Moderne behandling af osteoporose

I øjeblikket er forebyggelse og behandling af osteoporose baseret på brugen af to hovedgrupper af lægemidler: dem, der stimulerer knogledannelse, og dem, der hæmmer knogleresorption (antiresorptive midler).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Grupper af lægemidler, der anvendes til behandling af GCS-induceret osteoporose

Lægemidler, der stimulerer knogledannelse

• Fluorider (natriumfluorid, monofluorfosfat)
• Anabolske steroider
• Ossein-hydroxyapatit-kompleks
• Peptid (1-34) PTH
• Prostaglandin _E2
• Somatotropisk hormon

Lægemidler, der hæmmer knogleresorption (antiresorptive midler)

• Kalcium
• D-vitamin og dets aktive metabolitter
• Thiaziddiuretika
• Ossein-hydroxyapatit-kompleks
• Calcitonin
• Bisfosfonater (etidronsyre, clodronsyre, pamidronsyre, alendronsyre, tiludronsyre)
• Anabolske steroider (nandrolon, stanozolol, oxandrolon osv.)
• HRT (østrogener, progestogener, kombinationslægemidler osv.)

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kombinationsbehandling af osteoporose

Eksperimentelle lægemidler (integrin-antagonister, protonpumpehæmmere, amylin).

Et lægemiddel, der opfylder følgende krav, kan betragtes som "ideelt":

• øger BMD i forskellige dele af skelettet, uanset patienternes alder (både mænd og kvinder);
• reducerer risikoen for udvikling og hyppighed af skeletfrakturer (primært af lårbenshalsen og kompressionsfrakturer i ryghvirvlerne);
• forstyrrer ikke knoglernes normale struktur;
• forårsager ikke alvorlige bivirkninger;
• godt tolereret af patienter;
• har en bekvem påførings- og doseringsmetode;
• økonomisk fordelagtig;
• kombineres godt med andre lægemidler;
• har en positiv effekt på samtidig patologi (aterosklerose osv.).

En standardvurdering af effektiviteten af hvert antiosteoporotisk lægemiddel hos en patient med en reumatologisk profil (på baggrund af kompleks behandling med NSAID'er, basiske midler, GCS osv.) bør omfatte:

• lægemidlets effektivitet i eliminering af smertesyndrom (karakteriseret ved dynamikken i smertesyndrom, udtrykt ved smerteindekset);
• lægemidlets effektivitet i genoprettelsen af patienternes funktionelle status (leddynamikindeks, Stanford Health Questionnaire, håndledsstyrkeindeks, ganghastighed på 15 m);
• sandsynlighed for forekomst af nye frakturer (udtrykt i %);
• sandsynligheden for bivirkninger med en analyse af deres indvirkning på organer og systemer, indikationer for seponering af behandling (%) samt den negative indvirkning på standardbehandlingsregimer for reumatiske ledsygdomme.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Genoprettelse af den forstyrrede calciumbalance

En universel tilgang til forebyggelse af osteoporose er at genoprette den forstyrrede calciumbalance i retning af øget intestinal absorption og nedsat udskillelse fra kroppen. En kost med øget calciumindhold er en nødvendig del af en kompleks behandling. Kilder til calcium er mejeriprodukter (især hård ost, der indeholder fra 600 til 1000 mg calcium pr. 100 g produkt, samt smelteost, i mindre grad hytteost, mælk, cremefraiche), mandler, hasselnødder, valnødder osv.

Sammen med kosten er det nødvendigt med yderligere indtagelse af calciumpræparater for at kompensere for manglen, hvis der er risikofaktorer for osteoporose. Hos patienter med diagnosticeret osteoporose bør den daglige dosis af calcium, der tages ud over maden, være 1500-2000 mg; til forebyggelse af osteopeni hos patienter, der tager GCS, er det 1000-1500 mg, og doserne kan variere afhængigt af en række faktorer.

Følgende calciumpræparater anvendes mest.

Indholdet af elementært calcium i nogle af dets salte

Calciumsalt	Elementært calciumindhold, mg/1000 mg salt
Glycerofosfat	191
Glyuconat	90
Karbonat	400
Laktat	130
Klorid	270
Citrat	211

Effektiviteten af calciumpræparater afhænger af deres biotilgængelighed (den laveste er for calciumchlorid og gluconat, den højeste er for carbonat og fosfat, og den højeste er for calciumlactat og citrat).

Da tabet af mineralkomponenter fra knoglerne accelereres om natten (døgnrytmeacceleration af knogleresorptionsprocesser), anbefales det at tage calciumtilskud om aftenen, hvilket vil forhindre denne proces i anden halvdel af natten.

Anbefalede daglige doser af calcium til patienter, der tager GCS, og som har risiko for at udvikle osteoleukæmi

Alder	Doser, mg
Børn:
1 år - 10 år 11 - 18 år	600-800 1200-1500
Voksne:
Mænd Kvinder Modtager østrogen Modtager D-vitamin	1000-1500 1500-2000 1000-1200 800-1200

Det er vigtigt at huske, at der ved øget calciumindtag er en vis risiko for udvikling af urolithiasis, hvilket korrelerer med en stigning i lægemidlets dosis (især ved brug af doser over 2000 mg/dag). Læger bør anbefale, at sådanne patienter øger deres væskeindtag (1,2-1,5 l/dag).

Kalciumabsorptionen fremmes af laktose, citronsyre, proteinrig kost, fosfor og magnesium. Kalciumabsorptionen forringes af overskydende fedt, proteinmangel, faste, streng vegetarisme, magnesium-, fosfor- og D-vitaminmangel, fødevarer med et højt oxalsyreindhold (syre, rabarber, spinat, rødbeder, chokolade), mave-tarmsygdomme (gastritis, enteritis, colitis, mavesår), bugspytkirtelsygdomme (diabetes mellitus, pancreatitis), galdeblære- og galdevejssygdomme, skjoldbruskkirtel (struma, tyreotoksikose, thyroiditis), gynækologiske sygdomme, især dem, der er forbundet med endokrin patologi, visse lægemidler, især GCS (prednisolon, betamethason, dexamethason), levothyroxin osv.

Vitaminer spiller en vigtig rolle i at optimere behandlingen af patienter med slidgigt med risiko for at udvikle eller allerede udviklet osteopenisk syndrom.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Vitaminer i behandlingen af slidgigt og osteopenisk syndrom

1. Ascorbinsyre:

• forbedrer syntesen af GCS i kroppen;
• reducerer vaskulær permeabilitet;
• deltager i dannelsen af det grundlæggende stof i bindevæv;
• øger antihyaluronidaseaktiviteten.

2. Bioflavonoider:

• De fortykker og reducerer permeabiliteten af væggene i blodkarrene, især kapillærerne.

3. B5- _vitamin:

• deltager i cellulære oxidations-reduktionsreaktioner;
• forbedrer kapillærblodgennemstrømningen;
• normaliserer mavesekretoriske funktion.

4. Tocopherol (E-vitamin):

• forhindrer oxidation af umættede fedtsyrer i lipider;
• påvirker biosyntesen af enzymer;
• forbedrer funktionerne i det vaskulære og nervesystem.

5. D-vitamin og dets aktive metabolitter,

En af retningerne for lægemiddelbehandling af sekundær osteoporose er brugen af HRT (østrogener, gestagener eller kombinationslægemidler, såvel som androgener).

Blandt østrogener anvendes østradiol oftest, enten i form af esterificerede former (østradiolvalerat 20 mg, østradiolsulfat) eller konjugerede former indeholdende østron, som omdannes i kroppen til østradiol og østriol (effekten varer i yderligere 1-2 måneder). Transdermale former anvendes også i monoterapi, for eksempel østradiol i form af en 0,1% gel, hvis enkeltdosis er 0,05 eller 0,1, hvilket svarer til 1 mg østradiol (daglig dosis), som virker godt, ligesom andre transdermale østrogener, hos kvinder med hyperkoagulationssyndrom, som ofte opstår på baggrund af leddegigt, systemisk lupus erythematosus og andre reumatiske sygdomme.

Derudover kan østrogen HRT reducere risikoen for koronar hjertesygdom og tilbagevendende myokardieinfarkt (med 50-80%), klimakterielle lidelser (hos 90-95% af kvinder), forbedre muskeltonus og hud, reducere sandsynligheden for hyperplastiske processer i livmoderen og brystkirtlerne, urogenitale lidelser osv.

Når man ordinerer østrogen HRT, er det nødvendigt at huske på kontraindikationerne: en historie med brystkræft, endometriecancer, akut leversygdom, porfyri, østrogenafhængige tumorer. Det skal huskes, at en stigning i niveauet af triglycerider i blodet er en kontraindikation for oral brug af HRT-lægemidler, selv på baggrund af normale kolesterolniveauer; hvorimod der ikke er nogen for transdermal HRT. HRT-neutrale tilstande omfatter: åreknuder, flebitis, epilepsi, bronkial astma, systemiske bindevævssygdomme, systemisk åreforkalkning.

Eksperter mener, at alle kvinder efter overgangsalderen, der tager GCS, bør modtage HRT, medmindre der er kontraindikationer, hvor forløbet (til forebyggelse og behandling af osteoporose) skal vare 5-7 år.

Mænd med gonadeinsufficiens (og i nogle tilfælde kvinder) kan få anbefalet HRT med androgener - testosteronpropionat 100-200 mg intramuskulært én gang hver 2.-4. uge, testosteronenantat osv.

Progestogenpræparater omfatter: Cycloproginova (1-2 mg østradiolvalerat + 0,5 mg norgestrel), Klimonorm (2 mg østradiolvalerat + 0,15 mg levonorgestrel), 17-OH-progesteronderivater - Klimen (2 mg østradiolvalerat + 1 mg cyproteronacetat), Divina (1-2 mg østradiolacetat + 10 mg medroxyprogesteron), implanterbare doseringsformer osv. En kontraindikation for brugen af præparater i denne gruppe er meningiom.

Densitometrisk monitorering under HRT er nødvendig hver 3. måned.

Copcitonin (et endogent polypeptid indeholdende 32 aminosyrerester) har også evnen til at forhindre knogletab og øger i høje doser indholdet af mineraler i skelettet. Lægemidlets antiresorptive effekt skyldes specifik binding til receptorer for calcitonin udtrykt på osteoklaster. Imidlertid har karakteren af calcitonins effekt på trabekulært og kortikalt knoglevæv, såvel som dets effektivitet i osteopeniske tilstande hos patienter med RZS (især på baggrund af indtagelse af GCS), været dårligt undersøgt i indenlandsk og udenlandsk litteratur indtil for nylig.

Fire typer calcitonin anvendes i øjeblikket i klinisk praksis: naturligt svinecalcitonin og syntetisk calcitonin fra mennesker, åle og laks. Sidstnævnte har fundet bred anvendelse i Ukraine inden for forskellige medicinske områder, herunder reumatologi.

Den tilstrækkeligt høje effektivitet af laksecalcitonin (handelsnavnet på lægemidlet registreret i Ukraine - Miacalcic®) i behandlingen af osteoporose i kombination med calciumpræparater, vitaminer fra gruppe D og diæt hos patienter med RZS og osteoporose bekræftes af resultaterne af undersøgelser udført på ND Strazhesko Institute of Cardiology, URC.

For nylig er det blevet udbredt, at virkningen af antiosteoporotiske lægemidler er baseret på deres evne til at påvirke ikke kun "mængden", men også "kvaliteten" af knoglevæv positivt. Dette koncept har vist sig at være særligt vigtigt for at forklare virkningsmekanismerne og den høje kliniske effekt af syntetisk laksecalcitonin, som er et af de mest effektive lægemidler, hvis antiosteoporotiske aktivitet er forbundet med undertrykkelse af knogleresorption. Desuden har laksecalcitonin, sammen med sin høje antiosteoporotiske aktivitet, en bred vifte af systemiske effekter, hvilket gør dets anvendelse særligt velegnet til osteoporose, der udvikler sig på baggrund af andre sygdomme, herunder slidgigt.

Af særlig interesse er studiet af calcitonins smertestillende virkninger. Immunreaktivt calcitonin er blevet identificeret i hjernen, cerebrospinalvæsken, hypofysen osv. Calcitonin, der er mærket med ¹²⁵¹, binder sig irreversibelt til specifikke receptorer lokaliseret i forskellige hjernestrukturer, især i de områder af hypothalamus, der deltager i transmission og opfattelse af smerte. Det er bemærkelsesværdigt, at calcitonins centrale smertestillende virkninger ligner dem af opioidanalgetika. Calcitonins smertestillende potentiale kan være forbundet med stimulering af frigivelsen af den endogene opioidreceptoragonist, beta-endorfin. Intranasal administration af calcitonin ledsages af en stigning i beta-endorfinniveauet i blodplasmaet. Calcitonins smertestillende virkning er blevet påvist i kliniske studier af smertesyndromer af forskellige ætiologier, herunder reumatiske smerter. Desuden indikerer data fra nylige eksperimentelle studier, at calcitonin i eksperimentel hunde-slidgigt in vivo effektivt undertrykker produktionen af Pyr og D-Pyr, hæmmer udviklingen af morfologiske ændringer i brusk og stimulerer proteoglykansyntese in vitro. Disse data indikerer ikke kun en symptomatisk, men også muligvis en modificerende effekt af myacalcic på udviklingen af slidgigt. Calcitonin er således det foretrukne lægemiddel til behandling af osteoporose ledsaget af smerter af forskellig oprindelse, herunder slidgigt, samt til en kombination af osteoporose og slidgigt. Derudover er calcitonins evne til at hæmme mavesekretion en vigtig egenskab ved lægemidlet i forhold til forebyggelse og behandling af "lægemiddelinducerede" sår (NSAID-gastropati) hos patienter med slidgigt, der har taget NSAID'er i lang tid.

En af de lovende klasser af antiosteoporotiske lægemidler er bisfosfofosfater - analoger af uorganisk pyrofosfat, en endogen regulator af knoglemetabolisme. Lægemidler i denne gruppe er stabile, metaboliseres ikke, men har en høj affinitet for calciumfosfat og derfor for knoglevæv, hvilket letter deres hurtige fjernelse fra blodet og gør det muligt at blive inkluderet i forkalkede væv. Deres fordeling i knoglerne er inhomogen: de aflejres hovedsageligt på steder med ny knogledannelse.

I farmakoterapien af osteoporose forbundet med inflammation spiller bisfosfonater en betydelig rolle som lægemidler med visse antiinflammatoriske egenskaber, der undertrykker udviklingen af ledbetændelse og ledødelæggelse i forskellige eksperimentelle modeller af gigt. For nogle bisfosfonater er det blevet vist, at de er i stand til at reducere syntesen af TNF-α, IL-1, IL-6.

Effektiviteten og sikkerheden af disse lægemidler til at opretholde skeletknoglemasse og forebygge frakturer er blevet bevist. Imidlertid bestemmer den forskellige struktur af lægemidler i denne klasse deres forskellige antiresorptive egenskaber og forholdet mellem effekt og toksicitet. Det er blevet fastslået, at de har en hæmmende egenskab med hensyn til osteoklastmedieret knogleresorption. Imidlertid kan stærk og langvarig hæmning af resorption, opnået ved langvarig brug af bisfosfonater, forårsage en forstyrrelse af knogledannelsen og dermed en øget skrøbelighed og øge risikoen for frakturer (som bevist for etidronat osv.). Mere potente bisfosfonater med et betydeligt terapeutisk interval mellem doser, der hæmmer knogleresorption, og doser, der potentielt kan forstyrre mineraliseringen, omfatter alendronat og tiludronsyre - bisfosfonater af den nye generation med stærk hæmmende aktivitet på knogleresorption og en positiv effekt på knogledannelsen.

De mest almindelige bivirkninger ved bisfosfonater er mindre gastrointestinale forstyrrelser, der ikke kræver seponering af medicinen. Derudover kan mineraliseringsdefekter og osteomalaci, dvs. forstyrrelser i knoglekvaliteten, forekomme med førstegenerationsbisfosfonater.

Med hensyn til interaktionen mellem antiosteoporotiske lægemidler og de mest almindeligt anvendte NSAID'er i behandlingen er det blevet bevist, at der ikke er nogen gensidig påvirkning af bisfosfonaters og NSAID'ers farmakokinetik, med undtagelse af indomethacin. Det optimale valg af NSAID'er er meget vigtigt. En sammenlignende undersøgelse af effekten og sikkerheden ved at bruge NSAID'er i den komplekse behandling af patienter med leddegigt (slidgigt og leddegigt) blev udført på Ural Regional Center - meloxicam (Movalis), natriumdiclofenac og flurbiprofen, som omfattede undersøgelse af patienter ved hjælp af OFA-metoden i begyndelsen af behandlingen og efter 12 måneder.

Hos patienter, der fik meloxicam eller diclofenac, var tabet af knoglemineraler (både i svampet og kompakt masse) lavere end hos dem, der fik flurbiprofen, hvilket korrelerede med en mere udtalt positiv dynamik i laboratorieparametre for inflammatorisk procesaktivitet.

Dynamik af MPC ifølge OFA-data (A%) hos patienter med RZS

NSAID'er	Svampet knoglevæv	Kompakt knoglevæv
Meloxicam (15 mg/dag)	-6,2%	-2,5%
Diclofenac (150 mg/dag)	-4,7%	-2,7%
Flurbiprofen (200 mg/dag)	-8,0%	-5,1%

Den beskyttende effekt af NSAID'er på knoglevæv ved leddegigt kan således forklares ved deres reduktion i aktiviteten af den inflammatoriske proces ledsaget af en autoimmun komponent, dvs. deres antiinflammatoriske egenskaber kan yderligere give en beskyttende effekt på demineralisering af knoglevæv, især på baggrund af brugen af GCS.

Afslutningsvis vil vi formulere nogle principper for forebyggende og terapeutiske foranstaltninger mod sekundær osteoporose hos patienter med slidgigt:

1. Reduktion af den negative indvirkning af faktorer som rygning, alkoholmisbrug, en stillesiddende livsstil, langvarig faste osv. i udviklingen af osteoporose.
2. Rettidig behandling af samtidig patologi, der påvirker knoglemetabolismen - hypertyreose, hyperparatyreose osv.
3. Opretholdelse og vedligeholdelse af en positiv calciumbalance (kost, yderligere indtagelse af calciumtilskud i kombination med D-vitamin eller dets aktive metabolitter).
4. I mangel af kontraindikationer, ordination af HRT-lægemidler til kvinder i postmenopausen; i præmenopausen, i tilfælde af forstyrrelser i ovarie-menstruationscyklussen - overvågning af 17beta-østradiol og om nødvendigt HRT (inklusive androgener under hensyntagen til den hormonelle profil).
5. Hos mænd - kontrol af testosteronniveauer; om nødvendigt - androgen HRT.
6. Udførelse af en kontrolleret densitometrisk undersøgelse af patienter med slidgigt, der tilhører risikogruppen.
7. Årlig densitometrisk overvågning af MNC- og MPK-indekser hos patienter med slidgigt og diagnosticeret osteoporose.

Overvågning af antiosteoporotisk behandling mod osteoporose

R. Civitelly et al. (1988) bemærkede en signifikant stigning i rygsøjlens BMD efter calcitoninbehandling i 1 år, hvorimod lignende behandling hos personer med lav knoglemetabolisme ikke førte til en stigning i knoglemasse. Forfatterne foreslog, at patienter med øget knoglemetabolisme, karakteriseret ved øgede niveauer af osteocalcin og hydroxyprolin, har en mere gunstig prognose i forhold til calcitoninbehandling. Den større effektivitet af andre antiresorptive midler (østrogenbehandling, bisfosfonater) i behandlingen af osteoporose hos patienter med øget knoglemetabolisme er fortsat udokumenteret.

Antiresorptive midler såsom østrogenerstatningsterapi og bisfosfonater inducerer et signifikant, men reversibelt fald i markører for knogleresorption og -dannelse. Baseret på nøjagtig måling af knoglemasse ved hjælp af densitometriske metoder og det forventede niveau af ændring i knoglemasse induceret af antiresorptiv behandling, er det først efter 2 år, at det kan afgøres, om behandlingen hos en bestemt patient er effektiv, dvs. om knoglemassen stiger pålideligt. Mange undersøgelser har vist en signifikant korrelation mellem tidlige ændringer (efter 3-6 måneder) i markører for knogledannelse og/eller resorption og forsinkede (mere end 1 år - 2 år) ændringer i knoglemasse ifølge densitometriske undersøgelser (i radius, rygsøjle eller i hele skelettet) hos patienter behandlet med antiresorptive midler såsom østrogener eller bisfosfonater. Korrelationskoefficienterne i disse undersøgelser var konsekvent omkring -0,5. Dette fik forfatterne til at foreslå, at knogleomsætningsmarkører på individuelt niveau muligvis ikke er i stand til nøjagtigt at forudsige forsinkede ændringer i knoglemasse. Ved at indføre en begrænsende tærskel for et pålideligt fald i knoglemarkører efter 6 måneder (30-60 % eller mere afhængigt af målingens nøjagtighed) er det dog muligt umiddelbart efter behandlingsstart at identificere de fleste patienter, der vil reagere med en stigning i knoglemasse efter 2 år med en meget lav forekomst af falsk positive og falsk negative resultater.

Gentagne målinger af følsomme og specifikke markører (dannelse eller resorption) 3-6 måneder efter påbegyndt antiosteoporotisk behandling er derfor sandsynligvis acceptable til monitorering af reumatologiske patienter med osteoporose, især da virkningerne af en sådan behandling kan detekteres, selv før ændringer i BMD viser sig.

Ovenstående litteraturdata, såvel som resultaterne af vores studier, bekræfter relevansen af problemet med osteopenisk syndrom ved slidgigt. Den kombinerede udvikling af osteoporose og slidgigt forværrer livskvaliteten betydeligt og sandsynligvis også den forventede levetid for patienter, især ældre og gamle.

Vi understreger vigtigheden af at udføre densitometrisk og biokemisk overvågning af knoglemarvens tilstand for at vurdere dynamikken samt effektiviteten af de anvendte lægemidler, primært NSAID'er.

[ 27 ], [ 28 ]