Methotrexat: instruktioner og brug

Methotrexat, en antimetabolit, og en indkommende gruppe, hvis struktur ligner folsyre (pteroilglyutaminovuyu) syre bestående af pteridin grupper med tilknytning til para-aminobenzoesyre, er forbundet med pauserne glutaminsyre.

Methotrexat adskiller sig fra folinsyre ved substitution af aminogruppen til carboxylgruppen i den fjerde position af det pteridiniske molekyle og tilsætning af methylgruppen af B10 med positionerne af 4-aminobenzoesyre.

[1], [2], [3], [4]

Hvornår vises methotrexat?

Baseret på resultaterne af analysen af kontrollerede forsøg og deres meta-analyse samt materialerne i et langt, åbent, kontrolleret forsøg blev følgende konklusioner trukket.

1. Methotrexat er det valgte lægemiddel ("guldstandarden") til seropositiv aktiv reumatoid arthritis.
2. Sammenlignet med andre DMB har det bedste effektivitets / toksicitetsforhold.
3. Afbrydelse af behandlingen skyldes oftest lægemidlets toksicitet, og ikke til den manglende effekt.
4. I de tidlige stadier (mindre end 3 år) af alvorlig reumatoid arthritis monoterapi er ikke mindre end effektiviteten af monoterapi med TNF-a-hæmmere.
5. Methotrexat er det vigtigste lægemiddel i kombinationsterapi med BPVP.
6. Methotrexat er sammenlignet med andre standardmetoder forbundet med en reduktion i risikoen for dødelighed hos patienter.

Der er også data, der bekræfter effektiviteten af methotrexat i andre inflammatoriske reumatologiske sygdomme.

Generelle egenskaber

Når det tages oralt, absorberes methotrexat i mavetarmkanalen på grund af aktiv transport, og kommer derefter ind i leveren gennem portåven. Lægemidlet i en dosis på 10-25 mg absorberes med 25-100% i gennemsnit - med 60-70%, og dets biotilgængelighed varierer fra 28 til 94%. Sådanne udsving i biotilgængeligheden af methotrexat til oral indgift hos forskellige patienter er en af årsagerne til at begrænse brugen af lægemidlet.

Maksimal koncentration af lægemidlet i blodet noteres efter 2-4 timer. Hvis methotrexat tages sammen med mad, sænker det topkoncentrationen med ca. 30 minutter, men absorptionsniveauet og biotilgængeligheden ændres ikke, så patienterne kan tage methotrexat, mens de spiser. Lægemidlet binder til albumin (50%) og konkurrerer med andre lægemidler til bindingssteder med dette molekyle.

Methotrexat udskilles fra kroppen hovedsagelig af nyrerne (80%) ved glomerulær filtrering og tubulær sekretion og i mindre grad ved galdesystemet (10-30%). T1 / 2 af lægemidlet i blodplasma er 2-6 timer. Udviklingen af nyresvigt fører til en afmatning i udskillelsen af lægemidlet og øger dets toksicitet; Når kreatininclearance er mindre end 50 ml / min, bør dosen af methotrexat reduceres med mindst 50%.

På trods af en temmelig hurtig eliminering fra blodet opdages methotrexatmetabolitter intracellulært i 7 eller flere dage efter en enkelt dosis af lægemidlet. Hos patienter med reumatoid arthritis ophobes methotrexat intensivt i ledets synoviale væv. Methotrexat har ingen signifikant toksisk virkning på chondrocytter in vitro og in vivo.

Hvordan virker methotrexat?

Den terapeutiske virkning og de toksiske reaktioner, der opstår under behandlingen, skyldes i høj grad stoffets antifolat egenskaber. Hos mennesker er folinsyre spaltes af enzymet dihydrofolatreduktase til dannelse metabolisk aktive produkt dihydrofolinsyre og tetrahydrofolsyre involveret i omdannelsen af homocystein til methionin, puriner og thymidylat dannelse kræves til DNA-syntese. En af de vigtigste farmakologiske virkninger af methotrexat er inaktivering af dihydrofolisk reduktase. Derudover undergår methotrexat i polyglutamyleringen med dannelsen af metabolitter i cellen. Stærkt påvirker lægemidlets biologiske aktivitet. Disse metabolitter i modsætning nativt methotrexat, og udøver inhiberende virkning ikke kun på dihydrofolatreduktase, men også på andre folatzavisimye enzymer, herunder thymidylatsyntase, 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu et al.

Det menes, at fuldstændig inhibering digidrofodatreduktazy, hvilket fører til et fald i DNA-syntese, hovedsagelig sker i aftalenumrene ultrahøje methotrexat doser (100-1000 mg / m2) og er grundlaget for virkningen af den antiproliferative lægemiddel, som er af stor betydning ved behandling af kræftpatienter. Når der anvendes methotrexat ved lave doser, er de farmakologiske virkninger af lægemidlet forbundet med virkningen af hans glyutaminirovannyh metabolitter, der hæmmer aktiviteten af 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotida som fører til overdreven ophobning af adenosin. Purinnukleosid adenosin genereret efter intracellulær spaltning af adenosintriphosphat, har evnen til at inhibere blodpladeaggregering og modulerer immun- og inflammatoriske responser.

Nogle farmakologiske virkninger af methotrexat kan være relateret til dets virkning på syntesen af polyaminer, der er nødvendige for langsigtet celleproliferation og proteinsyntese og er involveret i cellemedierede immunresponser.

Methotrexat har en antiinflammatorisk og immunomodulerende virkning, disse effekter er baseret på følgende mekanismer:

• induktion af apoptose af hurtigt prolifererende celler, og især aktiverede T-lymfocytter, fibroblaster og synoviocytter;
• inhibering af syntesen af proinflammatoriske cytokiner IL-1 og TNF-a:
• øget syntese af antiinflammatoriske cytokiner IL-4 og IL-10;
• inhibering af matrixmetalloproteinaseaktivitet.

Methotrexat: Hvad skal patienten vide?

• overbevise dem om at undgå at drikke alkohol (stærke drikkevarer, vin og øl): risikoen for leverskade øges; overskydende indtagelse af koffein: effektiviteten af behandlingen falder; ukontrolleret indtagelse af NSAID
• informere mænd og kvinder af reproduktiv alder om behovet for prævention;
• at diskutere potentielle lægemiddelinteraktioner, især anvendelsen af salicylater og ikke-receptpligtige NSAID'er.
• overtale straks at stoppe med at tage methotrexat, hvis der er tegn på infektion, hoste, åndenød, blødning;
• være særlig opmærksom på, at metotrexat tages en gang om ugen, og det daglige indtag af stoffet kan føre til fatale komplikationer;
• være opmærksom på behovet for omhyggelig dynamisk observation
• fortælle om de hyppigste bivirkninger af behandlingen og give anbefalinger om at reducere deres risiko og sværhedsgrad.

Vejeafmålings

Metotrexat ordineres en gang om ugen (oralt eller parenteralt), en hyppigere indtagelse af lægemidlet er forbundet med udviklingen af akutte og kroniske toksiske reaktioner.

Lægemidlet tages fraktionalt, med et 12-timers interval om morgenen og aftenen. Den indledende dosis er 7,5 mg / uge, og for de ældre og med nyresvigt, 5 mg / uge. Effektivitet og toksicitet vurderes efter ca. 4 uger; Med normal tolerabilitet øges dosen af methotrexat med 2,5-5 mg om ugen.

Den kliniske effekt af methotrexat afhænger af dosis i området fra 7,5 til 25 mg / uge. Hvis du tager stoffet i en dosis på mere end 25-30 mg / uge, er det ikke hensigtsmæssigt (stigningen i effekten er ikke bevist).

Hvis der ikke er nogen virkning ved oral administration eller ved udvikling af toksiske reaktioner fra fordøjelseskanalen, er det nødvendigt at skifte til parenteral indgivelse (intramuskulært eller subkutant). Fraværet af oral methotrexat kan være forbundet med en lav absorption i mavetarmkanalen.

Efter gældende standard, skal methotrexat i leddegigt nødvendigvis kombineres med folinsyre Reducerer risikoen for bivirkninger fra spiserøret, mave-tarmkanalen, og lever (5-10 mg / uge efter methotrexat.); cytopeni og homocystein niveauer.

Ved overdosering af methotrexat eller udvikling af akutte hæmatologiske bivirkninger anbefales to til otte doser folsyre (15 mg hver 6 timer) afhængigt af dosis methotrexat.

[5], [6], [7], [8],

Hvornår er methotrexat kontraindiceret?

Absolutte kontraindikationer:

• leversygdom;
• svære infektioner
• graviditet;
• alvorlig lungeskade
• alvorlig nyresvigt (kreatininclearance <50 ml / min);
• pancytopeni;
• maligne neoplasmer;
• overdreven alkoholforbrug
• Røntgenbehandling.

Relative kontraindikationer:

• fedme;
• diabetes mellitus
• moderat nyreinsufficiens
• cytopeni;
• maligne neoplasmer;
• mavesår og duodenalsår
• antikoagulant terapi;
• infektion med human immunodeficiency virus (HIV);
• moderat alkoholforbrug
• brug af andre hepatotoksiske lægemidler.

Inden metotrexat er ordineret, og i løbet af behandlingen er en regelmæssig klinisk undersøgelse af patienten nødvendig for at overvåge hans tilstand.

Data om risikoen for postoperative komplikationer hos patienter, der tager methotrexat, er modstridende. For nogle øger methotrexat ikke risikoen for at udvikle tidlige postoperative infektioner eller andre komplikationer i observationsåret. Hos patienter, der får methotrexat, er der konstateret et fald i hyppigheden af exacerbation af rheumatoid arthritis i den postoperative periode.

Indikationer for annullering methotrexat før operation: fremskreden alder, nyresvigt, ukontrolleret diabetes, tung lever- og lunge, modtagelse glucocorticosteroider> 10 mg / dag.

Bivirkninger

Methotrexat kan forårsage udviklingen af forskellige bivirkninger. De er traditionelt opdelt i tre hovedkategorier:

1. Virkninger forbundet med folatmangel (stomatitis, hæmatopoietisk undertrykkelse), der er egnet til korrektion i udnævnelsen af folsyre eller folinsyre.
2. "Idiosynkratiske" eller allergiske reaktioner (pneumonitis), undertiden dækket ved afbrydelse af behandlingen.
3. Reaktioner i forbindelse med akkumulering af polyglutaminatmetabolitter (leverskader).

Det skal understreges, at mange bivirkninger kan skyldes ukorrekt indtagelse af stoffet på grund af fejl hos patienter, apotekere eller læger.

Risikofaktorerne for udvikling af bivirkninger omfatter:

• gipyerglikyemiyu;
• en stigning i body mass index
• mangel på folsyre i terapi (fører til en stigning i niveauet af hepatiske transaminaser);
• fald i albumin niveau (fører til trombocytopeni);
• alkoholforbrug
• høj kumulativ dosis og langvarig brug af methotrexat (fører til leverskader);
• nedsat nyrefunktion
• Tilstedeværelsen af ekstraartikulære symptomer (hæmatologiske lidelser).

For at reducere sværhedsgraden af bivirkninger af methotrexat anbefales det:

• brug i kombinationsterapi med det, NSAID'er med kort varighed
• undgå udnævnelse af acetylsalicylsyre (og om muligt diclofenac);
• på dagen for at tage methotrexat, erstatte NSAID med glukokortikosteroider i lave doser;
• tage methotrexat om aftenen
• reducere dosis af NSAID før og / eller efter at have taget methotrexat
• skifte til et andet NSAID
• skifte til parenteral administration af methotrexat;
• ordinere antiemetiske lægemidler
• Undgå anvendelse af alkohol (øger methotrexatets toksicitet) og stoffer eller fødevarer indeholdende koffein (reducerer methotrexats effektivitet).

Methotrexat bør ikke gives til patienter med nedsat nyrefunktion, såvel som til patienter med mistænkt alvorlig lungeskader.

Anbefalinger til læger om uddannelse af patienter, der tager methotrexat.