Bedøvelsesmidler til indånding

Generel anæstesi defineres som en lægemiddelinduceret reversibel depression af centralnervesystemet, hvilket resulterer i fravær af kroppens reaktion på eksterne stimuli.

Historien om brugen af inhalationsanæstetika som generel anæstetika begyndte med den offentlige demonstration af den første etheranæstesi i 1846. I 1940'erne kom dinitrogenoxid (Wells, 1844) og chloroform (Simpson, 1847) i praksis. Disse inhalationsanæstetika blev brugt indtil midten af 1950'erne.

I 1951 blev halothan syntetiseret, som begyndte at blive brugt i anæstesiologipraksis i mange lande, herunder Rusland. Omkring samme tid blev methoxyfluran fremstillet, men på grund af dets for høje opløselighed i blod og væv, langsom induktion, forlænget elimination og nefrotoksicitet har lægemidlet i dag historisk betydning. Halothans hepatotoksicitet tvang søgningen efter nye halogenholdige anæstetika til at fortsætte, hvilket i 1970'erne førte til skabelsen af tre lægemidler: enfluran, isofluran og sevofluran. Sidstnævnte blev, på trods af sin høje pris, udbredt på grund af sin lave opløselighed i væv og behagelige lugt, gode tolerabilitet og hurtige induktion. Og endelig blev det sidste lægemiddel i denne gruppe - desfluran - introduceret i klinisk praksis i 1993. Desfluran har endnu lavere vævsopløselighed end sevofluran og giver således fremragende kontrol over vedligeholdelsen af anæstesi. Sammenlignet med andre anæstetika i denne gruppe har desfluran den hurtigste udgang fra anæstesi.

For ganske nylig, allerede i slutningen af det 20. århundrede, blev et nyt gasformigt bedøvelsesmiddel, xenon, introduceret i anæstesiologisk praksis. Denne inerte gas er en naturlig bestanddel af den tunge fraktion af luft (for hver 1000 m3 luft er der 86 cm3 xenon). Indtil for nylig var brugen af xenon i medicin begrænset til klinisk fysiologi. De radioaktive isotoper 127Xe og 111Xe blev brugt til at diagnosticere sygdomme i åndedrætssystemet, kredsløbssystemet og organernes blodgennemstrømning. Xenons narkotiske egenskaber blev forudsagt (1941) og bekræftet (1946) af N.V. Lazarev. Den første brug af xenon i en klinik går tilbage til 1951 (S. Cullen og E. Gross). I Rusland er brugen af xenon og dets videre undersøgelse som bedøvelsesmiddel forbundet med navnene L.A. Buachidze, V.P. Smolnikov (1962) og senere N.E. Burova. Monografien af N. E. Burova (i samarbejde med V. N. Potapov og G. A. Makeev) “Xenon in Anesthesiology” (klinisk og eksperimentel undersøgelse), udgivet i 2000, er den første i verdens anæstesiologisk praksis.

I øjeblikket anvendes inhalationsanæstetika hovedsageligt i perioden med vedligeholdelse af anæstesi. Med henblik på induktion af anæstesi anvendes inhalationsanæstetika kun til børn. I dag har anæstesiologen to gasformige inhalationsanæstetika i sit arsenal - dinitrogenoxid og xenon og fem flydende stoffer - halothan, isofluran, enfluran, sevofluran og desfluran. Cyclopropan, trichlorethylen, methoxyfluran og ether anvendes ikke i klinisk praksis i de fleste lande. Diethylether anvendes stadig på nogle små hospitaler i Den Russiske Føderation. Andelen af forskellige metoder til generel anæstesi i moderne anæstesiologi er op til 75% af det samlede antal anæstesier, de resterende 25% er forskellige typer lokalbedøvelse. Inhalationsmetoder til generel anæstesi dominerer. IV-metoder til generel anæstesi udgør omkring 20-25%.

Inhalationsanæstetika i moderne anæstesiologi anvendes ikke kun som lægemidler mod mononarkose, men også som komponenter i generel balanceret anæstesi. Selve ideen - at bruge små doser af lægemidler, der forstærker hinanden og giver en optimal klinisk effekt, var ret revolutionerende i mononarkose-æraen. Faktisk var det på dette tidspunkt, at princippet om multikomponent moderne anæstesi blev implementeret. Balanceret anæstesi løste hovedproblemet i den periode - en overdosis af et narkotisk stof på grund af manglen på præcise fordampere.

Dinitrogenoxid blev anvendt som det primære bedøvelsesmiddel, barbiturater og scopolamin gav beroligende virkning, belladonna og opiater hæmmede refleksaktivitet, og opioider forårsagede smertelindring.

I dag anvendes xenon eller andre moderne inhalationsanæstetika sammen med dinitrogenoxid til afbalanceret anæstesi. Benzodiazepiner er blevet erstattet af barbiturater og scopolamin, gamle smertestillende midler er blevet erstattet af moderne (fentanyl, sufentanil, remifentanil), og nye muskelafslappende midler er dukket op, der har minimal effekt på vitale organer. Neurovegetativ hæmning begyndte at blive udført af neuroleptika og clonidin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Inhalationsanæstetika: plads i terapi

Mononarkose-æraen med brug af et eller andet inhalationsbedøvelsesmiddel er ved at blive fortid. Selvom denne teknik stadig anvendes i pædiatrisk praksis og i mindre operationer på voksne, har multikomponent generel anæstesi domineret anæstesiologipraksis siden 1960'erne. Inhalationsbedøvelsesmidlets rolle er begrænset til at opnå og opretholde den første komponent - at slukke for bevidstheden og opretholde den narkotiske tilstand under operationen. Anæstesidybden skal svare til 1,3 MAC af det valgte lægemiddel, under hensyntagen til alle yderligere adjuvanser, der påvirker MAC. Anæstesiologen skal huske på, at inhalationskomponenten har en dosisafhængig effekt på andre komponenter i generel anæstesi, såsom analgesi, muskelafslapning, neurovegetativ hæmning osv.

Introduktion til anæstesi

Spørgsmålet om induktion af anæstesi i dag, kan man sige, er blevet løst til fordel for intravenøse anæstetika med efterfølgende overgang til en inhalationskomponent med det formål at opretholde anæstesien. Grundlaget for en sådan beslutning er naturligvis patientens komfort og induktionens hastighed. Det skal dog huskes, at der i overgangsfasen fra induktion af anæstesi til vedligeholdelsesperioden er flere faldgruber forbundet med anæstesiens utilstrækkelighed og som følge heraf kroppens reaktion på endotrakealtuben eller hudsnittet. Dette observeres ofte, når anæstesiologen bruger ultrakortvirkende barbiturater eller hypnotika uden smertestillende egenskaber til induktion af anæstesi og ikke har tid til at mætte kroppen med et inhalationsanæstesi eller et stærkt smertestillende middel (fentanyl). Den hyperdynamiske reaktion i blodcirkulationen, der ledsager denne tilstand, kan være ekstremt farlig hos ældre patienter. Foreløbig administration af muskelafslappende midler gør patientens voldsomme reaktion usynlig. Imidlertid viser monitorerne en "vegetativ storm" i det kardiovaskulære system. Det er i denne periode, at patienter ofte vågner op med alle de negative konsekvenser af denne tilstand, især hvis operationen allerede er begyndt.

Der er flere muligheder for at forhindre aktivering af bevidsthed og opnå en gnidningsløs vedligeholdelsesperiode. Dette er rettidig mætning af kroppen med inhalationsanæstetika, der gør det muligt at opnå MAC eller bedre EDC5 ved afslutningen af virkningen af det intravenøse introduktionsmiddel. En anden mulighed kan være en kombination af inhalationsanæstetika (dinitrogenoxid + isofluran, sevofluran eller xenon).

En god effekt observeres ved en kombination af benzodiazepiner med ketamin, dinitrogenoxid med ketamin. Anæstesiologens tillid opnås ved yderligere administration af fentanyl og muskelafslappende midler. Kombinerede metoder anvendes i vid udstrækning, når inhalationsmidler kombineres med intravenøs administration. Endelig muliggør brugen af stærke inhalationsanæstetika sevofluran og desfluran, som har lav opløselighed i blodet, hurtig opnåelse af narkotiske koncentrationer, selv før induktionsanæstetika ophører med at virke.

Virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger

Selvom der er gået omkring 150 år siden den første æterbedøvelse blev administreret, er mekanismerne bag den narkotiske virkning af inhalationsanæstetika ikke helt klare. Eksisterende teorier (koagulation, lipoid, overfladespænding, adsorption), der blev foreslået i slutningen af det 19. og begyndelsen af det 20. århundrede, kunne ikke afsløre den komplekse mekanisme bag generel anæstesi. På samme måde besvarede teorien om vandmikrokrystaller fra den dobbelte nobelpristager L. Pauling ikke alle spørgsmålene. Ifølge sidstnævnte forklares udviklingen af den narkotiske tilstand af generel anæstesimidlers evne til at danne særegne krystaller i vævets vandige fase, hvilket skaber en hindring for kationers bevægelse gennem cellemembranen og derved blokerer depolariseringsprocessen og dannelsen af aktionspotentialet. I de efterfølgende år dukkede der undersøgelser op, der viste, at ikke alle anæstetika har egenskaben til at danne krystaller, og at de, der har det, danner krystaller i koncentrationer, der overstiger kliniske. I 1906 foreslog den engelske fysiolog C. Sherrington, at generelle anæstetika udøver deres specifikke virkning primært gennem synapser, hvor de har en hæmmende effekt på synaptisk excitationstransmission. Mekanismen bag undertrykkelse af neuronal excitabilitet og hæmning af synaptisk excitationstransmission under påvirkning af anæstetika er dog ikke fuldt ud klarlagt. Ifølge nogle forskere danner anæstetikamolekyler en slags kappe på neuronmembranen, som hindrer passage af ioner gennem den og derved forhindrer membrandepolariseringsprocessen. Ifølge andre forskere ændrer anæstetika funktionerne af kation-"kanalerne" i cellemembraner. Det er tydeligt, at forskellige anæstetika har forskellige virkninger på synapsernes vigtigste funktionelle forbindelser. Nogle af dem hæmmer excitationstransmissionen primært på niveau med nervefiberterminalerne, mens andre reducerer membranreceptorernes følsomhed over for mediatoren eller hæmmer dens dannelse. Den overvejende effekt af generel anæstetika i zonen med interneuronale kontakter kan bekræftes af kroppens antinociceptive system, som i moderne forstand er et sæt mekanismer, der regulerer smertefølsomhed og har en hæmmende effekt på nociceptive impulser generelt.

Konceptet med ændringer i neuroners og især synapsers fysiologiske labilitet under påvirkning af narkotiske stoffer tillod os at komme tættere på en forståelse af, at graden af hæmning af funktionen i forskellige dele af hjernen på et givet tidspunkt under generel anæstesi ikke er den samme. Denne forståelse blev bekræftet af det faktum, at funktionen af den retikulære formation sammen med hjernebarken var mest modtagelig for den hæmmende effekt af narkotiske stoffer, hvilket var forudsætningen for udviklingen af "den retikulære anæstesiteori". Denne teori blev bekræftet af data om, at ødelæggelsen af visse områder af den retikulære formation forårsagede en tilstand tæt på lægemiddelinduceret søvn eller anæstesi. I dag har den idé dannet sig, at effekten af generel anæstesi er et resultat af hæmning af refleksprocesser på niveau med hjernens retikulære substans. I dette tilfælde elimineres dens stigende aktiverende indflydelse, hvilket fører til deafferentation af de højere dele af centralnervesystemet. Trods populariteten af "den retikulære anæstesiteori" kan den ikke anerkendes som universel.

Det må erkendes, at der er gjort meget på dette område. Der er dog stadig spørgsmål, som ikke har pålidelige svar.

Minimum alveolær koncentration

Begrebet "minimum alveolær koncentration" (MAC) blev introduceret i 1965 af Eger et al. som en standard for anæstetikas potens (styrke, kraft). Dette er MAC'en for inhalationsanæstetika, der forhindrer motorisk aktivitet hos 50% af de forsøgspersoner, der får en smertestimulus. MAC'en for hvert anæstetikum er ikke en statisk værdi og kan variere afhængigt af patientens alder, omgivelsestemperatur, interaktion med andre lægemidler, tilstedeværelsen af alkohol osv.

For eksempel reducerer introduktionen af narkotiske smertestillende og beroligende midler MAC. Konceptuelt kan der drages en parallel mellem MAC og den gennemsnitlige effektive dosis (ED50), ligesom ED95 (fravær af bevægelse som reaktion på en smertestimulus hos 95% af patienterne) svarer til 1,3 MAC.

Minimum alveolær koncentration af inhalationsanæstetika

• Dinitrogenoxid - 105
• Xenon - 71
• Hapotane - 0,75
• Enfluran - 1,7
• Isofluran - 1,2
• Sevofluran - 2
• Desfluran - 6

For at opnå MAC = 1 kræves der hyperbariske forhold.

Tilsætning af 70% dinitrogenoxid, eller lattergas (N20), til enfluran reducerer MAC'en for sidstnævnte fra 1,7 til 0,6, for halothan - fra 0,77 til 0,29, for isofluran - fra 1,15 til 0,50, for sevofluran - fra 1,71 til 0,66, og for desfluran - fra 6,0 til 2,83. Ud over de ovennævnte årsager reduceres MAC af metabolisk acidose, hypoxi, hypotension, α2-agonister, hypotermi, hyponatriæmi, hypoosmolaritet, graviditet, alkohol, ketamin, opioider, muskelafslappende midler, barbiturater, benzodiazepiner, anæmi osv.

Følgende faktorer påvirker ikke MAC: anæstesivarighed, hypo- og hyperkarbi inden for intervallet PaCO2 = 21-95 mm Hg, metabolisk alkalose, hyperoksi, arteriel hypertension, hyperkaliæmi, hyperosmolaritet, propranolol, isoproterenol, naloxon, aminofyllin osv.

Effekt på centralnervesystemet

Inhalationsanæstetika forårsager meget betydelige ændringer i centralnervesystemet: bevidsthedstab, elektrofysiologiske forstyrrelser, ændringer i cerebral hæmodynamik (cerebral blodgennemstrømning, hjernens iltforbrug, tryk i cerebrospinalvæsken osv.).

Ved inhalation af inhalationsanæstetika forstyrres forholdet mellem cerebral blodgennemstrømning og cerebralt iltforbrug med stigende doser. Det er vigtigt at huske på, at denne effekt observeres, når den cerebrale vaskulære autoregulering er intakt på baggrund af normalt intrakranielt arterielt tryk (BT) (50-150 mm Hg). Øget cerebral vasodilatation med efterfølgende stigning i cerebral blodgennemstrømning fører til et fald i cerebralt iltforbrug. Denne effekt aftager eller forsvinder med et fald i BT.

Hvert stærkt inhalationsbedøvelsesmiddel reducerer hjernevævets metabolisme, forårsager vasodilatation af cerebrale kar, øger trykket i cerebrospinalvæsken og cerebralt blodvolumen. Dinitrogenoxid øger moderat den generelle og regionale cerebrale blodgennemstrømning, så der er ingen signifikant stigning i det intrakranielle tryk. Xenon øger heller ikke det intrakranielle tryk, men sammenlignet med 70% dinitrogenoxid fordobler det næsten hastigheden af den cerebrale blodgennemstrømning. Gendannelse af tidligere parametre sker umiddelbart efter, at gastilførslen er stoppet.

I vågen tilstand er den cerebrale blodgennemstrømning tydeligt korreleret med hjernens iltforbrug. Hvis forbruget falder, falder den cerebrale blodgennemstrømning også. Isofluran kan opretholde denne korrelation bedre end andre anæstetika. Stigningen i den cerebrale blodgennemstrømning ved hjælp af anæstetika har en tendens til gradvist at normalisere sig til det oprindelige niveau. Især efter induktionsanæstesi med halotan normaliseres den cerebrale blodgennemstrømning inden for 2 timer.

Inhalationsanæstetika har en betydelig effekt på mængden af cerebrospinalvæske og påvirker både dens produktion og reabsorption. Mens enfluran øger produktionen af cerebrospinalvæske, har isofluran praktisk talt ingen effekt på hverken produktion eller reabsorption. Halothan nedsætter hastigheden af cerebrospinalvæskeproduktion, men øger modstanden mod reabsorption. Ved moderat hypokapni er isofluran mindre tilbøjelig til at forårsage en farlig stigning i spinaltrykket sammenlignet med halothan og enfluran.

Inhalationsanæstetika har en betydelig effekt på elektroencefalogrammet (EEG). Med en stigning i koncentrationen af anæstetika falder frekvensen af bioelektriske bølger, og deres spænding stiger. Ved meget høje koncentrationer af anæstetika kan der observeres zoner med elektrisk stilhed. Xenon, ligesom andre anæstetika, forårsager i en koncentration på 70-75% en depression af alfa- og beta-aktivitet og reducerer frekvensen af EEG-oscillationer til 8-10 Hz. Inhalation af 33% xenon i 5 minutter for at diagnosticere den cerebrale blodgennemstrømnings tilstand forårsager en række neurologiske lidelser: eufori, svimmelhed, åndedrætsbesvær, kvalme, følelsesløshed, følelsesløshed, tyngde i hovedet. Faldet i amplituden af alfa- og beta-bølger, der observeres på dette tidspunkt, er forbigående, og EEG genoprettes, efter at xenontilførslen er stoppet. Ifølge N.E. Burov et al. (2000) blev der ikke observeret negative virkninger af xenon på hjernestrukturer eller metabolisme. I modsætning til andre inhalationsanæstetika kan enfluran forårsage gentagen skarpkantet bølgeaktivitet med høj amplitude. Denne aktivitet kan neutraliseres ved at reducere dosis af enfluran eller øge PaCOa.

Effekt på det kardiovaskulære system

Alle stærke inhalationsanæstetika hæmmer det kardiovaskulære system, men deres hæmodynamiske virkninger varierer. Den kliniske manifestation af kardiovaskulær depression er hypotension. Især med halothan skyldes denne effekt hovedsageligt et fald i myokardiets kontraktilitet og hyppigheden af dens kontraktioner med et minimalt fald i den samlede vaskulære modstand. Enfluran forårsager både depression af myokardiets kontraktilitet og reducerer den samlede perifere modstand. I modsætning til halothan og enfluran skyldes effekten af isofluran og desfluran hovedsageligt et fald i vaskulær modstand og er dosisafhængig. Med en stigning i koncentrationen af anæstetika til 2 MAC kan blodtrykket falde med 50%.

En negativ kronotrop effekt er karakteristisk for halothan, hvorimod enfluran oftere forårsager takykardi.

Data fra eksperimentelle studier foretaget af Skovster et., 1977, viste, at isofluran undertrykker både vagale og sympatiske funktioner, men på grund af det faktum, at vagale strukturer undertrykkes i større grad, observeres en stigning i hjertefrekvensen. Det skal bemærkes, at den positive kronotrope effekt oftere observeres hos unge forsøgspersoner, og hos patienter over 40 år falder dens sværhedsgrad.

Hjertets minutvolumen reduceres primært ved et fald i slagvolumen med halothan og enfluran og i mindre grad med isofluran.

Halothan har den mindste effekt på hjerterytmen. Desfluran forårsager den mest udtalte takykardi. Da blodtryk og hjertevolumen enten falder eller forbliver stabilt, falder hjertearbejdet og myokardiets iltforbrug med 10-15%.

Dinitrogenoxid har varierende virkninger på hæmodynamikken. Hos patienter med hjertesygdom forårsager dinitrogenoxid, især i kombination med opioid-analgetika, hypotension og et fald i hjertets minutvolumen. Dette forekommer ikke hos unge personer med et normalt fungerende kardiovaskulært system, hvor aktivering af det sympatoadrenale system neutraliserer dinitrogenoxids hæmmende virkning på myokardiet.

Effekten af dinitrogenoxid på lungekredsløbet er også variabel. Hos patienter med forhøjet pulmonalt arterietryk kan tilsætning af dinitrogenoxid øge det yderligere. Det er interessant at bemærke, at faldet i pulmonal vaskulær modstand med isofluran er mindre end faldet i systemisk vaskulær modstand. Sevofluran påvirker hæmodynamikken i mindre grad end isofluran og desfluran. Ifølge litteraturen har xenon en gavnlig effekt på det kardiovaskulære system. Der observeres en tendens til bradykardi og en vis stigning i blodtrykket.

Anæstetika har en direkte effekt på levercirkulationen og på den vaskulære modstand i leveren. Især isofluran forårsager vasodilatation af leverkarrene, hvilket halothan ikke gør. Begge reducerer den samlede leverblodgennemstrømning, men iltbehovet er lavere med isoflurananæstesi.

Tilsætning af dinitrogenoxid til halothan reducerer yderligere den splankniske blodgennemstrømning, og isofluran kan forhindre renal og splanknisk vasokonstriktion forbundet med somatisk eller visceral nervestimulation.

Effekt på hjerterytme

Hjertearytmier kan observeres hos mere end 60 % af patienter under inhalationsanæstesi og kirurgi. Enfluran, isofluran, desfluran, sevofluran, dinitrogenoxid og xenon er mindre tilbøjelige til at forårsage rytmeforstyrrelser end halothan. Arytmier forbundet med hyperadrenalinæmi er mere udtalte hos voksne under halothananæstesi end hos børn. Hypercarbi bidrager til arytmier.

Atrioventrikulær nodal rytme observeres ofte under inhalation af næsten alle anæstetika, måske med undtagelse af xenon. Dette er især udtalt under anæstesi med enfluran og dinitrogenoxid.

Koronar autoregulering skaber en ligevægt mellem koronar blodgennemstrømning og myokardiets iltbehov. Hos patienter med iskæmisk hjertesygdom (IHD) falder den koronare blodgennemstrømning ikke under isoflurananæstesi, på trods af et fald i systemisk blodtryk. Hvis hypotension er forårsaget af isofluran, opstår der alvorlig myokardiel iskæmi i nærvær af eksperimentel koronararteriestenose hos hunde. Hvis hypotension kan forebygges, forårsager isofluran ikke steal syndrome.

Samtidig kan dinitrogenoxid tilsat et stærkt inhalationsbedøvelsesmiddel forstyrre fordelingen af koronar blodgennemstrømning.

Nyreblodgennemstrømningen ændrer sig ikke under generel inhalationsanæstesi. Dette fremmes af autoregulering, som reducerer den samlede perifere modstand i nyrekarrene, hvis det systemiske blodtryk falder. Hastigheden af glomerulær filtration falder på grund af faldet i blodtrykket, og som følge heraf falder urinproduktionen. Når blodtrykket genoprettes, vender alt tilbage til det oprindelige niveau.

Effekt på åndedrætssystemet

Alle inhalationsanæstetika har en dæmpende effekt på respirationen. Når dosis stiger, bliver vejrtrækningen overfladisk og hyppig, inhalationsvolumenet falder, og kuldioxidtrykket i blodet stiger. Imidlertid øger ikke alle anæstetika respirationshastigheden. Isofluran kan derfor kun øge respirationshastigheden i nærvær af dinitrogenoxid. Xenon sænker også respirationen. Når koncentrationen på 70-80 % nås, aftager respirationen til 12-14 pr. minut. Det skal bemærkes, at xenon er den tungeste gas af alle inhalationsanæstetika og har en densitetskoefficient på 5,86 g/l. I denne henseende er tilsætning af narkotiske smertestillende midler under xenonanæstesi, når patienten trækker vejret uafhængigt, ikke indiceret. Ifølge Tusiewicz et al., 1977, er respirationens effektivitet 40 % leveret af de interkostale muskler og 60 % af diafragma. Inhalationsanæstetika har en dosisafhængig hæmmende effekt på de nævnte muskler, som øges betydeligt, når den kombineres med narkotiske smertestillende midler eller lægemidler med en central muskelafslappende effekt. Ved inhalationsanæstesi, især når koncentrationen af anæstetika er høj nok, kan der forekomme apnø. Desuden varierer forskellen mellem MAC og den dosis, der forårsager apnø, mellem anæstetika. Den mindste er den for enfluran. Inhalationsanæstetika har en ensrettet effekt på luftvejenes tonus - de reducerer luftvejsmodstanden på grund af bronkodilatation. Denne effekt udtrykkes i større grad i halothan end i isofluran, enfluran og sevofluran. Derfor kan det konkluderes, at alle inhalationsanæstetika er effektive hos patienter med bronkial astma. Deres effekt skyldes dog ikke blokering af frigivelsen af histamin, men forebyggelse af sidstnævntes bronkokonstriktoriske effekt. Det skal også huskes, at inhalationsanæstetika i et vist omfang hæmmer mucociliær aktivitet, hvilket sammen med sådanne negative faktorer som tilstedeværelsen af et endotrakealt rør og indånding af tørre gasser skaber betingelser for udvikling af postoperative bronkopulmonale komplikationer.

Effekt på leverfunktionen

På grund af den relativt høje (15-20%) metabolisme af halothan i leveren har der altid eksisteret en opfattelse af muligheden for en hepatotoksisk effekt af sidstnævnte. Og selvom der er beskrevet isolerede tilfælde af leverskade i litteraturen, eksisterede denne fare. Derfor havde syntesen af efterfølgende inhalationsanæstetika som hovedmål at reducere den hepatiske metabolisme af nye halogenholdige inhalationsanæstetika og reducere de hepatotoksiske og nefrotoksiske virkninger til et minimum. Og hvis metaboliseringsprocenten af methoxyfluran er 40-50%, og halothan er 15-20%, så er den for sevofluran 3%, enfluran - 2%, isofluran - 0,2% og desfluran - 0,02%. De præsenterede data indikerer, at desfluran ikke har en hepatotoksisk effekt, for isofluran er det kun teoretisk muligt, og for enfluran og sevofluran er den ekstremt lav. Ud af en million sevofluran-anæstesier udført i Japan er der kun rapporteret to tilfælde af leverskade.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Effekt på blodet

Inhalationsanæstetika påvirker hæmatopoiese, cellulære elementer og koagulation. Især de teratogene og myelosuppressive virkninger af dinitrogenoxid er velkendte. Langvarig eksponering for dinitrogenoxid forårsager anæmi på grund af hæmning af enzymet methioninsyntetase, som er involveret i metabolismen af vitamin B12. Megaloblastiske forandringer i knoglemarven er blevet påvist selv efter 105 minutters inhalation af kliniske koncentrationer af dinitrogenoxid hos alvorligt syge patienter.

Der er indikationer på, at inhalationsanæstetika påvirker blodplader og derved fremmer blødning, enten ved at påvirke den vaskulære glatte muskulatur eller ved at påvirke blodpladefunktionen. Der er tegn på, at halothan reducerer deres evne til at aggregere. En moderat stigning i blødning er blevet observeret med halothananæstesi. Dette fænomen var fraværende ved inhalation af isofluran og enfluran.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Effekt på det neuromuskulære system

Det har længe været kendt, at inhalationsanæstetika forstærker virkningen af muskelafslappende midler, selvom mekanismen bag denne effekt er uklar. Især er det blevet konstateret, at isofluran forstærker succinylcholin-blokade i større grad end halothan. Samtidig er det blevet bemærket, at inhalationsanæstetika forårsager en større grad af forstærkning af ikke-depolariserende muskelafslappende midler. Der observeres en vis forskel mellem virkningerne af inhalationsanæstetika. For eksempel forstærker isofluran og enfluran neuromuskulær blokade af længere varighed end halothan og sevofluran.

Indvirkning på det endokrine system

Under anæstesi stiger glukoseniveauet enten på grund af nedsat insulinsekretion eller på grund af et fald i perifert vævs evne til at udnytte glukose.

Af alle inhalationsanæstetika opretholder sevofluran glukosekoncentrationen på det oprindelige niveau, og derfor anbefales sevofluran til brug hos patienter med diabetes.

Antagelsen om, at inhalationsanæstetika og opioider forårsager udskillelse af antidiuretisk hormon, blev ikke bekræftet af mere præcise forskningsmetoder. Det blev fundet, at en betydelig frigivelse af antidiuretisk hormon er en del af stressresponset på kirurgisk stimulering. Inhalationsanæstetika har også ringe effekt på niveauet af renin og serotonin. Samtidig blev det fundet, at halotan signifikant reducerer niveauet af testosteron i blodet.

Det er blevet bemærket, at inhalationsanæstetika under induktion har en større effekt på frigivelsen af hormoner (adrenokortikotropt, kortisol, katekolaminer) end lægemidler til intravenøs anæstesi.

Halothan øger katekolaminniveauerne i større grad end enfluran. Da halotan øger hjertets følsomhed over for adrenalin og fremmer arytmier, er brugen af enfluran, isofluran og sevofluran mere indiceret til fjernelse af fæokromocytom.

Effekt på livmoderen og fosteret

Inhalationsanæstetika forårsager myometriumafslapning og øger dermed perinatalt blodtab. Sammenlignet med dinitrogenoxidanæstesi i kombination med opioider er blodtabet efter halothan-, enfluran- og isoflurananæstesi signifikant højere. Brugen af små doser på 0,5% halothan, 1% enfluran og 0,75% isofluran som supplement til dinitrogenoxid- og oxygenanæstesi forhindrer dog på den ene side opvågning på operationsbordet, mens det derimod ikke påvirker blodtabet signifikant.

Inhalationsanæstetika passerer placenta og påvirker fosteret. Især 1 MAC af halotan forårsager føtal hypotension, selv med minimal maternel hypotension og takykardi. Denne føtale hypotension ledsages dog af et fald i perifer modstand, og som følge heraf forbliver den perifere blodgennemstrømning på et tilstrækkeligt niveau. Isofluran er dog sikrere for fosteret.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Farmakokinetik

Direkte tilførsel af et gasformigt eller dampformigt bedøvelsesmiddel til patientens lunger fremmer hurtig diffusion af lægemidlet fra pulmonalveolerne til arterieblodet og dets videre fordeling gennem de vitale organer, hvilket skaber en vis koncentration af lægemidlet i dem. Effektens sværhedsgrad afhænger i sidste ende af at opnå en terapeutisk koncentration af inhalationsbedøvelsesmidlet i hjernen. Da sidstnævnte er et usædvanligt godt perfunderet organ, udlignes partialtrykket af inhalationsmidlet i blodet og hjernen ret hurtigt. Udvekslingen af inhalationsbedøvelsesmidlet gennem alveolmembranen er meget effektiv, så partialtrykket af inhalationsmidlet i blodet, der cirkulerer gennem lungekredsløbet, er meget tæt på det, der findes i alveolargassen. Således adskiller partialtrykket af inhalationsbedøvelsesmidlet i hjernevævet sig kun lidt fra det alveolære partialtryk af det samme middel. Årsagen til, at patienten ikke falder i søvn umiddelbart efter inhalationens start og ikke vågner umiddelbart efter dens afslutning, er primært inhalationsbedøvelsesmidlets opløselighed i blodet. Lægemidlets indtrængen i dets virkningssted kan repræsenteres i form af følgende stadier:

• fordampning og indtrængen i luftvejene;
• krydser alveolmembranen og kommer ind i blodet;
• overgangen fra blodet gennem vævsmembranen til hjernens celler og andre organer og væv.

Hastigheden for indtrængen af et inhalationsbedøvelsesmiddel fra alveolerne i blodet afhænger ikke kun af bedøvelsesmidlets opløselighed i blodet, men også af den alveolære blodgennemstrømning og forskellen i partialtrykket mellem alveolegassen og det venøse blod. Før den narkotiske koncentration når, bevæger inhalationsmidlet sig følgende vej: alveolegass -> blod -> hjerne -> muskler -> fedt, dvs. fra velvaskulariserede organer og væv til dårligt vaskulariserede væv.

Jo højere blod/gas-forholdet er, desto højere er opløseligheden af inhalationsanæstetikummet (Tabel 2.2). Det er især tydeligt, at hvis halothan har et blod/gas-opløselighedsforhold på 2,54, og desfluran har et forhold på 0,42, så er hastigheden for indsættelse af anæstesi for desfluran 6 gange højere end for halothan. Hvis vi sammenligner sidstnævnte med methoxyfluran, som har et blod/gas-forhold på 12, bliver det tydeligt, hvorfor methoxyfluran ikke er egnet til induktion af anæstesi.

Mængden af anæstetikum, der gennemgår hepatisk metabolisme, er betydeligt mindre end den mængde, der udåndes gennem lungerne. Procentdelen af metaboliseret methoxyfluran er 40-50%, halothan - 15-20%, sevofluran - 3%, enfluran - 2%, isofluran - 0,2% og desfluran - 0,02%. Diffusionen af anæstetika gennem huden er minimal.

Når anæstetikumtilførslen stoppes, begynder dets eliminering i henhold til det modsatte princip af induktion. Jo lavere anæstetikumets opløselighedskoefficient i blod og væv er, desto hurtigere opvågningen. Hurtig eliminering af anæstetikumet fremmes af en høj iltgennemstrømning og dermed høj alveolær ventilation. Elimineringen af dinitrogenoxid og xenon sker så hurtigt, at der kan forekomme diffusionshypoksi. Sidstnævnte kan forhindres ved inhalation af 100% ilt i 8-10 minutter under kontrol af procentdelen af anæstetikum i den indblæste luft. Opvågningshastigheden afhænger naturligvis af varigheden af anæstetikumbrugen.

Tilbagetrækningsperiode

Rehabilitering efter anæstesi i moderne anæstesiologi er ret forudsigelig, hvis anæstesiologen har tilstrækkelig viden om den kliniske farmakologi af de anvendte lægemidler. Rehabiliteringshastigheden afhænger af en række faktorer: lægemidlets dosis, dets farmakokinetik, patientens alder, anæstesiets varighed, blodtab, mængden af transfunderede onkotiske og osmotiske opløsninger, patientens og omgivelsestemperaturen osv. Især er forskellen i rehabiliteringshastigheden ved brug af desfluran og sevofluran 2 gange hurtigere end ved brug af isofluran og halothan. Sidstnævnte lægemidler har også en fordel i forhold til ether og methoxyfluran. Og alligevel virker de mest kontrollerbare inhalationsanæstetika længere end nogle intravenøse anæstetika, såsom propofol, og patienterne vågner op inden for 10-20 minutter efter, at inhalationsanæstetika er stoppet. Selvfølgelig bør alle lægemidler, der blev administreret under anæstesi, tages i betragtning.

Vedligeholdelse af anæstesi

Anæstesi kan opretholdes udelukkende ved hjælp af et inhalationsbedøvelsesmiddel. Mange anæstesiologer foretrækker dog stadig at tilføje adjuvanser til inhalationsmidlet, især smertestillende midler, muskelafslappende midler, hypotensive midler, kardiotonika osv. Da anæstesiologen har inhalationsbedøvelsesmidler med forskellige egenskaber i sit arsenal, kan han vælge et middel med de ønskede egenskaber og ikke kun bruge dets narkotiske egenskaber, men også for eksempel anæstetikaets hypotensive eller bronkodilatoriske effekt. I neurokirurgi foretrækkes for eksempel isofluran, som opretholder afhængigheden af hjernekarrenes kaliber af kuldioxidtryk, reducerer hjernens iltforbrug og har en gavnlig effekt på cerebrospinalvæskens dynamik og reducerer dens tryk. Det skal huskes, at inhalationsbedøvelsesmidler i anæstesiperioden er i stand til at forlænge effekten af ikke-depolariserende muskelafslappende midler. Især ved enfluran-anæstesi er potenseringen af vecuroniums muskelafslappende effekt meget stærkere end ved isofluran og halothan. Derfor bør doserne af muskelafslappende midler reduceres på forhånd, hvis der anvendes stærke inhalationsanæstesimidler.

Kontraindikationer

En almindelig kontraindikation for alle inhalationsanæstetika er manglen på specifikke tekniske midler til præcis dosering af det tilsvarende anæstetikum (dosimetre, fordampere). En relativ kontraindikation for mange anæstetika er alvorlig hypovolæmi, muligheden for malign hypertermi og intrakraniel hypertension. Ellers afhænger kontraindikationerne af egenskaberne ved inhalation og gasformige anæstetika.

Dinitrogenoxid og xenon har høj diffusionskapacitet. Risikoen for at fylde lukkede hulrum med gasser begrænser deres anvendelse hos patienter med lukket pneumothorax, luftemboli, akut tarmobstruktion, under neurokirurgiske operationer (pneumocephalus), plastikkirurgi på trommehinden osv. Diffusion af disse anæstetika ind i endotrakealtubens manchet øger trykket i den og kan forårsage iskæmi i trakealslimhinden. Det anbefales ikke at anvende dinitrogenoxid i postperfusionsperioden og under operationer hos patienter med hjertefejl med kompromitteret hæmodynamik på grund af den kardiodepressive effekt hos denne patientkategori.

Dinitrogenoxid er heller ikke indiceret til patienter med pulmonal hypertension, da det øger den pulmonale vaskulære modstand. Dinitrogenoxid bør ikke anvendes til gravide kvinder for at undgå en teratogen effekt.

En kontraindikation for brugen af xenon er behovet for at bruge hyperoxiske blandinger (hjerte- og lungekirurgi).

For alle andre (undtagen isofluran) anæstetika er tilstande forbundet med forhøjet intrakranielt tryk kontraindikationer. Alvorlig hypovolæmi er en kontraindikation for brugen af isofluran, sevofluran, desfluran og enfluran på grund af deres vasodilatoriske effekt. Halothan, sevofluran, desfluran og enfluran er kontraindiceret, hvis der er risiko for udvikling af malign hypertermi.

Halothan forårsager myokardiel depression, hvilket begrænser dets anvendelse hos patienter med alvorlig hjertesygdom. Halothan bør ikke anvendes til patienter med uforklarlig leverdysfunktion.

Nyresygdom og epilepsi er yderligere kontraindikationer for enfluran.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Tolerabilitet og bivirkninger

Dinitrogenoxid hæmmer, ved irreversibelt at oxidere koboltatomet i vitamin Bi2, aktiviteten af B12-afhængige enzymer såsom methioninsyntetase, der er nødvendig for dannelsen af myelin, og thymidinsyntetase, der er nødvendig for DNA-syntese. Derudover forårsager langvarig eksponering for dinitrogenoxid knoglemarvsdepression (megaloblastisk anæmi) og endda neurologisk underskud (perifer neuropati og funikulær myelose).

Da halothan oxideres i leveren til dets vigtigste metabolitter, trifluoreddikesyre og bromid, er postoperative leverdysfunktionsnedsættelser mulige. Selvom halothanhepatitis er sjælden (1 tilfælde pr. 35.000 halothananæstesier), bør anæstesiologen være opmærksom på dette.

Det er blevet fastslået, at immunmekanismer spiller en vigtig rolle i halotans hepatotoksiske effekt (eosinofili, udslæt). Under påvirkning af trifluoreddikesyre spiller levermikrosomale proteiner rollen som et triggerantigen, der initierer en autoimmun reaktion.

Bivirkninger af isofluran omfatter moderat beta-adrenerg stimulering, øget blodgennemstrømning i skeletmuskulaturen, nedsat total perifer vaskulær modstand (TPVR) og blodtryk (DE Morgan og MS Mikhail, 1998). Isofluran har også en dæmpende effekt på respirationen, i noget større grad end andre inhalationsanæstetika. Isofluran reducerer leverens blodgennemstrømning og diurese.

Sevofluran nedbrydes af sodakalk, som bruges til at fylde absorberen i anæstesi-respiratorapparatet. Koncentrationen af slutproduktet "A" stiger, hvis sevofluran kommer i kontakt med tør sodakalk i et lukket kredsløb ved lav gasstrøm. Risikoen for at udvikle tubulær nekrose i nyrerne stiger betydeligt.

Den toksiske effekt af et bestemt inhalationsbedøvelsesmiddel afhænger af procentdelen af lægemiddelmetabolisme: jo højere den er, desto værre og mere giftigt er lægemidlet.

Bivirkninger af enfluran omfatter hæmning af myokardiets kontraktilitet, nedsat blodtryk og iltforbrug, øget hjertefrekvens (HR) og total perifer vaskulær modstand (TPVR). Derudover sensibiliserer enfluran myokardiet over for katekolaminer, hvilket bør tages i betragtning, og adrenalin i en dosis på 4,5 mcg/kg bør ikke anvendes. Andre bivirkninger omfatter respirationsdepression ved administration af 1 MAC af lægemidlet - pCO2 under spontan vejrtrækning stiger til 60 mm Hg. Hyperventilation bør ikke anvendes til at eliminere intrakraniel hypertension forårsaget af enfluran, især hvis en høj koncentration af lægemidlet administreres, da der kan udvikles et epileptiformt anfald.

Bivirkninger af xenonbedøvelse observeres hos personer, der er afhængige af alkohol. I den indledende periode med anæstesi oplever de udtalt psykomotorisk aktivitet, som udjævnes ved indførelse af beroligende midler. Derudover er udviklingen af diffusionshypoksisyndrom mulig på grund af den hurtige eliminering af xenon og dets fyldning af alveolerummet. For at forhindre dette fænomen er det nødvendigt at ventilere patientens lunger med ilt i 4-5 minutter efter at have slukket for xenon.

Ved kliniske doser kan halotan forårsage myokardiedepression, især hos patienter med hjerte-kar-sygdomme.

Vekselvirkning

I perioden med opretholdelse af anæstesi er inhalationsanæstetika i stand til at forlænge virkningen af ikke-depolariserende muskelafslappende midler, hvilket reducerer deres forbrug betydeligt.

På grund af dets svage bedøvende egenskaber anvendes dinitrogenoxid normalt i kombination med andre inhalationsanæstetika. Denne kombination gør det muligt at reducere koncentrationen af det andet anæstetikum i respirationsblandingen. Kombinationer af dinitrogenoxid med halothan, isofluran, ether og cyclopropan er bredt kendte og populære. For at forstærke den smertestillende effekt kombineres dinitrogenoxid med fentanyl og andre anæstetika. En anæstesiolog bør være opmærksom på et andet fænomen, når brugen af en høj koncentration af én gas (f.eks. dinitrogenoxid) fremmer en stigning i den alveolære koncentration af et andet anæstetikum (f.eks. halothan). Dette fænomen kaldes den sekundære gaseffekt. I dette tilfælde øges ventilationen (især gasstrømmen i luftrøret) og koncentrationen af anæstetikumet på alveolært niveau.

Da mange anæstesiologer bruger kombinerede metoder til inhalationsanæstesi, er det vigtigt at kende de hæmodynamiske virkninger af disse kombinationer, når dampformige lægemidler kombineres med dinitrogenoxid.

Især når dinitrogenoxid tilsættes halothan, falder hjertets minutvolumen, og som reaktion herpå aktiveres det sympatoadrenale system, hvilket fører til en stigning i den vaskulære modstand og en stigning i blodtrykket. Når dinitrogenoxid tilsættes enfluran, forekommer der et lille eller ubetydeligt fald i blodtryk og hjerteminutvolumen. Dinitrogenoxid i kombination med isofluran eller desfluran på MAC-niveauet af anæstetika fører til en lille stigning i blodtrykket, primært forbundet med en stigning i den samlede perifere vaskulære modstand.

Dinitrogenoxid i kombination med isofluran øger den koronare blodgennemstrømning signifikant på baggrund af et signifikant fald i iltforbruget. Dette indikerer en overtrædelse af mekanismen for autoregulering af koronar blodgennemstrømning. Et lignende billede observeres, når dinitrogenoxid tilsættes enfluran.

Halothan øger myokardiel depression i kombination med betablokkere og calciumantagonister. Forsigtighed er påkrævet ved kombination af monoaminoxidase (MAO)-hæmmere og tricykliske antidepressiva med halothan på grund af udvikling af ustabilt blodtryk og arytmier. Kombination af halothan og aminofyllin er farlig på grund af udvikling af alvorlige ventrikulære arytmier.

Isofluran kombineres godt med dinitrogenoxid og smertestillende midler (fentanyl, remifentanil). Sevofluran kombineres godt med smertestillende midler. Det sensibiliserer ikke myokardiet over for den arytmogene effekt af katekolaminer. Ved interaktion med natronkalk (en CO2-absorber) nedbrydes sevofluran og danner en nefrotoksisk metabolit (en A-olefinforbindelse). Denne forbindelse akkumuleres ved høje temperaturer i respirationsgasser (lavflow-anæstesi), og det anbefales derfor ikke at bruge en frisk gasstrøm på mindre end 2 liter pr. minut.

I modsætning til visse andre lægemidler forårsager desfluran ikke myokardiel sensibilisering over for katekolaminers arytmogene effekt (adrenalin kan anvendes i doser op til 4,5 mcg/kg).

Xenon interagerer også godt med smertestillende midler, muskelafslappende midler, neuroleptika, beroligende midler og inhalationsanæstetika. Ovennævnte midler forstærker sidstnævntes virkning.