Methotrexat: instruktioner og brug

Methotrexat, et medlem af antimetabolitgruppen, har en strukturel lighed med folsyre (pteroylglutaminsyre), idet det består af pteridingrupper bundet til para-aminobenzoesyre, som er bundet til glutaminsyrerester.

Methotrexat adskiller sig fra folsyre ved udskiftning af aminogruppen med en carboxylgruppe i den fjerde position af pteridinmolekylet og tilføjelse af en methylgruppe i den 10. position af 4-aminobenzoesyre.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Hvornår er methotrexat indiceret?

Baseret på resultaterne af analysen af kontrollerede studier og deres metaanalyse, samt materialerne fra langsigtede åbne kontrollerede forsøg med lægemidlet, blev følgende konklusioner draget.

1. Methotrexat er det foretrukne lægemiddel ("guldstandarden") til seropositiv aktiv leddegigt.
2. Sammenlignet med andre DMARD'er har den det bedste forhold mellem effekt/toksicitet.
3. Behandlingsseponering skyldes oftest lægemiddeltoksicitet snarere end manglende effekt.
4. I de tidlige stadier (mindre end 3 års varighed) af svær leddegigt er monoterapi ikke ringere i effektivitet end monoterapi med TNF-α-hæmmere.
5. Methotrexat er det primære lægemiddel i kombinationsbehandling med DMARDs.
6. Methotrexat er forbundet med en reduceret risiko for dødelighed hos patienter sammenlignet med andre standardmetoder.

Der er også beviser, der understøtter methotrexats virkning ved andre inflammatoriske reumatologiske sygdomme.

Generelle karakteristika

Når methotrexat indtages oralt, absorberes det i mave-tarmkanalen via aktiv transport og trænger derefter ind i leveren gennem portvenen. Lægemidlet absorberes i en dosis på 10-25 mg med 25-100%, i gennemsnit med 60-70%, og dets biotilgængelighed varierer fra 28 til 94%. Sådanne variationer i methotrexats biotilgængelighed, når det indtages oralt hos forskellige patienter, er en af grundene til at begrænse brugen af lægemidlet.

Den maksimale koncentration af lægemidlet i blodet observeres efter 2-4 timer. Hvis methotrexat tages sammen med mad, forsinkes opnåelsen af den maksimale koncentration med cirka 30 minutter, men absorptionsniveauet og biotilgængeligheden ændres ikke, så patienter kan tage methotrexat under måltider. Lægemidlet binder sig til albumin (50%) og konkurrerer med andre lægemidler om bindingssteder med dette molekyle.

Methotrexat udskilles hovedsageligt fra kroppen via nyrerne (80%) gennem glomerulær filtration og tubulær sekretion og i mindre grad via galdevejene (10-30%). T1/2 af lægemidlet i blodplasma er 2-6 timer. Udvikling af nyresvigt fører til en langsommere udskillelse af lægemidlet og øger dets toksicitet; ved kreatininclearance mindre end 50 ml/min bør dosis af methotrexat reduceres med mindst 50%.

Trods den forholdsvis hurtige eliminering fra blodet findes methotrexatmetabolitter intracellulært i 7 dage eller mere efter en enkelt dosis af lægemidlet. Hos patienter med leddegigt akkumuleres methotrexat intensivt i ledvævet. Samtidig har methotrexat ikke en signifikant toksisk effekt på chondrocytter in vitro og in vivo.

Hvordan virker methotrexat?

Terapeutisk effekt og toksiske reaktioner, der opstår under behandlingen, skyldes i høj grad lægemidlets antifolategenskaber. I menneskekroppen nedbrydes folsyre af enzymet dihydrofolatreduktase for at danne metabolisk aktive produkter af dihydrofolsyre og tetrahydrofolsyre, som deltager i omdannelsen af homocystein til methionin, dannelsen af puriner og thymidylat, som er nødvendige for DNA-syntese. En af de vigtigste farmakologiske virkninger af methotrexat er inaktiveringen af dihydrofolatreduktase. Derudover undergår methotrexat polyglutamylering i cellen for at danne metabolitter, der i høj grad påvirker lægemidlets biologiske aktivitet. Disse metabolitter har, i modsætning til nativt methotrexat, en hæmmende effekt ikke kun på dihydrofolatreduktase, men også på andre folatafhængige enzymer, herunder thymidylatsyntetase, 5-aminoimidazol-4-carboxamido-ribonukleotid, transamylase osv.

Det antages, at fuldstændig hæmning af dihydrofodat-reduktase, hvilket fører til et fald i DNA-syntesen, hovedsageligt forekommer ved administration af ultrahøje doser methotrexat (100-1000 mg/m2) og er grundlaget for lægemidlets antiproliferative virkning, som er vigtig i behandlingen af kræftpatienter. Hvis methotrexat anvendes i lave doser, er lægemidlets farmakologiske virkninger forbundet med virkningen af dets glutaminerede metabolitter, der hæmmer aktiviteten af 5-aminoimidazol-4-carboxamido-ribonukleotid, hvilket fører til overdreven ophobning af adenosin. Purinnukleosid-adenosin, der dannes efter intracellulær spaltning af adenosintrifosfat, har evnen til at undertrykke blodpladeaggregering og modulere immun- og inflammatoriske reaktioner.

Nogle af de farmakologiske virkninger af methotrexat kan være relateret til dets effekt på syntesen af polyaminer, som er nødvendige for celleproliferation og proteinsyntese og er involveret i cellemedierede immunresponser.

Methotrexat har antiinflammatoriske og immunmodulerende virkninger, baseret på følgende mekanismer:

• induktion af apoptose af hurtigt prolifererende celler, og især aktiverede T-lymfocytter, fibroblaster og synoviocytter;
• hæmning af syntesen af proinflammatoriske cytokiner IL-1 og TNF-α:
• øget syntese af antiinflammatoriske cytokiner IL-4 og IL-10;
• undertrykkelse af matrixmetalloproteinaseaktivitet.

Methotrexat: Hvad skal en patient vide?

• overbevise dem om at undgå alkohol (spiritus, vin og øl): risikoen for leverskader øges; overdreven koffeinindtagelse: behandlingens effektivitet falder; ukontrolleret brug af NSAID'er;
• informere mænd og kvinder i den reproduktive alder om behovet for prævention;
• Diskuter potentielle lægemiddelinteraktioner, især med salicylater og håndkøbs-NSAID'er.
• overtale til øjeblikkeligt at stoppe med at tage methotrexat, hvis der opstår tegn på infektion, hoste, åndenød eller blødning;
• vær særlig opmærksom på, at methotrexat tages én gang om ugen, og daglig brug af lægemidlet kan føre til fatale komplikationer;
• henlede opmærksomheden på behovet for omhyggelig dynamisk overvågning;
• beskrive de mest almindelige bivirkninger ved behandlingen og give anbefalinger til at reducere deres risiko og sværhedsgrad.

Dosering

Methotrexat ordineres én gang om ugen (oralt eller parenteralt); hyppigere brug af lægemidlet er forbundet med udviklingen af akutte og kroniske toksiske reaktioner.

Lægemidlet tages fraktioneret, med 12 timers interval, morgen og aften. Den initiale dosis er 7,5 mg/uge, og for ældre og personer med nedsat nyrefunktion - 5 mg/uge. Effekt og toksicitet vurderes efter ca. 4 uger; ved normal tolerance øges methotrexatdosis med 2,5-5 mg pr. uge.

Den kliniske effekt af methotrexat afhænger af dosis i området fra 7,5 til 25 mg/uge. Det tilrådes ikke at tage lægemidlet i en dosis på mere end 25-30 mg/uge (en øget effekt er ikke blevet bevist).

Hvis der ikke er nogen effekt ved oral administration, eller hvis der udvikles toksiske reaktioner fra mave-tarmkanalen, bør parenteral administration (intramuskulær eller subkutan) anvendes. Manglen på effekt ved oral administration af methotrexat kan skyldes lav absorption i mave-tarmkanalen.

Ifølge moderne standarder skal methotrexat mod leddegigt kombineres med folsyre (5-10 mg/uge efter indtagelse af methotrexat), hvilket reducerer risikoen for at udvikle bivirkninger fra spiserøret, mave-tarmkanalen og leveren; cytopeni og homocysteinniveauer.

I tilfælde af overdosis af methotrexat eller udvikling af akutte hæmatologiske bivirkninger anbefales det at tage to til otte doser folsyre (15 mg hver 6. time) afhængigt af methotrexatdosis.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hvornår er methotrexat kontraindiceret?

Absolutte kontraindikationer:

• leversygdom;
• alvorlige infektioner;
• graviditet;
• alvorlig lungeskade;
• alvorlig nyresvigt (kreatininclearance <50 ml/min);
• pancytopeni;
• ondartede neoplasmer;
• overdreven alkoholforbrug;
• Røntgenbehandling.

Relative kontraindikationer:

• fedme;
• diabetes mellitus;
• moderat nyresvigt;
• cytopeni;
• ondartede neoplasmer;
• mavesår og duodenalsår;
• antikoagulerende behandling;
• infektion med human immundefektvirus (HIV);
• moderat alkoholforbrug;
• brug af andre hepatotoksiske lægemidler.

Før methotrexat ordineres og under behandlingen, er regelmæssig klinisk undersøgelse af patienten nødvendig for at overvåge hans tilstand.

Data om risikoen for postoperative komplikationer hos patienter, der tager methotrexat, er modstridende. Ifølge nogle af dem øger methotrexat ikke risikoen for tidlige postoperative infektioner eller andre komplikationer i observationsåret. Hos patienter, der får methotrexat, ses et fald i hyppigheden af forværring af leddegigt i den postoperative periode.

Indikationer for seponering af methotrexat før operation: alderdom, nyresvigt, ukontrolleret diabetes mellitus, alvorlig lever- og lungeskade, indtagelse af glukokortikosteroider >10 mg/dag.

Bivirkninger

Methotrexat kan forårsage udvikling af forskellige bivirkninger. De er traditionelt opdelt i tre hovedkategorier:

1. Bivirkninger forbundet med folatmangel (stomatitis, undertrykkelse af hæmatopoiese), der kan korrigeres ved at ordinere folinsyre eller folinsyre.
2. "Idiosynkratiske" eller allergiske reaktioner (pneumonitis), sommetider lindres ved at afbryde behandlingen.
3. Reaktioner forbundet med ophobning af polyglutaminerede metabolitter (leverskade).

Det skal understreges, at mange bivirkninger kan skyldes forkert brug af lægemidlet på grund af fejl begået af patienter, farmaceuter eller læger.

Risikofaktorer for udvikling af bivirkninger omfatter:

• hyperglykæmi;
• stigning i kropsmasseindeks;
• mangel på folsyre i behandlingen (fører til en stigning i niveauet af levertransaminaser);
• nedsatte albuminniveauer (fører til trombocytopeni);
• alkoholforbrug;
• høj kumulativ dosis og langvarig brug af methotrexat (fører til leverskade);
• nyresvigt;
• tilstedeværelse af ekstraartikulære symptomer (hæmatologiske lidelser).

For at reducere sværhedsgraden af bivirkningerne ved methotrexat anbefales det:

• brug korttidsvirkende NSAID'er i kombinationsbehandling med det;
• undgå at ordinere acetylsalicylsyre (og om muligt diclofenac);
• på dagen for indtagelse af methotrexat, erstat NSAID'er med lavdosis glukokortikosteroider;
• tag methotrexat om aftenen;
• reducer dosis af NSAID'er før og/eller efter indtagelse af methotrexat;
• skift til et andet NSAID;
• skift til parenteral administration af methotrexat;
• ordinere antiemetiske lægemidler;
• Undgå at drikke alkohol (øger methotrexats toksicitet) og stoffer eller fødevarer, der indeholder koffein (nedsætter methotrexats virkning).

Methotrexat bør ikke gives til patienter med nedsat nyrefunktion eller til patienter, der mistænkes for at have alvorlig lungesygdom.

Anbefalinger til læger om uddannelse af patienter, der tager methotrexat.