Inflammatoriske myopatier - behandling

Behandling af inflammatoriske myopatier

Brugen af lægemidler til behandling af inflammatoriske myopatier er empirisk. Deres effektivitet er ikke blevet bekræftet i store, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg. Desuden har mange kliniske forsøg ikke identificeret undergrupper af patienter med dermatomyositis og polymyositis. Derfor er forløbet og den sande effektivitet af visse behandlinger for hver af disse forskellige sygdomme stadig uklare. Derfor er nuværende behandlingsregimer ofte baseret på isolerede caserapporter. Trods manglen på omfattende information er de fleste eksperter enige om, at immunsuppressiv behandling er effektiv hos mange patienter med inflammatoriske myopatier. Dette vil skabe etiske vanskeligheder ved at udføre store, kontrollerede forsøg med disse lægemidler i fremtiden. Sådanne undersøgelser er dog af stor betydning for at vurdere effektiviteten af nye, mere specifikke tilgange til behandling af inflammatoriske myopatier, der er rettet mod immunologiske "mål", som ikke i øjeblikket behandles (f.eks. det komplementmedierede humorale "angreb" på perimysiale kar ved dermatomyositis eller det oligoklonale cytotoksiske T-lymfocytangreb på muskelfibre ved polymyositis).

Behandling af både dermatomyositis og polymyositis begynder normalt med kortikosteroider. Initialdoser af oral prednisolon varierer fra 30 til 100 mg/dag, men en mere aggressiv tilgang foretrækkes, fordi jo højere den samlede dosis er, desto større er den kliniske fordel i de første par måneder af behandlingen. Derudover er resultatet sandsynligvis bedre, jo tidligere behandlingen påbegyndes. Sen påbegyndelse af behandlingen reducerer dens effektivitet. Prednisolon gives normalt én gang dagligt om morgenen (80 til 100 mg eller 1 mg/kg) i 4 til 6 uger, indtil muskelstyrken forbedres, og/eller CPK-niveauerne begynder at falde. Selvom et fald i CPK-niveauer normalt er blevet rapporteret at gå forud for en stigning i muskelstyrken, har vi set en række patienter, hos hvilke et fald i CPK-aktivitet opstod et stykke tid efter, at muskelsvagheden var forbedret. Når man bestemmer dosis af et kortikosteroid, kan man derfor stole på begge indikatorer, men det kliniske respons anses for at være mere pålideligt snarere end en ændring i den ene eller den anden laboratorieindikator.

Hvis responsen er gunstig, og der ikke er uønskede bivirkninger, kan prednisolondosis gradvist reduceres med 20 mg hver 3.-4. uge, indtil en vedligeholdelsesdosis på 15-20 mg dagligt eller 30 mg hver anden dag er nået (normalt efter 4-6 måneder). Efterfølgende dosisreduktioner foretages meget langsomt - med 2,5 mg (til daglig brug) eller 5 mg (hver anden dag) hver 4.-6. uge, forudsat at den terapeutiske effekt opretholdes eller øges. Vedligeholdelse af effekten kræver ofte, at man tager en vedligeholdelsesdosis af prednisolon (< 10-20 mg hver anden dag) i mange måneder, selv hos patienter, der har responderet godt på steroider. En retrospektiv analyse af effekten af kortikosteroider og andre orale immunsuppressive midler hos 113 patienter med inflammatoriske myopatier viste, at dermatomyositis reagerede bedre på prednisolonbehandling: 30 % af patienterne havde fuldstændig regression af symptomer, 60 % havde en delvis effekt, og kun 10 % af patienterne var resistente over for behandlingen. Blandt patienter med polymyositis blev der observeret fuldstændig regression af symptomer hos 10% af patienterne, delvis forbedring hos 73% og ingen effekt hos 17%. Ved myositis med inklusioner var disse tal henholdsvis 0, 58 og 42%.

I svære tilfælde anvendes ofte højdosis intravenøs methylprednisolon (1 g/dag). Selvom der ikke er udført kontrollerede studier, der sammenligner effekten af oral og intravenøs administration, berettiger den høje effekt af højdosis intravenøse steroider ved inflammatoriske sygdomme, der formodentlig er forbundet med immunologiske mekanismer (f.eks. vaskulitis og bindevævssygdomme), brugen af denne metode til behandling af dermatomyositis og polymyositis. Erfaring viser, at daglig administration af methylprednisolon (1 g intravenøst om morgenen i 2 timer) i 3-5 dage muliggør tidlig aktiv lindring af den inflammatoriske proces. Denne behandlingsmetode kan udføres på et daghospital, forudsat at elektrolytniveauer, glukose, vitale funktioner og negative følelsesmæssige reaktioner overvåges nøje. I nogle tilfælde skal højdosis kortikosteroider seponeres på grund af udvikling af svær hyperaktivitet eller omvendt svær depression. Efter afslutningen af den intravenøse administration overføres patienterne til oral prednisolon. I første omgang ordineres en relativt høj dosis - 80 mg/dag, som patienterne tager i 2 uger. Derefter reduceres dosis gradvist, først til 60 mg/dag (i 3-4 uger), derefter 50 mg/dag (3-4 uger) og 40 mg/dag (3-4 uger). Et alternativ til denne ordning er en gentagen enkelt ("booster") intravenøs administration af methylprednisolon hver 3.-4. uge, men denne fremgangsmåde er dyrere og mindre bekvem i praksis.

I mangel af objektive tegn på forbedring (øget muskelstyrke) 3 måneder efter påbegyndelse af oral eller intravenøs kortikosteroidbehandling kan resistens over for kortikosteroider diagnosticeres - i dette tilfælde bør seponering af lægemidlet fremskyndes.

Ved ordination af kortikosteroider bør patienten undersøges omhyggeligt for at udelukke samtidige sygdomme, der øger risikoen for bivirkninger. Kortikosteroider er kontraindiceret ved diabetes mellitus, gastritis, mavesår, arteriel hypertension, osteoporose eller infektion på grund af risikoen for komplikationer. Men selv uden disse tilstande kan bivirkninger såsom vægtøgning, nedsat glukosetolerance, Cushingoide træk, forhøjet blodtryk, gastritis og mavesår, osteoporose, avaskulær nekrose i hoften, grå stær, glaukom, irritabilitet og væksthæmning hos børn udvikle sig under behandling med kortikosteroider. Administration af lægemidlet hver anden dag reducerer sandsynligheden for disse bivirkninger. Selvom der ikke er undersøgelser, der beviser, at effektiviteten af behandlingen med administration hver anden dag er lavere end ved daglig administration af lægemidlet, foretrækker de fleste klinikere at ordinere et kortikosteroid dagligt i flere måneder, indtil en terapeutisk effekt manifesterer sig, og derefter overføre patienten til en behandling hver anden dag. For at forhindre bivirkninger ordineres syreneutraliserende midler og H2-receptorantagonister, en kalorielet diæt og begrænset saltindtag anbefales. Ansigtsrødmen og generel irritabilitet er almindelige, men mange patienter er villige til at acceptere disse bivirkninger, når de først erfarer, at disse virkninger vil aftage, når kortikosteroiddosis reduceres. Søvnløshed kan reduceres ved at ordinere prednisolon tidligt om morgenen. Hvis der opstår uacceptable bivirkninger, bør prednisolondosis reduceres, eller lægemidlet seponeres.

Steroidmyopati er en af de mest alvorlige bivirkninger og er vanskelig at korrigere. Ved langvarig brug af høje doser prednisolon kan der udvikles selektiv atrofi af type 2-muskelfibre, hvilket fører til øget muskelsvaghed. Svagheden er især ofte forøget i de proksimale muskler i underekstremiteterne, såsom hoftebøjermusklerne. De samme muskler påvirkes ofte under forværringer af dermatomyositis eller polymyositis. Steroidmyopati kan således være vanskelig at skelne fra progressionen af selve den inflammatoriske myopati. Vedvarende flimmer og positive skarpe bølger (som bestemt ved EMG) indikerer inflammatorisk myopati. Fra et praktisk synspunkt er øget muskelsvaghed oftere forårsaget af sygdomsprogression og kræver derfor en stigning i prednisolondosis. I hvert sådant tilfælde bør patientens tilstand dog vurderes nøje - om der er tegn på en systemisk sygdom eller infektion, der kan fremkalde en forværring, om forværringen blev forudgået af en stigning i prednisolondosis, i hvilke muskelgrupper svagheden er forøget. Hvis for eksempel den øgede svaghed i de proximale muskler i underekstremiteterne ledsages af en øget svaghed i nakkens fleksorer og en øget dysfagi, er steroidmyopati mindre sandsynlig. På den anden side er en kombination af steroidmyopati og en forværring af inflammatorisk myopati mulig. I dette tilfælde er det nødvendigt at reducere dosis af kortikosteroider og kompensere for dette ved at ordinere et andet ("steroid-erstattende") immunsuppressivt middel.

Azathioprin anvendes ofte i kombination med kortikosteroider. Hos patienter med dermatomyositis og polymyositis ordineres det for at reducere dosis af prednisolon i tilfælde af bivirkninger eller som det primære middel i tilfælde af resistens over for kortikosteroider. Det er ikke berettiget at ordinere azathioprin før brug af kortikosteroider. Dosis af azathioprin er 2 mg/kg/dag, men nogle klinikere bruger højere doser - op til 3 mg/kg/dag. De vigtigste bivirkninger af azathioprin er normalt dosisafhængige og kan derfor elimineres ved at reducere dosis af lægemidlet. Ved indtagelse af azathioprin er knoglemarvssuppression med udvikling af leukopeni, trombocytopeni og anæmi samt toksisk leverskade mulig. En betydelig ulempe ved azathioprin er, at dens effekt manifesterer sig inden for 3-6 måneder, hvilket gør dens anvendelse uhensigtsmæssig i tilfælde, hvor en hurtig effekt er nødvendig. Derfor giver det mening kun at tilføje azathioprin til behandlingsregimet, hvis kortikosteroider ikke er tilstrækkeligt effektive.

Methotrexat er rapporteret at være effektivt hos patienter med inflammatoriske myopatier, der er resistente over for kortikosteroider. Methotrexat virker hurtigere end azathioprin, selvom dets absorption, når det tages oralt, er variabel. Methotrexat kan have en hepatotoksisk effekt, forårsage stomatitis, knoglemarvssuppression og pneumonitis. Når det tages oralt, ordineres methotrexat i en dosis på 5-10 mg om ugen i de første 3 uger (2,5 mg taget med 12-timers intervaller), hvorefter dosis gradvist øges med 2,5 mg om ugen til 20-25 mg om ugen. Lægemidlet kan også ordineres intravenøst i en dosis på 0,4-0,8 mg/kg om ugen. Generelt behandler neurologer oftere inflammatoriske myopatier med andre immunsuppressive midler og tyr sjældent til methotrexat.

Intravenøs immunglobulin anvendes oftest ved inflammatoriske myopatier, når kortikosteroidbehandling er ineffektiv. Hos børn og ældre, såvel som hos andre patientkategorier med høj risiko for komplikationer under kortikosteroidbehandling, betragtes intravenøs immunglobulin ofte som førstevalg. I kombinationsstudier forårsagede intravenøs immunglobulin klinisk signifikant forbedring hos 20 ud af 23 patienter med dermatomyositis og 11 ud af 14 patienter med polymyositis. Hos patienter med dermatomyositis reducerede intravenøs immunglobulin sværhedsgraden af muskelsvaghed, hudforandringer og immunologiske abnormiteter, og øgede også kapillærtætheden, mindskede detektionen af membranangrebskomplekset i kar og graden af MHC-1-ekspression på muskelfibre. Kontrollerede studier, der sammenligner forskellige behandlingsregimer, er ikke rapporteret, men immunglobulin gives oftest empirisk i en samlet dosis på 2 g/kg givet over 2-5 dage. Effekten af intravenøs immunglobulin varer normalt ikke mere end 4-8 uger. For at opretholde effekten i flere måneder fortsættes lægemidlet derfor med at blive administreret én gang om måneden ("boostere"). Hvis der ikke er nogen effekt inden for 3-4 måneder, tilrådes yderligere månedlig administration af lægemidlet ikke. Lavdosis orale kortikosteroider og intravenøs immunglobulin kan virke synergistisk, men kontrollerede studier er nødvendige for at bekræfte denne effekt.

De væsentligste ulemper ved IV-immunglobulin er dets høje pris og korte virkningsvarighed, hvilket nødvendiggør månedlig vedligeholdelsesadministration. Bivirkninger af IV-immunglobulin er normalt minimale, hvis infusionshastigheden ikke overstiger 200 ml/t, og dosis er 0,08 ml/kg. Bivirkninger omfatter hovedpine, kulderystelser, utilpashed, muskelsmerter, brystsmerter og forhøjet blodtryk, hvilket ofte korrigeres ved at nedsætte infusionshastigheden. Anafylaktiske reaktioner er sjældne, men kan forekomme, hvis patienten har lave IgA-niveauer (muligvis på grund af tilstedeværelsen af antistoffer mod det), og immunglobulinpræparatet indeholder mindst en lille mængde IgA. Nyretoksicitet er også mulig, især hos personer med nedsat nyrefunktion. Tilfælde af aseptisk meningitis er blevet beskrevet, oftere hos patienter med migræne. Der er også en øget risiko for tromboemboliske komplikationer, da IV-immunglobulin øger serumviskositeten.

Virkningsmekanismen for IV-immunglobulin er fortsat uklar. Eksperimentelle data indikerer, at høje doser af IV-immunglobulin kan dæmpe komplementafhængig immunskade, hvilket kan forklare dets terapeutiske effekt. Derudover kan IV-immunglobulin hæmme komplementaflejring, neutralisere cytokiner, interferere med Fc-receptormedieret fagocytose, reducere autoantistofproduktion (via negativ feedback) eller udøve andre modulerende effekter forbundet med tilstedeværelsen af anti-idiotypiske antistoffer. Virkningsmekanismen for IV-immunglobulin ved humane inflammatoriske myopatier er endnu ikke klarlagt.

Cyclophosphamid og cyclosporin er også blevet anvendt ved dermatomyositis og polymyositis, men deres bivirkninger, muligheden for vedvarende komplikationer med moderat effektivitet begrænser deres anvendelse til visse tilfælde med et aggressivt forløb, resistens over for kortikosteroider og stigende systemiske manifestationer. Manglen på kontrollerede forsøg med disse forbindelser (alene eller i kombination med andre lægemidler) begrænser også deres anvendelse. Cyclophosphamid ordineres oralt i en dosis på 1-2,5 mg/kg/dag, antallet af leukocytter under behandlingen bør ikke falde til under 2500/μl. På grund af alvorlige bivirkninger - hæmoragisk blærebetændelse, alopeci, infertilitet, knoglemarvssuppression samt en øget risiko for at udvikle maligne tumorer - anvendes lægemidlet kun som en sidste udvej. I denne situation kan det anvendes i henhold til det skema, der anvendes til behandling af nekrotisk vaskulitis - 3 g intravenøst i 5-6 dage under kontrol af antallet af leukocytter og granulocytter. Derefter er vedligeholdelsesbehandling nødvendig i form af månedlige administrationer i en dosis på 750-1000 mg/ ^m2.

Cyclosporin, som hæmmer T-celleaktivering med interleukin-2 eller andre T-celleaktiverende reaktioner, virker ved at binde til specifikt immunophilin og kan forårsage nefrotoksicitet, hepatotoksicitet og hypertension. Adskillige undersøgelser i små grupper af patienter med dermatomyositis og polymyositis har vist en gavnlig effekt af cyclosporin, men dets høje omkostninger og potentielle bivirkninger begrænser dets anvendelse. Behandlingen initieres med en dosis på 6 mg/kg/dag, som efterfølgende nedtrappes til 4 mg/kg/dag for at reducere risikoen for nefrotoksicitet. Overvågning af serumkoncentrationer af lægemidlet kan gøre brugen af det mere sikker. Det anbefalede serumniveau er 100 til 150 μg/ml.

Teoretisk set kan plasmaferese have en gavnlig effekt ved inflammatoriske myopatier, især dermatomyositis, fordi det kan reducere niveauet af cirkulerende immunkomplekser og immunglobuliner. Imidlertid kunne et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie med 39 patienter med polymyositis og dermatomyositis, der var resistente over for kortikosteroider, ikke påvise plasmaferesens effektivitet.

Det vigtigste træk, der adskiller inklusionslegememyositis fra dermatomyositis og polymyositis, er den lave respons på immunsuppressiv behandling. I tilfælde af polymyositis, der er resistent over for kortikosteroider, afslører gentagen biopsi ofte morfologiske træk ved inklusionslegememyositis. En lille procentdel af patienter med inklusionslegememyositis reagerer dog positivt på kortikosteroider. Derfor anbefales et 3-måneders forsøg med oral prednisolon i alle tilfælde. Hvis der ikke er nogen effekt, er intravenøs immunglobulin indiceret. I et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie af 19 patienter med inklusionslegememyositis blev der observeret "funktionelt signifikant forbedring i 6 (28%) tilfælde". Effekten var dog i bedste fald moderat; ikke desto mindre har et studie af et lille antal patienter muligvis ikke vist en tilstrækkelig positiv effekt af intravenøs immunglobulin ved inklusionslegememyositis. Yderligere undersøgelser af patogenesen af denne sygdom og søgningen efter dens effektive behandling er nødvendige.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]