Imuran

Imuran er et immundæmpende lægemiddel med det aktive stof azathioprin.

[ 1 ]

Indikationer Imurana

Det bruges i kombination med kortikosteroider eller andre lægemidler med immunsuppressiv virkning - som et middel til at forhindre udvikling af afstødning i kroppen efter transplantation af individuelle organer (hjerte, nyrer eller lever), og derudover - for at reducere behovet for tilstedeværelsen af kortikosteroider i kroppen efter nyretransplantation.

Som monoterapeutisk lægemiddel eller i kombination med GCS eller andre lægemidler bruges det ofte til at behandle følgende sygdomme:

• leddegigt i en alvorlig form;
• SKV;
• polymyositis med dermatomyositis;
• aktiv autoimmun hepatitis i det kroniske udviklingsstadium;
• vulgær pemphigus;
• polyarteritis nodosa;
• hæmolytisk form for anæmi af autoimmun oprindelse;
• refraktær kronisk ITP;
• multipel sklerose i tilbagefaldende form.

Udgivelsesformular

Udgives i tabletter, i en blisterpakning på 25 stk. Inde i æsken er der 4 blisterplader.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodynamik

Azathioprin er et derivat af 6-MP, som ikke har nogen aktivitet, men fungerer som en purinantagonist, og for immunsuppressionsprocessen kræver det absorption gennem celler og efterfølgende intracellulær anabolisme med dannelse af NTG-elementer i processen. Disse komponenter hæmmer sammen med andre nedbrydningsprodukter (f.eks. ribonukleotider af 6-MP) de novo-binding af purin, såvel som den gensidige transformation af purinnukleotider. Derudover inkorporeres NTG i nukleinsyrer, hvilket bidrager til at forbedre tabletternes immunsuppressive egenskaber.

Andre mulige virkningsmekanismer omfatter undertrykkelse af de fleste biosyntetiske veje i nukleinsyrer, hvilket resulterer i en forsinkelse i celleproliferation (af de celler, der deltager i amplifikation og bestemmelse af immunresponser).

Under hensyntagen til denne virkningsmekanisme udvikler den medicinske effekt af at tage piller sig efter flere uger eller endda måneder.

Det har ikke været muligt endeligt at fastslå, hvordan methylnitroimidazol (et nedbrydningsprodukt af azathioprin, ikke 6-MP) virker. Men i nogle systemer har det en stærkere effekt på aktiviteten af stoffet azathioprin end grundstoffet 6-MP.

[ 4 ]

Farmakokinetik

Plasmaniveauer af 6-MP og azathioprin korrelerer ikke klart med lægemidlets effekt eller lægemiddeltoksicitet.

Absorption.

Azathioprin absorberes variabelt og ufuldstændigt. Den gennemsnitlige biotilgængelighed af 6-MP-elementet ved indtagelse af 50 mg af lægemidlet er 47 % (interval 27-80 %). Absorptionsvolumenet er ensartet i hele mave-tarmkanalen (dette inkluderer mavesækken med blindtarmen og tyndtarmen). Absorptionsvolumenet af 6-MP efter indtagelse af azathioprin er dog variabelt, så det kan variere på forskellige absorptionssteder. I dette tilfælde vil absorptionen være højest i tyndtarmen, moderat i mavesækken og lavest i blindtarmen.

Selvom der ikke er udført interaktionstests med fødevarer under brug af azathioprin, er der udført studier af de farmakokinetiske parametre for 6-MP, som er relateret til azathioprin. Den gennemsnitlige relative biotilgængelighed af 6-MP-elementet reduceres med cirka 26 % efter indtagelse af mælk eller mad sammenlignet med ingen mad om natten. Ustabiliteten af 6-MP-elementet i mælk skyldes xanthinoxidase (30 % nedbrydning sker inden for en halv time). Tabletterne bør tages mindst 60 minutter før eller 3 timer efter indtagelse af mælk/mad.

Fordeling.

Ligevægtsværdien for lægemidlets distributionsvolumen er ukendt. Dens gennemsnitlige ligevægtsværdi (± sandsynligheden for standardafvigelse) for 6-MP-elementet er 0,9 ± 0,8 l/kg, selvom denne værdi kan være undervurderet, fordi 6-MP-komponenten ikke udelukkende er fordelt i leveren, men i hele kroppen.

Når lægemidlet tages oralt eller ved intravenøs injektion, er koncentrationerne af 6-MP-komponenten i cerebrospinalvæsken ret lave eller endda ubetydelige.

Metaboliske processer.

Azathioprin nedbrydes hurtigt af GST-stoffet in vivo og omdannes til 6-MP og methylnitroimidazol. 6-MP-elementet trænger hurtigt ind i cellemembranen og gennemgår, når det passerer videre langs flerniveau-veje, en omfattende metabolisme med omdannelse til aktive og inaktive henfaldsprodukter (det skal bemærkes, at intet enkelt enzym anses for at være dominerende). På grund af den komplekse metabolisme kan hæmning af et enkelt enzym ikke forklare alle eksisterende tilfælde af svage effekter eller stærk myelosuppression.

Oftest er de enzymer, der er ansvarlige for metabolismen af stoffet 6-MP eller dets efterfølgende henfaldsprodukter: TPMT med xanthinoxidase, samt GPRT og IMPDH. Andre enzymer, der deltager i processerne med dannelse af aktive og inaktive henfaldsprodukter, er GMPS, som fremmer dannelsen af NTG, samt ITPase.

Komponenten azathioprin metaboliseres også af aldehydoxidase til dannelse af enheden 8-hydroxyazathioprin, som kan have medicinsk aktivitet. Der er dog mange inaktive nedbrydningsprodukter, der dannes ad andre veje.

Der er bevis for, at genpolymorfi (gener, der koder for forskellige enzymsystemer involveret i metabolismen af lægemidlets aktive stof) kan forudsige bivirkninger ved brug af tabletter.

Udskillelse.

Når 100 mg ^35S -azathioprin blev administreret, blev cirka 50 % af radioaktiviteten udskilt i urinen og yderligere 12 % i fæces efter 24 timer. I urinen er hovedbestanddelen ofte det inaktive oxiderede nedbrydningsprodukt af thiourinsyre. Mindre end 2 % af stoffet udskilles i urinen som enten 6-MP eller azathioprin. Azathioprin har en høj udskillelseshastighed med en samlet clearance på over 3 l/min hos frivillige. Der er ingen data om komponentens renale clearance eller halveringstid. Den renale clearance og halveringstiden for 6-MP er henholdsvis 191 ml/min/m2 ^og 0,9 timer.

[ 5 ], [ 6 ]

Dosering og indgivelse

Tabletterne tages mindst 20 minutter før et måltid eller efter at der er gået 3 timer (dette inkluderer også indtagelse af mælk).

Voksendoser i tilfælde af organtransplantation.

Under hensyntagen til immunsuppressiv behandling er det tilladt at tage op til 5 mg/kg pr. dag fordelt på 2-3 doser på den første behandlingsdag. Vedligeholdelsesdosis er 1-4 mg/kg/dag og ordineres under hensyntagen til kroppens hæmatologiske tolerance samt patientens kliniske billede.

Testresultater viser, at behandling med Imuran bør være langvarig uden nogen specifik tidsramme, selv når lægemidlet tages i små doser, fordi der er risiko for afstødning af det transplanterede organ.

Doseringsstørrelser til behandling af multipel sklerose.

Ved intermitterende multipel sklerose (tilbagefaldende type) anbefales det at tage 2-3 mg/kg/dag fordelt på 2-3 doser. For at behandlingen kan være effektiv, kan det være nødvendigt at tage medicinen i mere end 12 måneder. Det er muligt at begynde at overvåge patologiens progression efter 2 år af det terapeutiske forløb.

Doseringsstørrelser til andre patologier.

Standardindledende dosis er 1-3 mg/kg/dag, men den bør justeres baseret på det kliniske respons (som opstår efter flere ugers eller måneders behandling) og hæmatologisk tolerance.

Efter udvikling af den medicinske effekt er det nødvendigt at reducere vedligeholdelsesdosis til den minimale vedligeholdelsesdosis. Hvis der efter 3 måneders behandling ikke er nogen forbedring, er det nødvendigt at afgøre, om det er tilrådeligt at bruge lægemidlet.

Vedligeholdelsesdosis af lægemidlet ligger inden for 1-3 mg/kg/dag. En mere præcis dosis afhænger af patientens individuelle respons, såvel som patientens tilstand og hæmatologiske tolerance.

Børn.

Doseringerne til børn for at forhindre afstødning efter organtransplantation er ikke forskellige fra doseringerne til voksne.

[ 9 ]

Brug Imurana under graviditet

Ved nyretransplantationer hos personer med nyresvigt observeres i kombination med Imuran en øget fertilitet hos både kvinder og mænd.

Det er forbudt at ordinere tabletterne til gravide kvinder uden først at vurdere fordele/risiko-forholdet ved deres brug.

Der findes ingen entydig information om lægemidlets teratogenicitet hos mennesker. Dyreforsøg viser, at brugen af lægemidlet under organogenese forårsager udvikling af medfødte misdannelser af varierende sværhedsgrad. Som i tilfældet med indtagelse af andre cytotoksiske lægemidler, skal begge parter under brugen af lægemidlet af en af seksuelle partnere bruge prævention af høj kvalitet.

Der er rapporter om for tidlige fødsler og babyer med lav fødselsvægt, når en kvinde tog lægemidlet under graviditeten, især i kombination med GCS. Derudover er der rapporter om aborter efter brug af Imuran af enten mor eller far.

Der blev også opdaget en betydelig overførsel af den aktive komponent med dens nedbrydningsprodukter fra mor til barn gennem moderkagen.

Nogle spædbørn, hvis mødre brugte lægemidlet under graviditeten, udviklede trombocytopeni og leukopeni. Derfor er det nødvendigt at overvåge gravide kvinders blodtal nøje.

Hvis det er muligt, er det nødvendigt at undgå at tage pillerne under graviditet, da lægemidlet kan have en negativ effekt på fosteret. Det er også forbudt at ordinere det til gravide kvinder, der lider af leddegigt. Når man beslutter sig for at tage lægemidlet under graviditet eller i tilfælde af undfangelse allerede under behandlingen, er det nødvendigt straks at advare patienten om den høje sandsynlighed for risiko for barnet.

Ammende mødre bør være opmærksomme på, at elementet 6-MP trænger ind i modermælken efter indtagelse af medicinen. Derfor anbefales det at stoppe amning, mens man tager medicinen.

Kontraindikationer

Kontraindikationer omfatter: overfølsomhed over for 6-MP, såvel som azathioprin og andre komponenter i lægemidlet. Lægemidlet bør heller ikke ordineres til børn, der lider af multipel sklerose.

[ 7 ]

Bivirkninger Imurana

Indtagelse af piller kan fremkalde udviklingen af visse bivirkninger:

• Komplikationer af invasiv eller infektiøs type: Ofte udvikler personer efter organtransplantation, der behandles med Imuran i kombination med andre immunsuppressive midler, infektioner af svampe-, viral eller bakteriel oprindelse. Nogle gange øges patienters følsomhed over for bakterier og vira med svampe (dette inkluderer alvorlige infektioner og atypiske lidelser forårsaget af skoldkoppevirus, herpes zoster og andre infektiøse stammer). Subkortikal encefalopati af progressiv type forbundet med JC-virus blev observeret alene;
• Maligne og godartede tumorer (herunder polypper med cyster): I sjældne tilfælde forekommer tumorer, herunder melanom (og andre typer hudkræft), NHL, sarkomer (herunder Kaposis og andre typer), livmoderhalskræft samt akut myeloid leukæmi og myelodysplasi. Sandsynligheden for at udvikle NHL og andre maligne tumorer (primært hudkræft), livmoderhalskræft eller sarkom øges hos personer, der behandles med immunsuppressive midler, især efter organtransplantation. Derfor bør behandlingen udføres i de minimalt effektive doser. Den øgede sandsynlighed for at udvikle NHL hos personer med leddegigt, der tager immunsuppressive midler, er højst sandsynligt forbundet med selve sygdommen;
• Lymfe- og systemisk cirkulation: leukopeni eller undertrykkelse af knoglemarvsfunktionen observeres ofte. Trombocytopeni udvikler sig ret ofte. Nogle gange udvikler anæmi sig. Pancytopeni, megaloblastisk eller aplastisk anæmi, samt agranulocytose og erytroid hypoplasi forekommer sjældent. Disse lidelser er især karakteristiske for personer med tendens til at udvikle myelotoksicitet - for eksempel hos personer med mangel på TPMT-elementet og desuden med nyre-/leverinsufficiens. Derudover kan sådanne lidelser udvikle sig hos dem, der ikke reducerede dosis af Imuran i kombination med allopurinol. Under behandlingen blev der også observeret en behandlingsbar stigning i mængden af røde blodlegemer (afhængigt af dosis) og en stigning i hæmoglobinindholdet i de røde blodlegemer. Samtidig blev der observeret megaloblastiske ændringer i knoglemarvsfunktionen, selvom alvorlige lidelser udvikler sig ret sjældent;
• Immunforstyrrelser: Intolerancereaktioner forekommer undertiden. TEN eller Stevens-Johnsons syndrom optræder isoleret. Med jævne mellemrum forårsager indtagelse af tabletterne udvikling af individuelle kliniske manifestationer, der er symptomer på overfølsomhed. Blandt disse er opkastning, kulderystelser, svimmelhed, diarré, en følelse af generel utilpashed, kvalme, udslæt, feber, vaskulitis med eksantem, samt ledsmerter med muskelsmerter, funktionelle nyre-/leverforstyrrelser, nedsat blodtryk og kolestase. Ofte, efter gentagen brug af lægemidlet, opstod disse bivirkninger igen. Ofte hjalp øjeblikkelig seponering af lægemidlet og (om nødvendigt) understøttende behandlingsforanstaltninger patienten med at komme sig. Med udviklingen af andre betydelige ændringer i kroppen var der isolerede rapporter om dødsfald. Hvis patienten udvikler intolerance, er det nødvendigt omhyggeligt at vurdere, om det er tilrådeligt at fortsætte behandlingsforløbet;
• læsioner i lungeområdet såvel som brystbenet: udviklingen af helbredelig lungebetændelse ses sporadisk;
• Læsioner i mave-tarmkanalen: kvalme forekommer ofte (denne lidelse kan undgås ved at tage medicinen efter måltider). Pankreatitis udvikler sig undertiden. Diverticulitis eller colitis observeres sporadisk, såvel som tarmperforation efter organtransplantation og svær diarré hos personer med tarmbetændelse;
• Lever- og galdevejsdysfunktion: Leverdysfunktion eller kolestase kan undertiden forekomme, sandsynligvis relateret til overfølsomhed (hvis disse lidelser opstår, normaliseres tilstanden normalt efter seponering af lægemidlet). I sjældne tilfælde udvikles livstruende leverskade (ved kronisk lægemiddelindtag, især efter organtransplantation). Histologiske tests viser leverpurpura, sinusoid dilatation og også trombose og nodulær hyperplasi af regenerativ type. Der har været tilfælde, hvor seponering af Imuran forårsagede en forbigående eller stabil forbedring af histologiske manifestationer i leveren. Hepatotoksiske egenskaber manifesterer sig i form af forhøjet bilirubin, alkalisk fosfatase og serumtransaminaser;
• skade på det subkutane lag og huden: alopeci optræder lejlighedsvis. Ofte forsvandt en sådan lidelse af sig selv, selv med fortsat behandling. Det var ikke muligt at finde en 100% sammenhæng mellem brugen af lægemidler og udviklingen af alopeci;
• andre lidelser og manifestationer: udvikling af arytmi, meningitis, forekomst af hovedpine eller paræstesi, forekomst af læsioner på læber og i mund, forværring af sygdomme som dermatomyositis eller myasthenia gravis, samt forstyrrelser i smags- eller olfaktoriske receptorer.

[ 8 ]

Overdosis

Blandt manifestationerne af en overdosis: forekomst af sår i halsen, samt blødning med blå mærker og infektioner - disse er de vigtigste tegn på forgiftning med lægemidlet, der udvikler sig på grund af undertrykkelse af knoglemarvsfunktionen. Den maksimale effekt indtræffer efter 9-14 dage. Sådanne symptomer forekommer oftere ved kronisk forgiftning end som følge af akut forgiftning. Der er oplysninger om et offer, der tog en enkelt dosis på 7,5 g af lægemidlet. Resultatet var øjeblikkelig opkastning med kvalme og diarré. Derefter udviklede leukopeni og leverdysfunktion. Der opstod ingen komplikationer under helbredelsen.

Da lægemidlet ikke har nogen modgift, er det nødvendigt nøje at overvåge blodtal samt udføre generelle støttende procedurer. Sådanne aktive foranstaltninger som brug af aktivt kul kan være ineffektive, hvis de ikke tages inden for 1 time efter forgiftning.

Støttende behandling udføres i overensstemmelse med offerets tilstand og nationale anbefalinger for behandling i tilfælde af forgiftning.

Der er ingen information om, hvor effektiv dialyse er til behandling af lægemiddelforgiftning, men azathioprin er kendt for at være delvist dialyserbar.

[ 10 ], [ 11 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Vacciner.

Lægemidlets immunsuppressive egenskaber kan have en atypisk og potentielt negativ effekt på levende vacciners aktivitet, og derfor er vaccination af personer, der behandles med Imuran, forbudt.

Der kan forekomme en mild reaktion på ikke-levende vacciner - dette er blevet observeret med hepatitis B-vaccinen, når den blev injiceret i personer, der blev behandlet med en kombination af lægemidlet og kortikosteroider.

Resultaterne af et mindre klinisk forsøg viste, at når man tager standarddoser af lægemidlet, er der ingen forringelse af kroppens respons på injektion af en polyvalent pneumokokvaccine (baseret på vurderingen af gennemsnitsværdierne for specifikke antistoffer af den antikapsulære type).

Kombinationer af lægemidlet med andre lægemidler.

Ribavirin.

Ribavirin hæmmer enzymet IMPDH, hvilket resulterer i et fald i mængden af aktivt produceret 6-TGN. Under samtidig brug af Imuran og dette lægemiddel blev der observeret udvikling af alvorlig myelosuppression. Derfor er kombination af disse lægemidler forbudt.

Myelosuppressiva med cytostatika.

Det anbefales at forsøge at undgå kombineret brug af lægemidler med lægemidler, der har myelosuppressive egenskaber (f.eks. penicillamin), såvel som med cytostatika. Der er information om udvikling af alvorlige hæmatologiske lidelser ved brug af lægemidlet sammen med co-trimoxazol.

Der er også tegn på mulig forekomst af hæmatologiske abnormiteter ved kombineret brug af azathioprin og ACE-hæmmere.

Det er også muligt at forvente en forstærkning af indomethacins myelosuppressive egenskaber med cimetidin i tilfælde af kombineret administration med Imuran.

Allopurinol med thiopurinol og oxypurinol.

Aktiviteten af xanthinoxidase hæmmes af ovennævnte stoffer, hvilket resulterer i et fald i graden af omdannelse af bioaktiv 6-thioinosinsyre til 6-thioursyre, som ikke har nogen biologisk aktivitet. Derfor bør doseringen af sidstnævnte reduceres med 25%, når ovenstående lægemidler kombineres med azathioprin eller 6-MP.

Aminosalicylater.

Der er bevis for, at aminosalicylatderivater in vitro, såvel som in vivo (såsom meslazin med olsalazin eller sulfosalazin), hæmmer TPMT-enzymet. På grund af dette er det, når det kombineres med disse komponenter, nødvendigt at tage højde for det mulige behov for at reducere dosis af Imuran.

Methotrexat.

Oral administration af 20 mg/m2 ^øgede de gennemsnitlige urinære 6-MP-niveauer med cirka 31%, og intravenøs methotrexatyndjektion på 2 eller 5 g/m2 ^øgede disse værdier med henholdsvis 69% og 93%. Derfor er det nødvendigt at justere dosis af lægemidlet for at opretholde det nødvendige antal hvide blodlegemer i blodet, når azathioprin anvendes i kombination med methotrexat i høje doser.

Virkningen af lægemidlet på andre lægemidler.

Antikoagulantia.

Der findes information om undertrykkelse af den antikoagulerende effekt af acenocoumarol og warfarin i kombination med azathioprin. Dette kan kræve indtagelse af antikoagulantia i højere doser. I denne henseende er det nødvendigt at overvåge aflæsningerne af koagulationstests nøje, når disse lægemidler kombineres.

Opbevaringsforhold

Imuran opbevares utilgængeligt for børn ved en temperatur, der ikke overstiger 25 °C.

[ 12 ], [ 13 ]

Specielle instruktioner

Anmeldelser

Imuran har ret blandede anmeldelser. Der er patienter, der tog lægemidlet for at eliminere autoimmune sygdomme og var fuldt ud tilfredse med lægemidlets effekt. De bemærkede også fraværet af alvorlige negative reaktioner (i sammenligning med brugen af hormonelle midler). Men der er også en anden gruppe patienter, som slet ikke fik hjælp af lægemidlet, hvilket resulterede i, at de skiftede til at bruge andre lægemidler.

Det skal bemærkes, at Imuran er indiceret til behandling af ret alvorlige sygdomme, så det kan kun ordineres af en kvalificeret specialist med erfaring i behandling af sådanne lidelser. I denne henseende er selvmedicinering med dette lægemiddel strengt forbudt. Før du ordinerer lægemidlet, skal du gennemgå en omfattende undersøgelse, baseret på resultaterne af hvilken lægen vil afgøre, om det er hensigtsmæssigt at bruge dette lægemiddel.

[ 14 ]

Holdbarhed

Imuran må anvendes i en periode på 5 år fra lægemidlets frigivelsesdato.

[ 15 ], [ 16 ]