Inflammatoriske myopatier: behandling

Behandling af inflammatoriske myopatier

Brugen af stoffer i inflammatoriske myopatier er empirisk. Deres effektivitet er ikke blevet bekræftet i stor skala, dobbelt-blindt, placebo-kontrollerede forsøg. Desuden i mange af de kliniske studier har ikke allokere undergrupper af patienter med dermatomyositis og polymyositis. I forbindelse med dette, og inden for den sande effektiviteten af forskellige behandlinger for hver af disse forskellige sygdomme er fortsat uklar. Således er de nuværende behandlingsregimer ofte kun baseret på de enkelte kasuistiske observationer. Selv om der mangler omfattende information, de fleste eksperter enige om, at den immunosuppressive terapi er effektive i mange patienter med inflammatoriske myopatier. Dette vil skabe en etisk vanskeligheder for fremtidige storstilet kontrollerede undersøgelser af disse midler. Sådanne undersøgelser er afgørende for at vurdere effektiviteten af nye og mere specifikke fremgangsmåder til behandling af inflammatorisk myopati, mod immunologiske "mål", som ikke er berørt på nuværende tidspunkt (for eksempel komplement-medieret humorale "angreb" på perimysium beholdere dermatomyositis eller oligoklonalt angreb af cytotoksiske T-lymfocytter på muskelfibre ved polymyositis).

Behandling og dermatomyositis og polymyositis begynder normalt med kortikosteroider. Initialdosis prednisolon udpeget indad varierer fra 30 til 100 mg / dag, men den foretrukne fremgangsmåde anses for mere aggressiv fordi jo højere totale dosis, desto større er den kliniske effekt i de første få måneder af behandlingen. Desuden er den tidligere behandling indledt, desto bedre kan det være. Ved sen behandling reduceres dens effektivitet. Den daglige dosis prednisolon (80-100 mg eller 1 mg / kg) tages normalt en gang dagligt hver dag i 4-6 uger, indtil muskelstyrken øges og / eller niveauet af CPK begynder at falde. Selv om det blev rapporteret, at faldet i niveauet af CK generelt går forud for stigningen i muskelstyrken, observerede vi en række patienter, hvor der faldt CKK-aktivitet, engang efter reduktionen af muskelsvaghed. Når du bestemmer dosen af et kortikosteroid, kan du derfor fokusere på begge indikatorer, men det kliniske svar er mere pålideligt end ændringen i en laboratorieindikator.

I en fordelagtig reaktion, og fraværet af uønskede bivirkninger prednisolon dosis gradvist kan reduceres til 20 mg hver 3-4 uger, indtil det er nået (sædvanligvis efter 4-6 måneder) vedligeholdelsesdosis på 15-20 mg dagligt eller 30 mg hver anden dag. Den efterfølgende reduktion i dosis frembragte meget langsomt - 2,5 mg (med et dagligt indtag) eller 5 mg (ved modtagelse af en dag) hver 4-6 uger, mens opretholde eller forbedre den terapeutiske virkning. For at gemme effekten kræver ofte modtager en vedligeholdelsesdosis på prednisolon <10-20 mg hver anden dag) i mange måneder, selv hos patienter, som responderede godt på steroider. Retrospektiv analyse af effektiviteten af corticosteroider og andre indtaget immunosuppressiv behandling i 113 patienter med inflammatoriske myopatier viste, at dermatomyositis reagerer bedre på behandling med prednisolon: 30% af patienterne symptomerne svandt fuldstændigt i 60% af patienterne havde et partielt respons, og kun 10% af patienterne var resistent over for behandling . Blandt patienter med polymyositis fuldstændig regression af symptomerne blev observeret i 10% af patienterne, delvis forbedring - 73%, ingen virkning - 17%. I myositis med inklusioner var disse indekser henholdsvis 0, 58 og 42%.

I alvorlige tilfælde, der ofte anvendes i / i indførelsen af en høj dosis methylprednisolon (1 g / dag). Selvom kontrollerede studier, der har sammenlignet effektiviteten af orale og intravenøse indgivelsesveje, ikke udføres, høj effektivitet på / i de høje steroid doser i inflammatoriske sygdomme formodentlig forbundet med immunologiske mekanismer (fx vasculitis og bindevævssygdomme), retfærdiggør brugen af metode til behandling af dermatomyositis og polymyositis. Erfaringen viser, at daglig indgivelse af methylprednisolon (1 g / i morgen i 2 timer) for 3-5 dage er det muligt at løse problemet med tidlig relief aktiv inflammatorisk proces. Denne metode til behandling kan udføres i en "dag hospital" med omhyggelig overvågning af niveauet af elektrolytter, glukose, vitale tegn, ugunstige følelsesmæssige reaktioner. I nogle tilfælde bør administration af høje doser af kortikosteroider afbrydes på grund af forekomsten af en skarp hyperaktivitet eller omvendt, svær depression. Efter afslutning af IV administration overføres patienterne til indtagelse af prednisolon. I starten er en relativt høj dosis foreskrevet - 80 mg / dag, hvilke patienter tager 2 uger. Derefter reduceres doseringen trinvis, først til ca. 60 mg / dag (i 3-4 uger), efterfulgt af 50 mg / dag (uge 3-4) og 40 mg / dag (uge 3-4). Et alternativ til denne ordning kan gentages én gang ( "booster") i / med indførelsen af methylprednisolon hver 3-4 uger, men denne fremgangsmåde er dyrere og mindre praktisk i praksis.

I mangel af objektiv indikation for forbedring (stigning i muskelstyrke) ved 3 måneder efter starten af de orale eller intravenøse kortikosteroider kan anføre resistens over for kortikosteroider - i dette tilfælde skal fjernelse af lægemidlet fremskyndes.

Tildeling kortikosteroider, bør nøje undersøge patienten for at udelukke comorbide betingelser, der øger risikoen for bivirkninger. I nærvær af diabetes, gastritis, mavesår, hypertension, osteoporose eller infektioner på grund af risikoen for komplikationer kortikosteroider er kontraindicerede. Men selv i fravær af disse tilstande under behandling med kortikosteroider kan udvikle bivirkninger, såsom vægtforøgelse, svækket glucosetolerance, cushingoide træk, forhøjet blodtryk, gastritis og mavesår, osteoporose, avaskulær hoften, katarakt, glaukom, irritabilitet, hos børn, væksthæmning. Indførelsen af lægemidlet hver anden dag reducerer sandsynligheden for disse bivirkninger. Selv om der ikke undersøgelser, der viser effektiviteten af behandlingen, når man tager en dag lavere end den daglige indtagelse af lægemidlet, de fleste læger foretrækker i flere måneder at udpege en corticosteroid dagligt, indtil den terapeutiske virkning er åbenbar, og derefter overføre patienten til den modtagende kredsløb gennem dagen. For at forebygge bivirkninger af ordineret antacida og H2-receptor antagonister, anbefaler et lavt kalorieindhold kost og begrænset forbrug af salt. Ofte er der rødmen i ansigtet, og generel irritabilitet, men mange patienter er villige til at stille op med disse bivirkninger, så snart erfare, at disse effekter vil falde, så snart dosis af kortikosteroider reduceres. Søvnløshed kan lettes, hvis Prednisolon tidligt om morgenen. Hvis du oplever utålelige bivirkninger bør nedsætte dosis eller afbryde narkotika prednison.

Steroidmyopati er en af de mest alvorlige bivirkninger, svært at korrigere. Ved langvarig brug af høje doser af prednisolon kan selektiv atrofi af muskelfibre af type 2 udvikle sig, hvilket fører til en stigning i muskel svaghed. Svaghed forstærkes især ofte i de nedre lemmers proksimale muskler, for eksempel hoftefleksorerne. De samme muskler påvirkes ofte og med forværring af dermatomyosit eller polymyosit. Således kan steroidmyopati være vanskelig at skelne fra progressionen af den mest inflammatoriske myopati. Bevarelse af fibrillation og positive akutte bølger (ifølge EMG data) vidner for inflammatorisk myopati. Ud fra et praktisk synspunkt er stigningen i muskelsvaghed hyppigere forårsaget af sygdommens fremgang og kræver derfor en forøgelse af dosis af prednisolon. Men i hvert af disse tilfælde patientens tilstand bør vurderes omhyggeligt - hvis han havde nogen tegn på systemisk sygdom eller infektion, som kunne fremkalde en forværring, ikke forud for en forringelse af hvorvidt øge dosis af prednisolon, hvori muskelgrupper narosla svaghed. For eksempel, hvis den stigende svaghed i proksimale muskler i underekstremiteterne ledsages af øget svaghed i nakke flexors og dysfagi øges, steroid myopati er mindre sandsynligt. På den anden side er en kombination af steroidmyopati med forværring af inflammatorisk myopati mulig. I dette tilfælde er det nødvendigt at reducere dosen af kortikosteroider, kompensere den ved udnævnelsen af en anden ("steroid-substituerende") immunosuppressor.

Azathioprin bruges ofte i kombination med kortikosteroider. Patienter med dermatomyosit og polymyosit er udpeget til at reducere dosis af prednisolon med udviklingen af bivirkninger eller som et primært middel i resistensen over for kortikosteroider. Udnævnelsen af azathioprin inden brug af kortikosteroider er ikke berettiget. Dosis azathioprin er 2 mg / kg / dag, men nogle læger bruger højere doser - op til 3 mg / kg / dag. De vigtigste bivirkninger af azathioprin er sædvanligvis dosisafhængige og kan derfor elimineres ved at sænke dosis af lægemidlet. Når azathioprin tages i betragtning, kan knoglemarvsdepression forekomme med udvikling af leukopeni, trombocytopeni og anæmi samt giftig leverskade. En væsentlig ulempe ved azathioprin er, at dens virkning manifesteres inden for 3-6 måneder, hvilket gør dets udnævnelse upraktisk i de tilfælde, hvor der er behov for hurtig virkning. Derfor er azathioprin værd at tilføje til behandlingsregimen kun med utilstrækkelig kortikosteroid effektivitet.

Ifølge nogle rapporter kan methotrexat være effektiv hos patienter med inflammatorisk myopati, resistent over for kortikosteroider. Methotrexat virker hurtigere end azathioprin, selvom absorptionen ved oral administration er variabel. Methotrexat kan have en hepatotoksisk virkning, forårsage stomatitis, knoglemarvsdepression, pneumonitis. Hvis det gives oralt i de første 3 uger, gives methotrexat i en dosis på 5-10 mg pr. Uge (2,5 mg taget i et interval på 12 timer), så øges dosen gradvist med 2,5 mg om ugen - op til 20-25 mg om ugen. Lægemidlet kan ordineres og intravenøst - i en dosis på 0,4-0,8 mg / kg om ugen. Generelt behandler neurologer ofte inflammatoriske myopatier med andre immunosuppressorer og går sjældent ind på methotrexat.

IVIG i inflammatoriske myopatier bruges oftest efter svigt af corticosteroid terapi. Hos børn og ældre, samt i andre kategorier af patienter med høj risiko for at udvikle komplikationer med kortikosteroidbehandling / IVIG er ofte betragtes som det foretrukne stof første valg. I de kombinerede undersøgelser, har intravenøst immunglobulin forårsaget klinisk signifikant forbedring i 20 af 23 patienter med dermatomyositis, og 11 ud af 14 patienter med polymyositis. Hos patienter med dermatomyositis intravenøst immunglobulin reducerer sværhedsgraden af muskelsvaghed, hudforandringer, immunologiske abnormaliteter indikatorer, og forøget kapillær densitet, nedsat påviselighed af membranen angreb kompleks i blodkar og graden af ekspression af MHC-1 på muskelfibre. På resultaterne af kontrollerede undersøgelser, der sammenligner forskellige behandlingsregimer er ikke blevet rapporteret, men oftest empirisk immunglobulin indgives i en total dosis på 2 g / kg, som administreres i 2-5 dage. Virkningen af IV-immunoglobulin varer normalt ikke mere end 4-8 uger. For at opretholde effekten i flere måneder fortsætter lægemidlet derefter en gang om måneden ("boostere"). Hvis der ikke er nogen effekt i 3-4 måneder, er en yderligere månedlig administration af stoffet upassende. Modtagelse af små doser af corticosteroider og indførsel i I / immunglobulin kan virke synergistisk, men at bekræfte denne effekt, er der behov for kontrollerede forsøg.

De vigtigste ulemper ved IV-immunoglobulin er den høje pris og korte varighed af effekten, hvilket gør det nødvendigt for sin månedlige vedligeholdelsesindledning. Bivirkninger af IV-immunoglobulin er normalt minimal, hvis injektionshastigheden ikke overstiger 200 ml / time, og dosen er 0,08 ml / kg. Bivirkninger omfatter hovedpine, kulderystelser, utilpashed, myalgi, ubehag i brystet og en forhøjet blodtryk, som ofte korrigeres af et fald i infusionshastigheden. Anafylaktiske reaktioner er sjældne, men er mulige, når patienten har lav IgA (muligvis på grund af tilstedeværelsen af antistoffer mod det), og immunoglobulinpræparatet indeholder mindst en lille mængde IgA. Det er også muligt at have en toksisk virkning på nyrerne, især hos personer med nedsat nyrefunktion. Tilfælde af aseptisk meningitis beskrives oftere hos patienter med migræne. Der er også en øget risiko for tromboemboliske komplikationer, da IV-immunoglobulinet øger serumets viskositet.

Virkningsmekanismen for intravenøs immunoglobulin forbliver uklar. Eksperimentelle data viser, at høje doser af immunglobulin kan svække komplement-afhængig immune skader, der kan forklare dets terapeutiske virkning. Desuden på / i immunoglobulinet kan inhibere aflejring af komplement, cytokiner neutralisere, forhindre Fc-receptor - medieret fagocytose, reducere autoantistofproduktion (på grund af den negative feedback), eller udføre andre modulerende handling forbundet med tilstedeværelsen af anti-idiotypiske antistoffer. Virkningsmekanisme / i immunoglobulinet i inflammatoriske myopatier hos mennesker stadig uvist.

Cyclophosphamid og cyclosporin anvendes også i dermatomyositis og polymyositis, men deres bivirkninger, muligheden for komplikationer under moderat vedvarende effektivitet begrænser deres anvendelse til kun visse tilfælde med over aggressive, resistente over for kortikosteroider og stigende systemiske manifestationer. Manglen på kontrollerede forsøg med disse forbindelser (alene eller i kombination med andre lægemidler) begrænser også deres anvendelse. Cyclophosphamid indgives internt i en dosis på 1-2,5 mg / kg / dag, og antallet af leukocytter på baggrund af behandlingen bør ikke falde under 2500 / μl. På grund af de alvorlige bivirkninger - hæmoragisk cystitis, alopecia, infertilitet, knoglemarvssuppression, og øget risiko for maligne tumorer - lægemidlet kun anvendes som det sidste ressource. I denne situation, kan den anvendes ifølge skemaet anvendes til behandling af nekrotiserende vasculitis - 3 g / in for 5-6 dage under kontrol af antallet af leukocytter og granulocytter, er nødvendig i den efterfølgende vedligeholdelse terapi som månedlige injektioner i en dosis på 750-1000 mg / m ².

Cyclosporin, inhibering af aktivering af T-celler ved interleukin-2 eller andre reaktioner, der aktiverer T-celler, virker ved at binde til en specifik immunophilin og kan forårsage nephrotoksicitet og hepatotoksicitet og hypertension. I adskillige undersøgelser på små patientgrupper med dermatomyositis og polymyositis, mærket positiv effekt af cyclosporin, men de høje omkostninger af lægemidlet og dets potentielle bivirkninger begrænser anvendelsen. Behandlingen påbegyndes i en dosis på 6 mg / kg / dag, hvorefter den nedsættes til 4 mg / kg / dag for at reducere risikoen for nefrotoksisk virkning. Kontrol af koncentrationen af lægemidlet i serum kan gøre brugen mere sikker. Det anbefalede niveau af lægemidlet i serum er fra 100 til 150 μg / ml.

Teoretisk set kan plasmaferese have en positiv effekt i inflammatoriske myopatier, især med dermatomyosit, da det kan reducere niveauet af cirkulerende immunkomplekser og immunoglobuliner. I et dobbeltblindet placebokontrolleret studie undlod 39 patienter med polymyosit og dermatomyositis resistent over for kortikosteroider at påvise plasmafereses virkning.

Den vigtigste egenskab, der adskiller myositis fra inklusioner fra dermatomyositis og polymyositis, er den lave effektivitet af immunosuppressiv terapi. I tilfælde af polymyositis resistent over for kortikosteroider afslører gentagen biopsi ofte morfologiske tegn på myositis med inklusioner. Ikke desto mindre reagerer en lille procentdel af patienter med myositis med indeslutninger positivt på kortikosteroider. Derfor anbefales i alle tilfælde en forsøg på 3 måneder med prednisolon. I fravær af effekt angives udpegelsen af en IV-immunoglobulin. I et dobbeltblindet placebokontrolleret studie hos 19 patienter med myositis med inklusioner blev der konstateret en funktionelt signifikant forbedring i 6 tilfælde (28%). I bedste fald var effekten mild, men en undersøgelse hos et lille antal patienter kunne ikke på passende vis detektere den fordelagtige virkning af IV-immunoglobulin i myosit med inklusioner. Yderligere undersøgelser er nødvendige om patogenesen af denne sygdom og søgen efter dens effektive behandling.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],