Formidlere af nervesystemet (neurotransmittere)

En neurotransmitter (neurotransmitter, neurotransmitter) er et stof, der syntetiseres i en neuron, indeholdt i præsynaptiske ender, frigives i den synaptiske kløft som reaktion på en nerveimpuls og virker på særlige områder af den postsynaptiske celle, hvilket forårsager ændringer i cellens membranpotentiale og metabolisme.

Indtil midten af forrige århundrede blev kun aminer og aminosyrer betragtet som mediatorer, men opdagelsen af neuromediatoriske egenskaber i purinnukleotider, lipidderivater og neuropeptider udvidede gruppen af mediatorer betydeligt. I slutningen af forrige århundrede blev det vist, at nogle ROS også har egenskaber, der ligner mediatorer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kemisk struktur af mediatorer

Med hensyn til kemisk struktur er mediatorer en heterogen gruppe. De omfatter cholinester (acetylcholin); en gruppe af monoaminer, herunder katekolaminer (dopamin, noradrenalin og adrenalin); indoler (serotonin) og imidazoler (histamin); sure (glutamat og aspartat) og basiske (GABA og glycin) aminosyrer; puriner (adenosin, ATP) og peptider (enkefaliner, endorfiner, substans P). Denne gruppe omfatter også stoffer, der ikke kan klassificeres som ægte neurotransmittere - steroider, eicosanoider og en række ROS, primært NO.

For at afgøre, om en forbindelse er en neurotransmitter, anvendes en række kriterier. De vigtigste er beskrevet nedenfor.

1. Stoffet skal akkumuleres i de præsynaptiske ender og frigives som reaktion på en indgående impuls. Den præsynaptiske region skal indeholde et system til at syntetisere dette stof, og den postsynaptiske zone skal detektere en specifik receptor for denne forbindelse.
2. Når den præsynaptiske region stimuleres, bør der være en Ca-afhængig frigivelse (ved exocytose) af denne forbindelse i den intersynaptiske kløft, proportional med stimulusstyrken.
3. Obligatorisk identitet af virkningerne af den endogene neurotransmitter og den formodede mediator ved dens anvendelse på målcellen og muligheden for farmakologisk blokering af virkningerne af den formodede mediator.
4. Tilstedeværelsen af et system til genoptagelse af den formodede mediator i præsynaptiske terminaler og/eller i tilstødende astrogliale celler. Der kan være tilfælde, hvor det ikke er mediatoren selv, der genoptages, men produktet af dens spaltning (for eksempel cholin efter spaltning af acetylcholin af enzymet acetylcholinesterase).

Lægemidlers indflydelse på forskellige stadier af mediatorfunktionen i synaptisk transmission

Stadier	Ændring af indflydelse	Resultat af virkningen
Syntese af mediator	Prækursortilskud Genoptagelsesblokade Blokade af synteseenzymer	↑ ↓ ↓
Akkumulering	Hæmning af vesikeloptagelse Hæmning af vesikelbinding	↑↓ ↑↓
Udskillelse (eksocytose)	Stimulering af hæmmende autoreceptorer, blokade af autoreceptorer, forstyrrelse af exocytosemekanismer	↓ ↑ ↓
Handling	Agonisters virkning på receptorer	↑
På receptorerne	Blokade af postsynaptiske receptorer	↓
Ødelæggelse af mægleren	Blokering af genoptagelse af neuroner og/eller glia. Hæmning af destruktion i neuroner.	↑ ↑
	Hæmning af destruktion i den synaptiske kløft	↑

Brugen af forskellige metoder til test af mediatorfunktion, herunder de mest moderne (immunhistokemisk, rekombinant DNA osv.), kompliceres af den begrænsede tilgængelighed af de fleste individuelle synapser, såvel som af det begrænsede udvalg af midler til målrettet farmakologisk virkning.

Et forsøg på at definere begrebet "mediatorer" støder på en række vanskeligheder, da listen over stoffer, der udfører den samme signalfunktion i nervesystemet som klassiske mediatorer, men adskiller sig fra dem i kemisk natur, synteseveje og receptorer, i de seneste årtier er blevet betydeligt udvidet. Først og fremmest gælder dette for en stor gruppe neuropeptider, såvel som for ROS, og primært for nitrogenoxid (nitroxid, NO), hvis mediatoregenskaber er blevet beskrevet ret godt. I modsætning til "klassiske" mediatorer er neuropeptider som regel større i størrelse, syntetiseres med lav hastighed, akkumuleres i små koncentrationer og binder sig til receptorer med lav specifik affinitet, og de har desuden ingen mekanismer til genoptagelse af den præsynaptiske terminal. Varigheden af virkningen af neuropeptider og mediatorer varierer også betydeligt. Hvad angår nitroxid, kan det på trods af dets deltagelse i intercellulære interaktioner ifølge en række kriterier klassificeres ikke som en mediator, men som en sekundær budbringer.

Oprindeligt troede man, at en nerveende kun kunne indeholde én mediator. Nu er muligheden for tilstedeværelsen af flere mediatorer i terminalen, frigivet sammen som reaktion på en impuls og påvirker én målcelle - ledsagende (sameksisterende) mediatorer (komediatorer, cotransmittere) - blevet vist. I dette tilfælde forekommer akkumulering af forskellige mediatorer i én præsynaptisk region, men i forskellige vesikler. Eksempler på komediatorer er klassiske mediatorer og neuropeptider, som adskiller sig i syntesested og som regel er lokaliseret i én ende. Frigivelsen af komediatorer sker som reaktion på en række excitatoriske potentialer med en bestemt frekvens.

I moderne neurokemi skelnes der, udover neurotransmittere, også stoffer, der modulerer deres virkninger - neuromodulatorer. Deres virkning er tonisk af natur og varer længere end mediatorers virkning. Disse stoffer kan ikke kun have neuronal (synaptisk), men også glial oprindelse og medieres ikke nødvendigvis af nerveimpulser. I modsætning til en neurotransmitter virker en modulator ikke kun på den postsynaptiske membran, men også på andre dele af neuronen, herunder intracellulært.

Der skelnes mellem præ- og postsynaptisk modulering. Begrebet "neuromodulator" er bredere end begrebet "neuromediator". I nogle tilfælde kan en mediator også være en modulator. For eksempel virker noradrenalin frigivet fra en sympatisk nerveende som en neuromediator på a1-receptorer, men som en neuromodulator på a2-adrenoreceptorer; i sidstnævnte tilfælde medierer den hæmning af efterfølgende sekretion af noradrenalin.

Stoffer, der udfører mediatorfunktioner, adskiller sig ikke kun i kemisk struktur, men også i de rum i nervecellen, hvor de syntetiseres. Klassiske lavmolekylære mediatorer syntetiseres i axonterminalen og inkluderes i små synaptiske vesikler (50 nm i diameter) til opbevaring og frigivelse. NO syntetiseres også i terminalen, men da det ikke kan pakkes i vesikler, diffunderer det straks fra nerveenden og påvirker mål. Peptidneurotransmittere syntetiseres i den centrale del af neuronen (perikaryon), pakkes i store vesikler med et tæt center (100-200 nm i diameter) og transporteres med axonal strøm til nerveender.

Acetylcholin og katekolaminer syntetiseres fra forstadier, der cirkulerer i blodet, mens aminosyremediatorer og peptider i sidste ende dannes fra glukose. Som bekendt kan neuroner (ligesom andre celler i kroppen hos højere dyr og mennesker) ikke syntetisere tryptofan. Derfor er det første trin, der fører til starten af serotoninsyntese, den lette transport af tryptofan fra blodet til hjernen. Denne aminosyre, ligesom andre neutrale aminosyrer (phenylalanin, leucin og methionin), transporteres fra blodet til hjernen af specielle bærere, der tilhører familien af monocarboxylsyrebærere. Således er en af de vigtige faktorer, der bestemmer niveauet af serotonin i serotonerge neuroner, den relative mængde tryptofan i fødevarer sammenlignet med andre neutrale aminosyrer. For eksempel udviste frivillige, der fik en proteinfattig kost i en dag og derefter fik en aminosyreblanding, der ikke indeholdt tryptofan, aggressiv adfærd og en ændret søvn-vågencyklus forbundet med nedsatte serotoninniveauer i hjernen.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]