Kronisk hepatitis B: patogenese

Hepatitis B-virus i sig selv er ikke cytopatogen i forhold til hepatocytten. Sygdommens udvikling afhænger af ændringer i virusreplikationens fase; immunresponsets art og sværhedsgrad; sværhedsgraden af autoimmune mekanismer; aktivering af bindevæv i leveren og processer til aktivering af lipidperoxidation.

1. Ændringer i hepatocytter, der forekommer under viral replikationsfase

Efter hepatitis B-virus er kommet ind i blodbanen, trænger den ind i hepatocytten ved hjælp af præ-Sl- og S2-proteiner, hvor den virale replikationsfase finder sted, dvs. at et stort antal nye viruspartikler produceres i hepatocytterne.

I løbet af den virale replikationsfase gennemgår hepatocytter forandringer, og i nogle tilfælde optræder "mutante hepatocytter", dvs. både virale og virusinducerede neoantigener optræder på overfladen af hepatocytter.

Som reaktion på dette udvikles kroppens immunrespons med skade på hepatocytter, hvilket bestemmer formen for kronisk hepatitis.

2. Arten og sværhedsgraden af kroppens immunrespons

Ved kronisk hepatitis af viral ætiologi udvikles immunreaktioner, hvis ekspressionsgrad i høj grad afhænger af immunresponsets genetiske karakteristika, såvel som af HLA-systemets karakteristika; især prædisponerer tilstedeværelsen af HLA B8 _for et mere udtalt immunrespons.

Inden for hepatologi har spørgsmålet om det primære virale antigen, der udtrykkes på hepatocytmembranen og tjener som mål for cytotoksiske effektor-T-lymfocytter, længe været debatteret. Ethvert hepatitis B-virusantigen kan være en kandidat til denne rolle. I lang tid blev HBsAg betragtet som et sådant antigen.

I øjeblikket genkendes det primære mål for immunaggression ved kronisk viral hepatitis som HBcAg, som T-lymfocyt-cytotoksicitet og antistofafhængig cellulær cytotoksicitet er rettet mod. Sammen med dette spiller det andet antigen HBeAg en stor rolle, som faktisk er en underkomponent af HBcAg.

Den primære type immunopatologisk reaktion, der udvikler sig i relation til hepatocytter, er forsinket overfølsomhed (DTH) over for HBeAg, HBcAg.

Udviklingen af en eller anden variant af kronisk hepatitis afhænger af sværhedsgraden af DTH, såvel som af forholdet mellem T-lymfocyt-subpopulationer, der deltager i denne reaktion.

Kronisk persisterende hepatitis (CPH) er karakteriseret ved en svag immunrespons i kroppen på hepatitis B-virusantigener. Ved CPH ses en vis nedgang i T-hjælperfunktionen, bevarelse af T-suppressorernes funktion, lav sensibilisering af immunocytter over for virale antigener og leverlipoprotein, hypofunktion af T-dræbere, normal funktion af naturlige dræbere (NK). I dette tilfælde skabes betingelser for hepatitis B-virussens persistens (utilstrækkelig dannelse af antivirale antistoffer), der er ingen udtalte autoimmune processer (lav og forbigående sensibilisering over for specifikke leverlipoproteiner, bevaret funktion af T-suppressorer), der er intet udtalt cytolysesyndrom (funktionen af T-dræbere og NK er ikke forøget).

Ved kronisk aktiv hepatitis B (CAH) ses et fald i funktionen af T-suppressorer, høj sensibilisering af T-lymfocytter over for virale antigener og leverspecifikke lipoproteiner, øget produktion af antistoffer mod dem og en stigning i funktionen af T-killere og NK. Disse omstændigheder skaber betingelser for udvikling af en aktiv immuninflammatorisk proces i leveren, udtalt cytolysesyndrom. Ved CAH med høj aktivitet er immunresponset anspændt, RHT er meget udtalt, og der udvikles betydelig nekrose af levervævet.

I dette tilfælde observeres en udtalt makrofagcellulær reaktion, der sigter mod øget resorption af nekrotiske hepatocytter. Fuldstændig eliminering af virussen forekommer dog ikke.

Ved CAH med høj aktivitet udvikles der også omfattende immunkompleksreaktioner: vaskulitis (venulitis, kapillaritis, arteriolitis, arteritis). Disse vaskulitiser udvikles i forskellige organer og væv på grund af ekstrahepatisk replikation af hepatitis B-virus og immunkompleksskader på blodkar. En afspejling af disse reaktioner er udviklingen af arthritis, polymyositis, Sjögrens syndrom, myokarditis og fibroserende alveolitis ved CAH.

Ved CAH-B forårsager det patologiske immunrespons således skade på hepatocytter (udtales cytolysesyndrom), fører til HBV-mutation (dvs. til fremkomsten af en mutantvirus, der ikke kan elimineres og derfor understøtter destruktionen af hepatocytter) og udviklingen af immunkomplekspatologi, hvilket forårsager ekstrahepatiske manifestationer af CAH-B.

3. Ekspression af autoimmune mekanismer

Autoimmune reaktioner har den største patologiske betydning ved kronisk autoimmun hepatitis, men spiller også en vigtig rolle ved kronisk viral hepatitis B.

Udløseren for udviklingen af autoimmune mekanismer er en mangel på T-suppressor-funktion, som kan være en medfødt (mere almindelig) eller erhvervet defekt. Mangel på T-suppressor-aktivitet er især almindelig ved HIABg.

Ved CAH-B er den vigtigste udviklingen af autoimmune reaktioner på leverspecifikt lipoprotein (LSP) og levermembranantigener. Leverspecifikt lipoprotein blev først isoleret af Meyer og Buschenfeld i 1971.

LSP er et heterogent materiale fra hepatocytmembraner, der indeholder 7-8 antigene determinanter, hvoraf nogle er leverspecifikke, andre er uspecifikke. Normalt er LSP ikke tilgængeligt for lymfocytter, men bliver tilgængeligt under cytolyse. Antistoffer mod LSP forårsager en autoimmun reaktion med udvikling af antistofafhængig cellulær cytolyse af hepatocytter.

Ved kroniske virale leversygdomme ligger hyppigheden af sensibilisering over for LSP i området 48-97%.

Andre antistoffer (antinucleære, glat muskulatur, mitokondrier) er mindre almindelige ved CAH-B; de spiller en vigtig rolle ved CAH af autoimmun natur.

I CAH-B opfatter T-lymfocytter, der er sensibiliserede over for virale antigener, således hepatocytter, der er modificeret af virussen med specifikke antigene LSP-determinanter, som fremmede. Sammen med immun T-celle-cytolyse af hepatocytter udvikles autosensibilisering over for LSP, hvilket opretholder den inflammatoriske proces i leveren.

4. Aktivering af bindevæv i leveren

Ved kronisk hepatitis aktiveres bindevævet i leveren. Årsagen til aktiveringen er uklar, men det antages, at det skyldes død af hepatocytter, leverparenkym.

Aktiveret bindevæv har en skadelig effekt på intakte hepatocytter, hvilket bidrager til udviklingen af trinvis nekrose og selvprogression af aktiv hepatitis.

5. Aktivering af lipidperoxidationsprocesser

Lipidperoxidation (LPO) aktiveres signifikant ved kronisk hepatitis B, især ved kronisk autoimmun hepatitis.

Som følge af aktivering af LPO dannes frie radikaler og peroxider, som stimulerer processerne for fibrosedannelse i leveren og fremmer cytolysen af hepatocytter.

Patogenesen af ekstrahepatiske manifestationer af kronisk hepatitis B er som følger:

• replikation af hepatitis B-virus ikke kun i hepatocytter, men også i perifere mononukleære celler, bugspytkirtelceller, endotel, leukocytter og andre væv;
• mikrotrombose af forskellige lokaliseringer, der udvikler sig som følge af cirkulationen af immunkomplekser;
• HBsAg-anti-HBs immunkomplekset er af primær betydning, da det er det største. HBeAg-anti-HBe immunkomplekset og andre er mindre i størrelse og har derfor en mindre skadelig effekt;
• HBV's direkte hæmmende effekt på funktionen af visse organer og systemer.

Mekanismer for kronisering

Progression afhænger af den fortsatte virusreplikation i leveren og patientens status (især immunsystemet). Virusset har ingen direkte cytopatisk effekt, og lysis af inficerede hepatocytter bestemmes af værtens immunrespons. Viral persistens kan skyldes en specifik T-celledefekt, der forhindrer genkendelse af HBV-antigener.

Patienter med etableret kronisk hepatitis har et utilstrækkeligt cellemedieret immunrespons på virussen. Hvis responsen er for svag, er der ringe eller ingen leverskade, og virussen fortsætter med at replikere sig på trods af normal leverfunktion. Sådanne patienter er typisk raske bærere. De har betydelige mængder HBsAg i deres lever uden hepatocellulær nekrose. Patienter med et mere udtalt cellemedieret immunrespons udvikler hepatocellulær nekrose, men responsen er utilstrækkelig til at eliminere virussen, hvilket resulterer i kronisk hepatitis.

Nedsat humoral og cellulær immunitet bestemmer således udfaldet af hepatitis B. Når der er en defekt i baggrunden af den igangværende virusreplikation, udvikles en kronisk bærertilstand med eller uden kronisk hepatitis. Dette er især vigtigt for patienter med leukæmi, nyresvigt eller organtransplantationspatienter, såvel som for patienter, der modtager immunsuppressiv behandling, homoseksuelle med AIDS og nyfødte.

Manglende lysering af virusinficerede hepatocytter forklares af forskellige mekanismer. Det kan skyldes forbedret suppressor (regulatorisk) T-cellefunktion, en defekt i cytotoksiske (dræber) lymfocytter eller tilstedeværelsen af blokerende antistoffer på cellemembranen. Hos nyfødte kan infektion skyldes maternel intrauterin anti-HBc, opnået in utero, som blokerer ekspressionen af det virale nukleare antigen på hepatocytmembranen.

Nogle patienter, der udvikler kronisk hepatitis B i voksenalderen, har en nedsat evne til at producere interferoner (IFN), hvilket forstyrrer ekspressionen af HLA klasse I-antigener på hepatocytmembranen.

IFN-a-mangel er dog ikke blevet bevist. Viralt Ag på hepatocytmembranen kan være HBc, HBe eller HBs.

Cytokininvolvering er mulig. IFN-α, interleukin-1 (IL-1) og tumornekrosefaktor-α (TNF-α) produceres lokalt i leveren under aktiv HBV-infektion. Dette kan dog blot være en uspecifik afspejling af inflammation.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]