Levicitam

Levicitam er et antikonvulsivt middel.

[ 1 ]

Indikationer Levicitam

Det bruges til at eliminere følgende lidelser (som monoterapi): anfald af partiel karakter og en sekundær form for generalisering (eller uden) hos unge fra 16 år og voksne, der er blevet diagnosticeret med epilepsi for første gang.

Det bruges også i kombinationsbehandling af følgende lidelser:

• partielle anfald, med eller uden sekundær generalisering, hos børn over 6 år og voksne med epilepsi;
• myokloniske anfald hos unge over 12 år og voksne, der lider af Janz syndrom;
• Generaliserede anfald (tonisk-klonisk type) af primær karakter hos unge fra 12 år og voksne, der lider af IGE.

Udgivelsesformular

Produktet produceres i tabletter på 0,25 og 0,5 g. Der er 10 tabletter i en blisterpakning. Der er 3 eller 6 sådanne pakninger i en æske.

Farmakodynamik

Levetiracetam er et pyrrolidonderivat (S-enantiomer af elementet α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid) og adskiller sig i sin kemiske sammensætning fra andre kendte antikonvulsiva. Virkningsskemaet for levetiracetam er endnu ikke tilstrækkeligt undersøgt, men det er allerede blevet vist, at det adskiller sig fra den terapeutiske virkning af andre kendte antikonvulsiva. De udførte in vitro- og in vivo-tests tillader os at antage, at lægemidlet ikke ændrer de vigtigste parametre for nerveceller og stabil neurotransmission.

In vitro-tests har vist, at Levicitam påvirker interne neuronale Ca2+-parametre ved delvist at undertrykke strømmen gennem Ca2+-kanaler (N-type), samt reducere mængden af Ca2+-elementfrigivelse fra intraneuronale depoter. Samtidig neutraliserer det delvist undertrykkelsen af GABA-, såvel som glycin-reguleret strøm, fremkaldt af påvirkningen af β-carboliner og zink. Derudover viste in vitro-tests, at lægemidlet blev syntetiseret med specifikke områder inde i hjernevævet hos gnavere. Syntesestedet er proteinet fra synaptiske vesikler 2A, som er involveret i forbindelsen af vesikler og processerne for neurotransmitterfrigivelse.

Lægemidlets og dets analogers affinitet for det synaptiske vesikelprotein 2A er i overensstemmelse med styrken af deres antikonvulsive virkninger i musemodeller af audiogen epilepsi. Disse data tyder på, at interaktionen mellem lægemidlet og det synaptiske vesikulære (2A) protein i et vist omfang kan forklare mønsteret af lægemidlets antikonvulsive virkninger.

Elementet levetiracetam skaber betingelser for beskyttelse mod anfald hos dyr inden for en bred vifte af anfaldsmodeller, der har en delvis såvel som primært generaliseret karakter, uden at fremkalde udvikling af en antikonvulsiv effekt. Det primære metaboliske produkt har ingen medicinsk aktivitet.

Lægemidlets effekt er blevet bekræftet i forbindelse med generaliserede og fokale epileptiske anfald (epileptiforme tegn eller fotoparoxysmale fænomener).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetik

Absorption.

Efter oral administration absorberes stoffet hurtigt fra mave-tarmkanalen. Lægemidlets portionsstørrelse og tidspunktet for fødeindtagelse påvirker ikke absorptionsgraden. Biotilgængeligheden er cirka 100 %. Peak plasmaniveauer observeres 1,3 timer efter oral administration af 1 g af lægemidlet. Ved en enkelt dosis er denne indikator 31 mcg/ml, og ved to gange daglig brug - 43 mcg/ml. Lægemidlet når ligevægtsværdier efter 2 dage ved to gange daglig brug af Levitcitam.

Distributionsprocesser.

Der er ingen information om lægemidlets distribution i menneskekroppens væv. Syntesen af det aktive stof og dets primære metaboliske produkt med plasmaprotein er 10%. Stoffets distributionsvolumen er ca. 0,5-0,7 l/kg, og dette tal er omtrent lig med det samlede væskevolumen i kroppen.

Metaboliske processer.

Levetiracetam metaboliseres kun i mindre grad i menneskekroppen. Dets primære metaboliseringsvej (24 % af den indtagne dosis) er enzymatisk hydrolyse af elementer fra acetamidgruppen. Dannelsen af det primære metaboliske produkt, som ikke har medicinsk aktivitet (ucb L057), udføres uden deltagelse af hepatisk hæmoprotein P450. Hydrolyseprocessen af elementer fra acetamidgruppen forekommer i et stort antal celler, herunder blodlegemer.

Derudover blev der observeret to mindre nedbrydningsprodukter. Det ene dannes ved hydroxylering af pyrrolidonringen (ca. 1,6% af andelen), og det andet dannes ved åbning af denne ring (ca. 0,9% af andelen).

Andre uspecificerede elementer udgør kun 0,6% af portionen.

Udskillelse.

Halveringstiden for stoffet fra blodplasma hos voksne er cirka 7 ± 1 time (denne indikator afhænger ikke af dosisstørrelse og administrationsmetode). De gennemsnitlige værdier for total clearance er cirka 0,96 ml/minut/kg.

95% af lægemidlet udskilles via nyrerne (ca. 93% af dosis udskilles inden for 48 timer). Kun 0,3% af dosis udskilles med afføring. Den kumulative udskillelse af stoffet og dets primære nedbrydningsprodukt med urin er henholdsvis 66% og 24% (i løbet af de første 48 timer).

Clearance af lægemidlet (aktivt element og metabolisk produkt) i nyrerne er henholdsvis 0,6 og 4,2 ml/min/kg. Dette viser, at stoffet udskilles ved glomerulær filtration efterfulgt af tubulær reabsorption, og at det primære henfaldsprodukt udskilles ved aktiv tubulær sekretion ud over glomerulær filtration. Udskillelsen af levetiracetam er relateret til CC-værdier.

Ældre patienter.

Hos ældre forlænges lægemidlets halveringstid med 40 % og svarer til cirka 10-11 timer – dette skyldes et fald i nyrefunktionen hos denne patientgruppe.

Ved nedsat nyrefunktion.

Det tilsyneladende niveau af total clearance af lægemidlets aktive stof og dets primære metaboliske produkt er relateret til CC-værdierne. På grund af dette skal personer med svær eller moderat nyreinsufficiens justere størrelsen af lægemidlets vedligeholdelsesdosis under hensyntagen til CC-niveauet.

Hos personer med anuri i den terminale fase af nyresygdom er lægemidlets halveringstid henholdsvis cirka 25 og 3,1 timer i stadiet mellem dialyseprocedurer og under implementeringen. Under en 4-timers dialyseprocedure elimineres op til 51% af lægemidlet.

Ved problemer med leverfunktionen.

Hos personer med mild eller moderat leverdysfunktion er der ingen signifikante ændringer i lægemiddelclearance-raterne. Hos personer med svær patologi falder lægemiddelclearance-raten med mere end 50 % (primært på grund af et fald i renal clearance-rater).

Børn fra aldersgruppen 4-12 år.

Når et barn med epilepsi tager en enkelt dosis af lægemidlet (20 mg/kg), er halveringstiden for det aktive stof 6 timer. Den tilsyneladende clearancehastighed er 1,43 ml/minut/kg.

Ved gentagen oral administration (20-60 mg/kg/dag) absorberes levetiracetam hurtigt. Lægemidlets farmakokinetiske værdier hos børn er lineære. I doser på 20-60 mg/kg/dag når lægemidlet sine maksimale værdier efter 30-60 minutter. Halveringstiden er cirka 5 timer. Den tilsyneladende samlede clearancehastighed er cirka 1,1 ml/minut/kg.

Dosering og indgivelse

Medicinen tages oralt med vand, uden hensyntagen til madindtag. Den daglige dosis skal deles i 2 lige store doser.

Monoterapi starter med en dosis på 0,5 g/dag (0,25 g to gange dagligt). Efter 2 uger kan dosis øges til 1 g/dag (0,5 g to gange dagligt). Derefter kan dosis øges med 0,25 g to gange dagligt med 2 ugers intervaller under hensyntagen til det kliniske billede. Der må ikke tages mere end 3 g af lægemidlet pr. dag (1,5 g to gange dagligt).

Adjuverende behandling.

Som adjuverende behandling til børn på 6 år og derover og personer, der vejer mindre end 50 kg, bør lægemidlet ordineres med en startdosis på 10 mg/kg to gange dagligt. Under hensyntagen til lægemidlets virkning og tolerabilitet kan dosis øges til 30 mg/kg med to doser dagligt. Det er forbudt at øge eller mindske dosis med mere end 10 mg/kg to gange dagligt i en periode på mindre end 14 dage.

Det anbefales at bruge lægemidlet i de minimalt effektive doser. Lægen bør vælge den optimale form for lægemidlet, administrationsmetode og antallet af anvendelser under hensyntagen til patientens vægt og portionsstørrelse.

For unge over 12 år (som vejer over 50 kg) og voksne begynder behandlingen med 1 g af lægemidlet dagligt (0,5 g to gange dagligt). Under hensyntagen til lægemidlets effektivitet og tolerabilitet kan den daglige dosis øges til maksimalt 3 g/dag (1,5 g to gange dagligt). Det er tilladt at justere portionsstørrelsen med 0,5 g to gange dagligt med intervaller på 0,5-1 måned.

Da Levicitam udskilles fra kroppen via nyrerne, er det nødvendigt at ændre doseringsstørrelsen under hensyntagen til CC-indikatorerne, når det ordineres til personer med nyreinsufficiens og ældre patienter.

Givet serumkreatininniveauer beregnes det optimale CK-niveau for mænd som følger: CK-niveauer (ml/minut) = [140 minus personens alder (i år)], ganget med deres vægt (kg) og derefter divideret med det tal, der fremkommer her: [72 ganget med serum-CK-niveauet (mg/dl)].

Niveauet af CC hos kvinder beregnes ved at gange det opnåede tal med en koefficient på 0,85.

Dernæst justeres CC-indikatoren i overensstemmelse med kroppens overfladeareal (BSA-værdi). Dette skal gøres i henhold til følgende skema: CC-niveau (ml/minut/1,73 m2 ⁾ = CC-indikator (ml/minut)/patientens BSA (m2 ⁾ (x1,73).

Doseringsregime for personer med nyreinsufficiens og for børn, der vejer over 50 kg:

• normal nyrefunktion: hvis CC-niveauet er >80 (ml/minut/1,73 m2 ⁾ – tag 0,5-1,5 g af medicinen to gange dagligt;
• mildt stadie af lidelsen: med en CC-indikator inden for 50-79 ml/minut/1,73 m2 ^– tag 0,5-1 g af lægemidlet to gange dagligt;
• moderat stadium af lidelsen: med CC-værdier i intervallet 30-49 ml/minut/1,73 m2 ^– indtagelse af 0,25-0,75 g af lægemidlet to gange dagligt;
• alvorligt stadium af lidelsen: med en CC-værdi på <30 ml/minut/1,73 m2 ^– tag 0,25-0,5 g af lægemidlet to gange dagligt;
• Personer i dialyse (terminal fase) – på den første dag bør der tages en mættende dosis på 0,75 g, og derefter bør lægemidlet tages én gang dagligt i en dosis på 0,5-1 g (efter dialyseproceduren bør der tages en yderligere dosis på 0,25-0,5 g).

Ved beregning af den pædiatriske dosis tages der højde for CC-værdierne, som beregnes ved hjælp af Schwartz-formlen: CC-indikator (ml/minut/1,73 m2 ⁾ = højde (i centimeter) ganget med ks/serum-CC-niveau (mg/dl).

For børn under 13 år, såvel som teenagepiger, er niveauet ks=0,55; og for teenagedrenge – ks=0,7.

Dosisjusteringsordninger for børn, der vejer mindre end 50 kg og med nedsat nyrefunktion:

• normal nyrefunktion: med et CC-niveau på >80 ml/minut/1,73 m2 ^– indtagelse af lægemidlet i en dosis på 10-30 mg/kg to gange dagligt;
• mild form af lidelsen: med en CC-indikator inden for 50-79 ml/minut/1,73 m2 ^– brug 10-20 mg/kg af lægemidlet to gange dagligt;
• Moderat stadie af lidelsen: med et CC-niveau inden for 30-49 ml/minut/1,73 m2 ^– tag 5-15 mg/kg af lægemidlet to gange dagligt;
• alvorlig form af lidelsen: med CC-værdier <30 ml/minut/1,73 m2 ^– tag 5-10 mg/kg af medicinen to gange dagligt;
• Personer i dialyse (terminal fase) – tag 10-20 mg/kg af lægemidlet én gang dagligt. I dette tilfælde bør der tages en mættende dosis på 15 mg/kg af lægemidlet på behandlingens første dag, og efter dialyseproceduren bør der tages yderligere 5-10 mg/kg af stoffet.

Hos personer med alvorlige former for leverdysfunktion afspejler CC-niveauet muligvis ikke graden af nyresvigt tilstrækkeligt. På grund af dette skal personer med en CC-værdi på <60 ml/min/1,73 ^m2 reducere den daglige vedligeholdelsesdel med 50 %.

Hos ældre patienter med nyreinsufficiens bør dosis justeres under hensyntagen til CC-indikatorerne.

[ 11 ]

Brug Levicitam under graviditet

Dyreforsøg tyder på, at levetiracetam har reproduktionstoksicitet. En analyse af data fra cirka 1.000 gravide kvinder, der brugte lægemidlet som monoterapi i første trimester, bekræftede ikke en signifikant stigning i risikoen for alvorlige misdannelser, men det kan ikke fuldstændigt udelukkes.

Samtidig brug af flere antikonvulsiva øger risikoen for fostermisdannelser (sammenlignet med monoterapi).

Det er forbudt at ordinere Levicitam til gravide kvinder, undtagen i tilfælde hvor det er nødvendigt at bruge det til strenge indikationer, da det skal tages i betragtning, at intervaller i antikonvulsiv behandling kan forværre patientens tilstand, hvilket vil skade både hende og fosteret.

Levetiracetam bør ikke ordineres til kvinder i den reproduktive alder, som ikke bruger prævention. Som med andre antikonvulsiva kan fysiologiske ændringer, der opstår under graviditet, ændre lægemidlets parametre. Det mest mærkbare fald i lægemidlets parametre kan observeres i 3. trimester (ca. op til 60 % af niveauet før graviditet).

Lægemidlet udskilles i modermælk, hvorfor det er forbudt at ordinere det til ammende kvinder. Hvis dets anvendelse er nødvendig, er det nødvendigt at vurdere risici og fordele ved en sådan behandling, samt vigtigheden af amning for barnet.

Kontraindikationer

Kontraindiceret til brug i tilfælde af intolerance over for levetiracetam eller andre derivater af pyrrolidon, såvel som andre medicinske elementer.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Bivirkninger Levicitam

Indtagelse af medicinen kan forårsage følgende bivirkninger:

• CNS-dysfunktion: hovedpine og døsighed udvikler sig ofte. Krampetrækninger, svimmelhed, rysten, sløvhed og balanceforstyrrelser er ret almindelige. Opmærksomhedsunderskud, hukommelsestab, forvirring, hukommelsestab, paræstesi og koordinationsproblemer/ataksi forekommer undertiden. Dyskinesi eller hyperkinesi, såvel som koreoathetose, forekommer lejlighedsvis;
• Psykiske lidelser: ofte er der en følelse af aggression, irritabilitet, fjendtlighed eller angst, samt søvnløshed og depression. Nogle gange er der psykotiske lidelser, følelser af vrede eller ophidselse, hallucinationer, panikanfald, humørsvingninger, unormal adfærd, følelsesmæssig labilitet, samt selvmordstanker og -forsøg. I sjældne tilfælde udvikles en personlighedsforstyrrelse, unormale tanker opstår, og selvmord forekommer;
• problemer med fordøjelsesaktiviteten: diarré, mavesmerter, opkastning, dyspepsisymptomer og kvalme forekommer ofte. Pankreatitis optræder lejlighedsvis;
• Lever- og galdevejsskader: hepatitis eller leversvigt kan lejlighedsvis udvikle sig. Lægemidlet påvirker også leverfunktionstests;
• Metaboliske forstyrrelser: anoreksi observeres ofte (sandsynligheden for udvikling øges ved kombination af lægemidler med topiramat). Nogle gange øges eller falder vægten. Hyponatriæmi udvikles lejlighedsvis;
• forstyrrelser i auditiv funktion og vestibulært apparat: svimmelhed forekommer ofte;
• problemer med de visuelle organer: nogle gange er der et tab af visuel klarhed eller diplopi;
• dysfunktion af bindevæv og skeletmuskulatur: undertiden opstår muskelsvaghed eller muskelsmerter;
• Infektioner, sår og komplikationer: utilsigtede skader forekommer undertiden;
• Infektiøse eller invasive læsioner: nasofaryngitis udvikler sig ofte. Lejlighedsvis opstår sygdomme forårsaget af infektioner;
• luftvejslidelser: hoste observeres ofte;
• immunforstyrrelser: symptomer på allergi over for levetiracetam eller yderligere komponenter i lægemidlet kan forekomme. I sjældne tilfælde udvikles en reaktion på lægemidlet med eosinofili og lægemiddelhypersensitivitetssyndrom (DRESS-syndrom);
• problemer med huden og de subkutane lag: udslæt optræder ofte. Nogle gange udvikles alopeci (i nogle tilfælde forsvinder dette problem efter ophør med medicinen), eksem eller kløe. I sjældne tilfælde observeres erythema multiforme, TEN eller Stevens-Johnsons syndrom;
• reaktioner fra det hæmatopoietiske system: undertiden udvikles leukopeni eller trombocytopeni. I sjældne tilfælde forekommer agranulocytose, neutro- eller pancytopeni (undertiden med undertrykkelse af knoglemarvsfunktionen);
• systemiske lidelser: ofte er der en følelse af alvorlig træthed eller asteni.

[ 10 ]

Overdosis

Tegn på forgiftning omfatter en følelse af agitation, forvirring, aggression eller døsighed, samt en komatøs tilstand og undertrykkelse af åndedrætsfunktionen.

For at eliminere akut forgiftning bør opkastning fremkaldes eller maveskylning udføres. Lægemidlet har ingen modgift. Om nødvendigt kan symptomatiske foranstaltninger træffes på et hospital, herunder hæmodialyse (i dette tilfælde udskilles op til 60% af lægemidlets aktive element og 74% af dets primære henfaldsprodukt).

Interaktioner med andre lægemidler

Lægemidlet interagerer ikke med andre antikonvulsiva midler (såsom carbamazepin, phenytoin, phenobarbital med valproinsyre, samt primidon og gabapentin med lamotrigin).

Det er muligt, at clearance-hastigheden for lægemidlet hos børn, der tager antikonvulsiva indeholdende enzymer, er 22% højere, men der er ikke behov for at justere dosis.

Levetiracetam i en daglig dosis på 1 g ændrer ikke de farmakokinetiske egenskaber af oral prævention (ethinylestradiol med levonorgestrel); endokrine værdier (progesteronniveauer med luteiniserende hormon) ændres heller ikke.

En daglig dosis på 2 g levetiracetam påvirker ikke de farmakokinetiske parametre for warfarin med digoxin. PT-parametrene forbliver også på samme niveau. Warfarin med digoxin og oral prævention påvirker heller ikke levetiracetams farmakokinetiske profil.

Der findes oplysninger om, at probenecid (fire gange dagligt i en portion på 0,5 g) ved at blokere tubulær sekretion i nyrerne hæmmer clearance af Levitans primære nedbrydningsprodukt, der forekommer i dem (men clearance af dets aktive element ændrer sig ikke). Men indikatorerne for dette metaboliske produkt forbliver lave. Det er en opfattelse, at andre lægemidler, der udskilles ved hjælp af aktiv tubulær sekretion, også kan reducere clearance af metaboliske produkter i nyrerne.

Lægemidlets effekt på probenecid er ikke undersøgt, og dets effekt på andre lægemidler med aktiv sekretion (såsom sulfonamider og NSAID'er med methotrexat) er ukendt.

Der er ingen information om virkningen af syreneutraliserende midler på absorptionen af Levitate. Graden af dets absorption påvirkes ikke af fødeindtagelse, selvom hastigheden af denne proces reduceres.

Der er ingen information om stoffets interaktion med alkoholholdige drikkevarer.

[ 12 ], [ 13 ]

Opbevaringsforhold

Levitsitat bør opbevares utilgængeligt for børn. Temperaturindikatorer – maksimalt 25 °C.

[ 14 ]

Holdbarhed

Levicitam kan bruges i 3 år fra lægemidlets udgivelsesdato.

Ansøgning til børn

Tabletter er forbudt at ordinere til børn under 6 år. Denne kategori af patienter, såvel som dem, hvis vægt ikke når 25 kg, skal tage Levitsitame i form af en opløsning til oral administration (dosis 100 mg/ml).

Effekten og sikkerheden ved at ordinere lægemidler til personer under 16 år er ikke undersøgt.

Analoger

Følgende lægemidler er analoger af lægemidlet: Levetiracetam-Teva og Levetiracetam Lupin, samt Normeg, Keppra og Tiramax.