Mukopolysakkaridose type 3

Mukopolysakkaridose, type III (synonymer: Sanfilippo syndrom, lysosomal aN-acetylglucosaminidase-mangel - mukopolysakkaridose III A, acetyl-CoA-α-glucosaminid-N-acetyltransferase-mangel - mukopolysakkaridose III B, N-acetylglucosamin-6-sulfatase - mukopolysakkaridose III C, sulfamidase-mangel - mukopolysakkaridose III D).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologi

Forekomsten af Sanfilippo syndrom i befolkningen er 1 ud af 70.000 levendefødte.

[ 6 ], [ 7 ]

Årsager mukopolysakkaridose type 3

Mukopolysakkaridose type III er en genetisk heterogen gruppe af sygdomme, der nedarves autosomalt recessivt.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogenese

Sygdommen er forårsaget af mutationer i fire forskellige gener: lysosomal aN-acetylglucosaminidase (mukopolysakkaridose III A), acetyl-CoA-α-glucosaminid-N-acetyltransferase (mukopolysakkaridose III B), lysosomal N-acetylglucosamin-6-sulfatase (mukopolysakkaridose III C) og sulfamidase (mukopolysakkaridose III D). Alle enzymer er involveret i metabolismen af heparansulfat.

Heparan-N-sulfatase-genet - SGSH - er placeret på den lange arm af kromosom 17 - 17q25.3. 75,3% af de kendte mutationer i SGSH-genet er punktmutationer. Hyppigt forekommende mutationer, der er karakteristiske for europæiske populationer, er blevet beskrevet - R74C (56% i Polen og 21% i Tyskland) og R245H (56% i Holland).

Hyppigheden af R74C-mutationen er 47,5%, R245H-mutationen er 7,5%. De to andre beskrevne mutationer, delll35G og N389S, tegner sig tilsammen for 21,7% af mutante alleler.

Genet for aN-acetyl-glucosaminidase (NAGLU) er placeret på den lange arm af kromosom 17-17q21. 69% af mutationerne fundet i NAGLU-genet er missense- og nonsense-mutationer, 26,3% er små deletioner og insertioner. Genet for acetyl-CoA-cc-glucosaminid-N-acetyltransferase (HGSNAT) er placeret på den korte arm af kromosom 8-8p11.1. Genet blev først karakteriseret i 2006, og til dato er der kun fundet få mutationer i det.

N-acetyl-glucosamin-6-sulfatase-genet - GNS - er placeret på den lange arm af kromosom 12-12ql4. Der er 12 patienter med mukopolysakkaridose IIID registreret i verden. Fire mutationer i GNS-genet er blevet beskrevet.

I alle undertyper af mukopolysakkaridose III er der en forstyrrelse i nedbrydningen af heparansulfat, som er en del af strukturen af cellemembraner, inklusive neuronale membraner, hvilket korrelerer med en alvorlig neurodegenerativ proces forårsaget af kortikal atrofi. Kronisk diarré forklares ved involvering af det autonome nervesystem i den patologiske proces sammen med dysfunktion af tarmslimhinden. Sensorineuralt høretab skyldes sandsynligvis tre årsager: hyppig otitis, deformation af hørebeinene og anomalier i det indre øre. Ledstivhed er resultatet af deformation af metafyserne, fortykkelse af ledkapslen er sekundær til aflejring af glycosaminoglykaner og fibrose. Intrasyndromiske forskelle i sygdommens sværhedsgrad skyldes udelukkende den resterende funktionelle aktivitet af det mutante enzym: jo højere den er, desto mildere er sygdommen.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Symptomer mukopolysakkaridose type 3

Klinisk polymorfi ved Sanfilippo syndrom er mindre udtalt end ved andre typer mukopolysakkaridose. Langsom sygdomsprogression og alvorlige neurologiske lidelser med milde symptomer fra indre organer og andre systemer er karakteristiske.

De første symptomer på sygdommen optræder normalt mellem 2 og 6 år hos børn med en tidligere normal udvikling. Manifesterede symptomer omfatter tilbagegang af psykomotorisk og taleudvikling, psykiatriske lidelser i form af hyperaktivitetssyndrom, autistisk eller aggressiv adfærd, søvnforstyrrelser; børn bliver uforsigtige og uopmærksomme.

Andre almindelige symptomer er hirsutisme, groft hår, moderat hepatosplenomegali, valgusdeformitet af lemmerne og en kort hals. Udviklingen af grove ansigtstræk såsom gargoyilisme og skeletdeformiteter såsom multipel dysostose udtrykkes svagt ved mukopolysakkaridose III sammenlignet med andre typer mukopolysakkaridose, der er karakteriseret ved Hurler-fænotypen. Højde svarer som regel til alder, og ledstivhed forårsager sjældent dysfunktion. De fleste patienter udvikler ofte osteoporose og osteomalaci. Sekundære skeletlidelser - en høj risiko for patologiske frakturer. Alvorlige psykoneurologiske lidelser observeres oftest i det 6.-10. leveår og fører til udtalt social tilpasningsforstyrrelse. Progressivt sensorineuralt høretab er iboende hos alle patienter med alvorlige og moderate former for sygdommen. Krampeanfald observeres hos næsten alle patienter, efterhånden som sygdommen skrider frem.

Sygdommen udvikler sig hurtigt, og de fleste patienter overlever ikke til de fylder 20 år. Mukopolysakkaridose IIIA anses for at være den mest almindelige og alvorlige type af dette syndrom.

Forms

Der er fire nosologiske former, der adskiller sig i sværhedsgraden af kliniske manifestationer og primær biokemisk defekt.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnosticering mukopolysakkaridose type 3

Diagnosen mukopolysakkaridose III bekræftes ved at bestemme niveauet af udskillelse af glykosaminoglykaner i urinen og måle enzymaktiviteten. I tilfælde af mukopolysakkaridose III øges den samlede udskillelse af glykosaminoglykaner i urinen, og der observeres hyperudskillelse af heparansulfat. Aktiviteten af lysosomale enzymer svarende til en bestemt subtype af mukopolysakkaridose III måles i leukocytter eller hudfibroblastkultur ved hjælp af et kunstigt fluorogent substrat.

Prænatal diagnostik er mulig ved at måle enzymaktivitet i chorionvillusbiopsi i 9-11 uger af graviditeten og/eller bestemme spektret af glycosaminoglycaner i fostervand i 20-22 uger af graviditeten. For familier med en kendt genotype kan DNA-diagnostik udføres tidligt i graviditeten.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Differential diagnose

Differentialdiagnostik udføres både inden for gruppen af mukopolysakkaridoser og med andre lysosomale lagringssygdomme: mucolipidoser, galactosialidose, sialidose, mannosidose, fukosidose, GM1-gangliosidose.

Behandling mukopolysakkaridose type 3

Der er til dato ikke udviklet effektive behandlingsmetoder for mukopolysakkaridose III. Symptomatisk behandling er indiceret.