektive lidelser. Afskaffelsen af forebyggende behandling bør være gradvis inden for få uger. Patienten skal advares om den sandsynlige forværring af tilstanden.

På trods af at den påviste forebyggende effekt af lithiumsalte og indførelsen af disse lægemidler i klinisk praksis er en af de vigtigste resultater af klinisk psykofarmakologi, er anvendelsen af lithium i øjeblikket begrænset af følgende faktorer.

Høj frekvens af bivirkninger:

• lithium tremor;
• dyspeptiske lidelser (kvalme, opkastning, diarré);
• stigning i kropsvægt (primært på grund af kraftigt drikke)
• nedsat nyrefunktion (polyuri med sekundær polydipsi, glomerulopati, interstitial nefritis, nyresvigt);
• kardiotoksisk virkning (hypokalæmi);
• krænkelse af vand-salt metabolisme;
• kramper (hvilket gør det umuligt at bruge det til patienter med epilepsi);
• mindre ofte - virkningen på funktionen af skjoldbruskkirtlen (goiter exophthalmos, hypertyreose).

Kompleksiteten af kontrol: indholdet af lithium i patientens blod skal bestemmes ugentligt i 1 måned, derefter 1 gang i 2 uger i 2 måneder. Efter 6 måneder - hver 2. Måned, og kun hvis patientens tilstand på lithium er stabil i et år, kan du kontrollere niveauet 3-4 gange om året.

Behovet for at overholde patienterne vand-salt kost. Ændringen i mængden af vand i kroppen og indholdet af forskellige salte påvirker mængden af lithium, der fjernes fra kroppen, som følge af, at dens koncentration i blodet enten falder eller stiger. Overdreven forbrug af natriumsalte medfører et fald i lithiumniveauet, og omvendt kan deres mangel føre til et giftigt niveau af lithium. At reducere mængden af væske i kroppen (for eksempel med overdreven svedtendring) fører til dehydrering og forgiftning med lithium. Litium bør anvendes med forsigtighed i tilfælde af forstyrrelser i vandelektrolytmetabolismen (dehydrering, kombineret brug med diuretika, saltfri kost, opkastning, diarré).

Det er vanskeligt for lithium at bruge det lille terapeutiske interval. Ofte forekommer den kliniske virkning ved de doser lithium, der frembringer signifikante bivirkninger, hvilket fører til litiumforgiftning. I lithiumsalte er intervallet mellem terapeutiske og toksiske koncentrationer den mindste af alle lægemidler, der anvendes i psykiatrien. Den terapeutiske virkning af lithiumsalte skyldes den konstante tilstedeværelse af en vis mængde lithium i kroppen. Ved for lave koncentrationer forekommer lægemidlets virkning ikke med for høje koncentrationer - udviklingen af lithiumforgiftning er mulig. Det optimale interval for manifestationen af forebyggende virkning af litiumsalte er koncentrationen af lithium i blodplasmaet på 0,6-1 mmol / l.

Forebyggende behandling med lithiumcarbonat begynder med minimale daglige doser. En uge senere bestemmes koncentrationen af lithium i blodet, og hvis den ikke når 0,6 mmol / l, øges den daglige dosis lithium, og efter en uge kontrolleres koncentrationen igen. Normalt holdes koncentrationen i blodet i intervallet 0,4-0,6 mmol / l ved anvendelse af gennemsnitlige doser lithiumcarbonat. Det tildelt en vis sammenhæng mellem resultaterne af terapi og lithium dosis nødvendig for at opnå vedvarende terapeutiske koncentrationer: prognosen er bedre i de tilfælde, hvor for at opnå den ønskede koncentration tilstrækkeligt små doser (1000 mg) og omvendt, hvor den terapeutiske koncentration nås ved en dosis på over 1500 mg - prognosen er værre.

Ved en række psykopatologiske lidelser er den lave effektivitet af lithiumsaltterapi blevet bevist. Blandt dem er:

• en hurtig ændring i cyklussen af maniske og depressive episoder (mere end 3-4 om året); kan som regel ikke behandles med lithium, da lægemiddelets forebyggende virkning normalt opstår 5-6 måneder efter behandlingens begyndelse;
• blandede affektive tilstande (vrede, nervøs mani, agiteret depression);
• organiske hjerne læsioner (Parkinsonisme, cerebral atherosclerose, konsekvenser af CCT);
• epilepsi;
• debut i form af en depressiv fase af sygdomme, i det kliniske billede af hvilket der udtages bipolære affektive udsving.

Andre lægemidler der anvendes til behandling af affektive lidelser

Carbamazepin bruges til at behandle affektive lidelser siden 80'erne. XX århundrede. I betragtning af de antimaniske og thimostabiliserende egenskaber, der findes i den. Den teoretiske begrundelse for den af carbamazepin normotimicheskoe blive fremført af R. Post og J. Ballenger (1982) hypotese er amygdaloid "kindling", ifølge hvilke tilstedeværelsen af affektive lidelser, langvarig, periodisk subthreshold stimulation fører til udtømning potentiel GABAerge system. Normotimicheskoe virkningsmekanisme af carbamazepin forklaret, hvordan blokade ikke-specifik stimulering af hjernens strukturer, og blokade af hæmmende funktioner udføres GABAergisk systemet (hæmning af transaminase i hippocampus, basale ganglier og hjernebarken). I overensstemmelse med denne teori, evnen til at undertrykke carbamazepin "kindling processer", især til udtryk i det limbiske system, forklarer dens effektivitet i behandlingen af affektive lidelser.

De første undersøgelser af carbamazepins terapeutiske virkning i affektive og schizoaffektive sygdomme viste sin høje effekt ved håndtering af maniske tilstande, sammenlignelige og endog bedre end traditionelle antimaniske lægemidler.

Fremkaldelsen af profylaktiske egenskaber ved carbamazepin forekommer ret hurtigt. Stabil effekt med den efterfølgende dannelse af remission i carbamazepin bemærkes allerede i de første 2-3 måneders behandling. Samtidig er udviklingen af den kliniske virkning af carbamazepin langt højere end lithium. Det er muligt at bedømme den forebyggende virkning, som ikke tidligere end 6 måneders behandling. Den maniske tilstand under terapien med carbamazepin regresserer primært på grund af de affektive og ideomotoriske komponenter. De vedvarende maniske tilstande taber som regel de alvorlige symptomer. For det første falder sværhedsgraden af psykopatiske manifestationer, især af konflikt og vrede. Resultaterne af behandling af depressive lidelser viste, at angstlidelser er mest tilbøjelige til at formindske såvel som "klassisk" depression i strukturen, hvor alle de komponenter i den depressive triade er repræsenteret. Vitaler af angst, angst mister deres dominerende stilling i patienternes klager og bærer ikke den samme uhyggelige karakter. Sub-depressiva i behandlingen med dette lægemiddel modificeres og antager karakteren af asteniske tilstande, hvor asthenoipokondriale lidelser er i forkant.

Sammenlignende undersøgelse af de kliniske virkninger af lægemidler fra gruppen af stemningsstabiliserende har vist, at sværhedsgraden af forebyggende foranstaltninger mod depressive faser carbamazepin er overlegen i forhold til lithiumsalte, imidlertid noget ringere end dem om virkningerne på de maniske episoder. Der bør lægges særlig vægt på den påviste virkning af carbamazepin hos patienter med kontinuerlig psykosyklus med hurtig faseændring. Den høje effektivitet af carbamazepin versus litium i atypiske og schizoaffektive psykoser er også blevet etableret. Således, carbamazepin - valgte lægemiddel til behandling af affektive stemning stabilisator og skizoaffektive psykoser, med forekomsten af depression i løbet af sygdommen, samt den kontinuerlige strøm med hurtig cykling.

Den langvarige karakter af den forebyggende behandling af affektive og skizoaffektive episoder bestemmer betydningen af interaktionen af carbamazepin med andre psykotrope lægemidler (neuroleptika, antidepressiva, beroligende midler). Bemærk, at carbamazepin og sikrer effektiv inducerende virkning på cytochrom P450-isoenzymer systemet (ZA4, ZA5, ZA7), øger metabolismen af dem sammen med lægemidler, der metaboliseres af disse enzymer, hvilket resulterer i lavere koncentrationer af disse lægemidler i blodet serum. Derudover reducerer carbamazepin effektiviteten af orale præventionsmidler.

Bivirkninger af carbamazepin - har den maksimale sværhedsgrad, normalt i de tidlige stadier af behandlingen. Deres udseende tjener som vejledning for udvælgelsen af en passende dosis til yderligere forebyggende behandling. Oftest er der døsighed, sløret tale, svimmelhed, let ataksi, diplopi, leukopeni, dyspepsi, sjældent - thrombocytopeni, eozino- Phidias, ødem, vægtøgning, etc. Disse bivirkninger forsvinder hurtigt, og dosisforhøjelseshastigheden er individuel for hver patient og kræver ikke tilbagetrækning af lægemidlet. I de fleste tilfælde passerer de spontant, selv uden dosisreduktion. Ved behandling af carbamazepin observeres nogle gange allergiske hudreaktioner, oftere i form af urticaria eller erytem. Antages det, at forekomsten af hud allergiske reaktioner, til behandling af psykiatriske carbamazepin højere hos patienter sammenlignet med patienter med epilepsi, som er forbundet med eksisterende sensibilisering fænomener i disse patienter før tager andre psykofarmaka. I de fleste tilfælde lungerne (i form makulopapillyarnoy erythematøst udslæt) opstår primært i begyndelsen af behandlingen og forsvinder efter tilbagetrækning af carbamazepin eller anvendelsen antihistaminer. Hos nogle patienter, der tager carbamazepin, udvikles kortvarig leukopeni i første fase af behandlingen. Det er ikke relateret til koncentrationen af lægemidlet i blodserumet. Ændringer sker som regel inden for klinisk acceptable grænser, er reversible og kræver ikke tilbagetrækning af lægemidlet. I sjældne tilfælde udvikles agranulocytose, aplastisk anæmi, trombocytopeni. I betragtning af risikoen for at udvikle hæmatologiske komplikationer anbefales det, at regelmæssige blodprøver (1 gang pr. 3 måneder) anbefales under carbamazepinbehandling.

Behandling med carbamazepin begynder med små doser, som foreskrives om aftenen, hvilket øger dosis gradvist - med 100 mg hver 2-3 dage til det maksimale tolereret. Den daglige dosis fordeles jævnt til en 3-timers modtagelse. Forlængede former for carbamazepin ordineres 2 gange om dagen: om morgenen og om aftenen. Når der opstår bivirkninger, reduceres dosis, vender tilbage til den forrige, som anses for at være den mest acceptable for patienten. Denne dosis efterlades i hele behandlingsperioden. Hvis der ikke er nogen klar forebyggende virkning, korrigeres doser af carbamazepin i behandlingsprocessen. I dette tilfælde, manglen på effektivitet kriterier er funktioner såsom fraværet af fuldstændig reduktion af anfald eller positive dynamik i form af sygdomsprogression (dvs., hvis patienter ændrer fra angreb til angreb er ikke observeret deres varighed, er der ingen nedgang i sværhedsgraden af psykopatologi, er der ingen stigning i varigheden af remission ). Det tidsrum, i hvilket evaluere effektiviteten af forebyggende behandling oprindeligt valgte dosis af carbamazepin indstilles individuelt for hver patient og bestemmes baseret på karakteristika af sygdommen, hyppigheden af tilbagefald. Indikationen for korrektion af doser er udseendet hos patienter i remission af affektive udsving i det subkliniske niveau i form af hypomani eller subdepression. Doseringen udføres i samme langsomt tempo som ved begyndelsen af behandlingen.

I tilfælde af ineffektivitet af monoterapi med lithium og carbamazepin udføres en kombineret behandling med disse lægemidler undertiden. Dens anvendelse kræver forsigtighed i forbindelse med en øget risiko for bivirkninger og toksiske reaktioner forbundet med lægemiddelinteraktioner af disse lægemidler. Risikofaktorer er tegn på resterende organisk insufficiens i centralnervesystemet eller en samtidig metabolisk sygdom. Inden for denne lægemiddelkombination er det nødvendigt at anvende lavere doser af lægemidler, langsommere hastighed for eskalerende dosis carbamazepin ved adhærens til lithiumbehandling og for at opretholde koncentrationen af lithium i blodet på et lavere niveau.

Oxcarbazepin viste sig for nylig for nylig i klinisk praksis og ligner den kemiske struktur til carbamazepin. Oxcarbazepin anbefales at blive anvendt som et lægemiddel af valg både i form af monoterapi og som led i kombinerede behandlingsregimer. Det er også muligt at skifte til oxcarbazepinbehandling fra andre lægemidler, hvis de tolereres dårligt. Oxcarbazepins yderst attraktive egenskab er evnen til at erstatte carbamazepin på en dag i tilfælde af ineffektivitet eller uacceptable bivirkninger.

Valproinsyre derivater

I historien om medicin, er der mange eksempler, hvor estimatet værdien af nye og etablerede behandlingsformer tidligere udviklede lægemidler, der kan føre til en udvidelse af indikationerne for deres anvendelse. Valproinsyrederivater er en illustration af dette mønster. På trods af at tilbage i 1963 blev opdaget antiepileptisk effekt af valproat og valproat til dato - de mest almindelige antiepileptika, der hjælper med alle typer anfald i de seneste år, bliver de brugt som stemningsstabiliserende. Farmakokinetik valproat består i, at i modsætning til carbamazepin de inducerer og cytokrom leveren, hvilket resulterer i forøget koncentration i blodet af andre sammen med det modtagne lægemidler (neuroleptika, antidepressiva, benzodiazepiner), tillader omfattende brug af valproat i kombinationsterapi med ovennævnte midler.

Fordele ved anvendelsen af valproat til forebyggelse og behandling af bipolære affektive lidelser - deres betydeligt højere virkningsgrad sammenlignet med lithiumsaltene i behandlingen af blandede affektive tilstande (primært vrede mani), til forebyggelse unipolære depressive lidelser, til behandling af bipolære affektive lidelser med hurtig cykling (mere 3-4 om året), som ikke kan behandles med lithium. Disse midler er indiceret til forebyggelse af affektive lidelser hos patienter med epilepsi, organiske hjernelæsioner (inflammatorisk, traumatisk, vaskulær oprindelse), alkoholisme.

Bivirkninger kan være ved langvarig administration af valproater i form af tremor, en krænkelse af fordøjelseskanalen, vægtforøgelse, alopeci. Hæmatologiske bivirkninger opstår næsten ikke. Disse lægemidler har ingen beroligende effekt, fører ikke til et fald i kognitive funktioner og en øget tolerance over for terapi.

Valproater anvendes 3 gange om dagen (retard former 1-2 gange om dagen). Dosisopbygning er gradvis, da forekomsten af bivirkninger (dyspepsi) vender tilbage til den foregående dosis, som forbliver uændret under den videre behandling.

Valproat kan således også anvendes som et effektivt middel til forebyggelse af tilbagevendende følelsesmæssige lidelser, og deres anvendelse til behandling af epilepsipatienter er et middel til forebyggende behandling af en lang række affektive lidelser.

I de seneste år har der vist sig at være brug af nye protivo-epileptiske lægemidler som normotimika: topamax, lamotrigin.

En række moderne studier har bemærket effektiviteten af den kombinerede anvendelse af normotimik med atypiske antipsykotika som et ekstra redskab i tilfælde af terapeutisk modstandsdygtighed mod forebyggende monoterapi med normotimik.

Calciumkanalblokkere

Calciumkanalblokkere (nifedipip, verapamil) henviser til ikke-psykotiske lægemidler, som har en normotimisk effekt. Disse stoffer anvendes hovedsageligt som antianginal medicin til iskæmisk hjertesygdom med anginaangreb, for at reducere blodtrykket i forskellige typer af hypertension. Ifølge moderne begreber i patogenesen af affektive lidelser spille en vigtig rolle i nedbrydningen af de processer af cellemembraner, der er forbundet med calcium, men effektiviteten af traditionelle stemningsstabiliserende er også blevet forbundet med deres virkning på calciumafhængige processer. I forbindelse med dette blev en hypotese fremhævet, at stoffer, der direkte påvirker calciummetabolismen, kan have en normotimisk virkning. Kliniske undersøgelser har vist, at anvendelsen af calciumkanalblokkere har en præventiv virkning i bipolære lidelser, herunder akut mani Kalciumkanalblokkere anbefales det at bruge til patienter, hvor det er umuligt at udføre behandling med lithium, valproat eller carbamazepin, herunder under graviditet. Der er anbefalinger til brug af disse lægemidler i kombination med traditionelle normotimika til behandling af hurtige cykliske varianter af bipolar lidelse. Nifedipin, i modsætning verapamil, har ingen hæmmende effekt på hjerteledningssystemet og har svag antiarytmisk aktivitet og en foretrukken anvendelse af præparater af grupperne og SSRI selektive serotoningenoptagelsesinhibitorer og noradrenalin. I tilfælde af en hurtigt cyklisk variant af kurset anvendes monoterapi med valproat som første linje. Antipsykotika anbefales til terapi af psykotisk depression og mani, og også i kombination med normotimics som yderligere middel til forebyggelse. Præference bør gives til atypiske antipsykotika.

[6], [7], [8], [9]