Immunsuppressiv terapi ved transplantation

Immunsuppressiva undertrykker transplantafstødning og et primært respons på transplantationen selv. Imidlertid undertrykker de alle former for immunrespons og spiller en rolle i udviklingen af talrige komplikationer efter transplantation, herunder død fra alvorlige infektioner. Bortset fra de tilfælde, hvor anvendelse af HLA-identiske transplantationer, er immunosuppressive brugt i lang tid efter transplantation, men den initiale høje dosis kan reduceres inden for et par uger efter indgrebet, og derefter lavere doser kan administreres på ubestemt tid, medmindre der afvisning trussel transplantation.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Glyukokortikoidы

Høje doser ordineres normalt under transplantation, så reduceres dosis gradvist til en støttedosis, som er taget uendeligt lang. Et par måneder efter transplantation kan du gå til regimen for at tage glukokortikoider hver anden dag; Et sådant regime hjælper med at forhindre vækstforstyrrelser hos børn. Hvis der er en trussel om afvisning, tildeles patienten igen høje doser.

Calcineurin Inhibitors

Disse lægemidler (cyclosporin, tacrolimus) blokeret T-lymfocytter transkription proces er ansvarlig for produktionen af cytokiner, resulterer således i selektiv inhibering af proliferation og aktivering af T-lymfocytter.

Cyclosporin anvendes mest til hjerte- og lungetransplantation. Det kan ordineres alene, men det bruges normalt sammen med andre lægemidler (azathioprin, prednisolon), som gør det muligt at administrere ved lavere, mindre toksiske doser. Den indledende dosis reduceres til en støttedosis kort efter transplantationen. Dette lægemiddel metaboliseres af enzymet i cytokrom P-450 ZA-systemet, og mange andre lægemidler påvirker dets niveau i blodet. Nefrotoksicitet er den mest alvorlige bivirkning; cyclosporin forårsager vasokonstriktion leje (predklubochkovyh) arterioler, hvilket fører til at besejre den glomerulære apparat er ikke modtagelig for korrektion glomerulær hypoperfusion og faktisk kronisk nyresvigt. Hos patienter, der får højdosis cyclosporin eller cyclosporin kombination med andre immunosuppressive virkning på T-lymfocytter, detekteres B-cellelymfomer og polyklonale B-celle lymfoproliferative sygdomme kan være forbundet med Epstein-Barr virus. Andre bivirkninger omfatter hepatotoksicitet, refraktær hypertension, stigning i forekomsten af tumorer og andre mindre alvorlige bivirkninger (gingival hypertrofi, hirsutisme). Niveauet af serumcyclosporin korrelerer ikke med dets effektivitet eller toksicitet.

Takrolimus anvendes oftest ved transplantation af nyrer, lever, bugspytkirtlen, tarmene. Behandling med takrolimus kan påbegyndes under transplantation eller i flere dage efter det. Doseringen bør justeres afhængigt af niveauet af lægemidlet i blodet, hvilket kan påvirkes af interaktion med andre lægemidler, de samme som påvirker ciclosporins blodindhold. Takrolimus kan være nyttig, hvis cyclosporin er ineffektivt eller ubærbare bivirkninger udvikles. Bivirkninger af takrolimus svarer til cyclosporins, bortset fra at tacrolimus er mere udsat for udvikling af diabetes; Gingival hypertrofi og hirsutisme er mindre almindelige. Lymphoproliferative lidelser synes at være mere almindelige hos patienter, der får takrolimus, selv flere uger efter transplantation. Hvis dette sker, og administrationen af en calcineurininhibitor er påkrævet, ophører administrationen af tacrolimus og cyclosporin indgives.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Purinmetabolismeinhibitorer

Til denne gruppe af lægemidler indbefatter azathioprin og mofetil mycophenolat. Behandling med azathioprin, antimetabolit begynder normalt under transplantation. De fleste patienter tolererer det godt så længe du vil. De mest alvorlige bivirkninger er undertrykkelse af rød knoglemarvsaktivitet og mindre ofte hepatitis. Azathioprin bruges ofte i kombination med lave doser cyclosporin.

Mycophenolatmofetil (MMF) - precursor metaboliseres til mikofenolikovoy syre reversibelt inhiberer inosinmonophosphatdehydrogenase - enzym guaninnukleotidnogo vej, som er et stof, der begrænser hastigheden af lymfocytproliferation. MMF er ordineret i kombination med cyclosporin og glukokortikoider til nyre-, hjerte- og levertransplantation. De mest almindelige bivirkninger er leukopeni, kvalme, opkastning og diarré.

Rapamycin

Disse lægemidler (sirolimusus, everolimus) blokerer nøgle regulatorisk kinase i lymfocytter, hvilket resulterer i, at cellecyklussen stopper og undertrykker responsen af lymfocytter til cytokinstimulering.

Sirolimusus ordineres normalt til patienter med cyclosporin og glucocorticoider og er mest anvendelige hos patienter med nedsat nyrefunktion. Bivirkninger omfatter hyperlipidæmi, svækket sårheling, undertrykkelse af rød knoglemarvsaktivitet med leukopeni, trombocytopeni og anæmi.

Everolimus ordineres normalt for at forhindre afvisning af hjerte-transplantation; bivirkningerne af dette lægemiddel er de samme som i sirolimusus.

Immunsuppressive immunoglobuliner

Denne gruppe af lægemidler omfatter antilymfocytiske globulin (ALG, ALG-antilymfocyt globulin) og antithymocytglobulin (ATG ATG - antithymocytglobulin), som er en brøkdel af animalske antisera opnået ved immunisering af humane lymfocytter eller thymocyter hhv. ALG og ATG undertrykke cellulære immunrespons, selvom bevares humorale immunrespons. Disse lægemidler anvendes med andre immunosuppressiva, hvilket tillader anvendelsen af disse lægemidler i de lavere, mindre toksiske doser. Anvendelse ALG APG og tillader styring akut afstødning, transplantatoverlevelse stigende hyppighed; bruge dem under transplantation kan reducere afvisningsraten og tillade senere at udpege en cyclosporin, hvilket reducerer de toksiske virkninger på kroppen. Anvendelsen af stærkt oprenset serumfraktion reducerede forekomsten af bivirkninger (såsom anafylaksi, serumsygdom, glomerulonephritis induceret af antigen-antistof-kompleks).

Monoklonale antistoffer (mAb, mAd'er)

MAT mod T-lymfocytter giver en højere koncentration af anti-T-lymfocytantistoffer og færre andre serumproteiner sammenlignet med ALG og ATH. I øjeblikket er kun mus MAT - OKTZ brugt i klinisk praksis. OLT hæmmer bindingen af T-celle-receptoren (TCR) til antigenet, hvilket resulterer i immunosuppression. OKTZ anvendes primært til at standse episoder med akut afstødning; det kan også bruges under transplantation for at reducere frekvensen eller undertrykke starten af afvisning. Fordelene ved profylaktisk brug bør imidlertid være sammenlignelige med mulige bivirkninger, som omfatter svær cytomegalovirusinfektion og dannelsen af neutraliserende antistoffer; Disse virkninger fjernes ved brug af OKTZ i perioden med ægte episoder af afvisning. Under den indledende brug OKTZ binder til TKP-CD3-komplekset, aktivering af cellen og udløse frigivelse af cytokiner, der fører til feber, kuldegysninger, muskelsmerter, arthralgier, kvalme, opkastning, diarré. Recept af glukokortikoider, antipyretika, antihistaminer kan lindre tilstanden. Responset på den første administration er mindre tilbøjelige til at indbefatte brystsmerter, dyspnø og hvæsen, muligvis på grund af aktivering af komplementsystemet. Gentagen brug fører til en stigning i hyppigheden af B-celle lymfoproliferative lidelser induceret af Epstein-Barr-viruset. Mindre almindelige er meningitis og hæmolyticcouremic syndrom.

MAT til IL-2-receptoren inhiberer T-celleproliferation ved at blokere virkningen af IL-2, som udskilles af aktiverede T-lymfocytter. Basiliximab dakrizumab og to humaniseret anti-T - (HAT, HAT - humaniserede anti-T) antistoffer er i stigende grad begyndt at blive anvendt til behandling af akut renal transplantatafstødning, lever, tarm; de anvendes også som et supplement til immunosuppressiv terapi under transplantation. Blandt de bivirkninger, der er en besked om anafylaksi, og holde separate prøver antyder, at daclizumab, som anvendes med cyclosporin, MMF og kortikosteroider kan forøge dødeligheden. Derudover er undersøgelser med antistoffer mod IL-2-receptoren begrænsede, og risikoen for lymfoproliferative sygdomme kan ikke udelukkes.

Bestråling

Eksponering af transplantatet, den lokale region af modtagerens væv, eller begge kan anvendes til at behandle renal transplantatafstødning tilfælde, hvor andre medicin (glucocorticoider, ATG) er ineffektiv. Den totale eksponering af lymfesystemet er i en pilotfase, men tilsyneladende sikker måde undertrykker cellemedieret immunitet i første række på grund af stimulering af suppressor-T-lymfocytter, og senere, sandsynligvis på grund af ødelæggelsen af klonale-specifik antigen-reaktive celler.

Fremtidens terapi

I øjeblikket udvikles metoder og lægemidler, der inducerer antigen-specifik tolerance af transplantatet uden at inhibere andre typer af immunrespons. Lovende er to strategier: blokade af T-celle-costimulatorisk pathway under anvendelse cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen 4 (ST1_A-4) -1d61 diffusiv protein; og induktion af kimærisme (sameksistens af immunceller fra donoren og modtageren, hvor det transplanterede væv er anerkendt som sin egen) under anvendelse pretransplantation behandling uden mieloablyatsii (fx cyclophosphamid, bestråling af thymus, ATG, tacrolimus) for at inducere øjeblikkelige udtømning pulje af T-celler, den indpodning af donor HSC'er efterfulgt tolerance over for transplantater af faste organer fra samme donor.