Hvad fremkalder hepatocellulært carcinom?

Der er mange kræftfremkaldende stoffer, der kan forårsage tumorer hos dyr i et forsøg, men deres rolle i udviklingen af tumorer hos mennesker er ikke etableret. Sådanne carcinogener indbefatter betamethylaminoazobzen (gulmaling), nitrosaminer, aflatoksin og alkaloider af ragworten.

Karcinogeneseprocessen fra tidspunktet for indvielse til progression og udvikling af kliniske manifestationer har mange stadier. Kræftfremkaldende stoffer binder til DNA med kovalente bindinger. Udviklingen af kræft afhænger af værtscellernes evne til at reparere DNA eller fra tolerance til carcinogenese.

Forholdet til levercirrhose

Cirrose, uanset ætiologi, kan betragtes som en forstadier tilstand. Nodulær hyperplasi udvikler sig til kræft. Dysplasi hepatocytter, som er manifesteret ved at øge deres størrelse, nuklear polymorfi og tilstedeværelse af flerkernede celler, påvirker hele gruppe af celler eller knuder, og kan være et mellemtrin i tumorudvikling. Dysplasi findes hos 60% af patienter med hepatocellulær carcinom med cirrose og kun 10% af patienter med hepatocellulært carcinom uden cirrhose. I cirrose med høj proliferativ aktivitet af hepatocytter er der en højere risiko for udvikling af levercancer. Derudover kan carcinogenese associeres med en genetisk defekt af en bestemt klon af celler.

Primær levertumorer

	Godartet	Malign
Hepatotsellyulyarnыe	Adenom	Hepatocellulært carcinom Fibrolamellær carcinom Hepatoblastoma
Biliarnыe	Adenom Cystadenoma Papillomatosis	Kolangiokarcinom Blandet hepatocholangiocellulært carcinom Cystadenocarcinoma
Mesodermal	Gemangioma	Angiosarcoma (hemangiendotheliom) Epithelioid hæmmandiotheliom Sarkom
Andre	Mesenchymal hamartom Wen Fibrom

Udbredelsen af primær levercancer i verden

Geografisk område	Frekvens pr. 100.000 mænd om året
Gruppe 1
Mozambique	98,2
Porcelæn	17,0
Sydafrika	14.2
Hawaii	7.2
Nigeria	5.9
Singapore	5.5
Uganda	5.5

Gruppe 2
Japan	4.6
Danmark	3.4
Gruppe 3
England og Wales	3.0
USA	2.7
Chile	2.6
Sverige	2.6
Island	2.5
Jamaica	2.3
Puerto Rico	2.1
Colombia	2,0
Jugoslavien	1.9

I en undersøgelse, som omfattede 1073 patienter med hepatocellulær carcinom, havde 658 (61,3%) også cirrose. Men hos 30% af de afrikanske patienter med hepatocellulær carcinom forbundet med hepatitis B var cirrose ikke fraværende. I Storbritannien havde ca. 30% af patienter med hepatocellulært carcinom ingen cirrose; levetid i denne gruppe af patienter var relativt høj.

Der er betydelige geografiske forskelle i forekomsten af kræft blandt patienter med levercirrhose. Særlig høj frekvens af denne kombination i Sydafrika og Indonesien, hvor kræften udvikler mere end 30% af patienter med skrumpelever, mens i Indien, England og Nordamerika, hyppigheden af kombinationen af skrumpelever og leverkræft er ca 10-20%.

Kommunikation med vira

Ved viral leverskade udvikler hepatocellulær carcinom mod en baggrund af kronisk hepatitis og cirrose. Næsten alle patienter med virusassocieret hepatocellulær carcinom har samtidig cirrhose. Nekrose og forbedret mitotisk aktivitet af hepatocytter bidrager til udviklingen af regenereringssteder, som under visse forhold fører til hepatocytdysplasi og udvikling af kræft. Selv om kræft i de fleste tilfælde foregår af nodal regenerering og cirrose, kan tumoren også forekomme uden samtidig skrumplever. I sådanne tilfælde er nekrose og betændelse i analogi med kronisk hepatitis af marmoter (forårsaget af en repræsentant for hepadnavirusfamilien tæt på hepatitis B-virus) en forudsætning for udviklingen af kræft.

Kommunikation med hepatitis B-virus

Ifølge verdensstatistik korrelerer forekomsten af HBV-vogn med forekomsten af hepatocellulær carcinom. Den højeste forekomst af hepatocellulær carcinom observeres i lande med det højeste antal HBV-bærere. Det blev vist, at risikoen for hepatocellulær carcinom i HBV-bærere er højere end i befolkningen. Ved udviklingen af hepatocellulært carcinom er den andre legemsers rolle for hepadnavirusers ætiologiske rolle, for eksempel viruset af hepatitismarmoter, blevet bevist. HBV-DNA findes i væv af hepatocellulært carcinom.

Carcinogenese er en multi-fase proces, hvor både virussen og værtsens krop spiller en rolle. Slutresultatet af denne proces er disorganisering og omorganisering af DNA af hepatocytter. I hepatitis B er viruset integreret i værtsens kromosomale DNA, men den molekylære mekanisme for den kræftfremkaldende effekt af HBV forbliver uklar. Integration ledsages af kromosomale deletioner og translokationer, der påvirker cellernes vækst og differentiering (insertionsmutagenese). Deletioner svarer imidlertid ikke til steder med indlejring af viralt DNA, og i 15% af tilfældene er cancer af den virale genomsekvens i tumorvævet ikke detekteret. Det har vist sig, at inkorporering af HBV-DNA i værtsgenomet ikke ledsages af enten forøget ekspression af en hvilken som helst protonekogen eller deletioner af en specifik region af genomet, som bærer en potentiel anti-onkogen. Naturen af integration i værtscellegenomet er ikke konstant, og det virale genom i forskellige patienter kan integreres i forskellige dele af DNA'et i tumorceller.

X-antigen HBV betragtes som en transaktivator, der forøger trækningen af onkogener.

Præ-S-proteinet fra HBV-frakke kan akkumulere i toksiske mængder, der er tilstrækkelige til tumorudvikling. Øget dannelse af præ-S-protein HBV i transgene mus fører til svær betændelse i leveren og regenerering efterfulgt af udviklingen af tumorer. Forstyrret regulering af HBV-membranproteinekspression kan skyldes integration i værtscelle-DNA.

Integration af HBV-DNA fører til translokation af tumorsuppressorgener på kromosom 17. Således tumorsuppressorgener, såsom p53-onkogen på kromosom 17, kan spille en vigtig rolle i HBV-afhængig gepatokantcerogeneze. Den transformerende vækstfaktor a (TGF-a) udtrykkes stærkt i 80% af patienterne med hepatocellulært carcinom. Måske spiller han rollen som cofactor. Histokemiske undersøgelser viser, at TGF-a er lokaliseret i de samme hepatocytter som HBsAg, men er fraværende i tumorceller.

Den største værdi som en precancerøs tilstand er kronisk hepatitis B med et resultat i cirrose. HBV fører til udvikling af cancer gennem integration, transaktivering, mutationer af tumorundertrykkelsesgener og en stigning i niveauet af TGF-a.

I bærere af HBsAg inficeret med HDV er hepatocellulært carcinom mindre almindeligt, muligvis på grund af den inhiberende virkning på HDV.

Kommunikation med hepatitis C-virus

Der er en klar sammenhæng mellem forekomsten af HCV infektion og forekomsten af hepatocellulær carcinom. I Japan detekteres anti-HCV-antistoffer i serum hos de fleste patienter med hepatocellulær carcinom, og ca. Halvdelen af tilfældene indeholder information om blodtransfusioner i anamnesen. En klar sammenhæng mellem forekomsten af hepatocellulær carcinom og HCV ses også i Italien, Spanien, Sydafrika og USA. HCV's betydning for udviklingen af hepatocellulært carcinom er lille i regioner endemiske for HBV-infektion, fx i Hongkong. Resultaterne af epidemiologiske undersøgelser blev påvirket af indførelsen af mere præcise metoder til diagnosticering af HCV-infektion i praksis end i den første generation. Så hyppigheden af HCV-infektion i hepatocellulær carcinom i Sydafrika var ikke 46,1%, men 19,5%. I USA diagnostiseres 43% af patienter med hepatocellulær carcinom (HBsAg-negativ) med anti-HCV ved anvendelse af anden generation testsystemer eller HCV-RNA i serum og lever. HCV synes at spille en vigtigere etiologisk rolle i udviklingen af hepatocellulært carcinom end HBV. Incidensen af hepatocellulær carcinom blandt patienter med anti-HCV er 4 gange højere end HBsAg-bærerens. Udviklingen af hepatocellulær carcinom ved HCV-infektion afhænger ikke af virusets genotype.

Den lave forekomst af hepatocellulær carcinom som følge af HCV i USA sammenlignet med Japan er forbundet med patienternes alder. Hepatocellulær carcinom udvikler kun 10-29 år efter infektion. I Japan forekom HCV infektion formentlig hovedsagelig i tidlig barndom, når de blev injiceret ved hjælp af ikke-sterile sprøjter. Amerikanerne blev smittet hovedsageligt i voksenalderen (narkotikamisbrug, blodtransfusion) og hepatocellulær carcinom havde ikke tid til at udvikle sig i løbet af deres levetid.

I modsætning til HBV er HCV en RNA-indeholdende virus, har ikke et revers transkriptaseenzym og kan ikke integrere i værtscellegenomet. Udviklingen af hepatocellulært carcinom er uklart; tilsyneladende forekommer det på baggrund af cirrotisk transformation af leveren. Imidlertid kan HCV-genomet i svulsten og det omgivende hepatiske væv hos disse patienter detekteres.

Måske interaktionen af HBV og HCV i udviklingen af hepatocellulært carcinom samt hos patienter med HCV og HBV-infektion (HBsAg-positive) hepatocellulært carcinom udvikler hyppigere end hos patienter med tilstedeværelsen af kun anti-HCV.

HCV-bærere samt bærere af HBV, bør regelmæssigt screenes for HCC med ultralyd (US) og bestemme niveauet af alpha-fetoprotein (a-FP) i blodserum.

Forbindelse med brug af alkohol

I Nordeuropa og Nordamerika er risikoen for udvikling af primært hepatocellulært carcinom fire gange højere hos patienter med alkoholisme, især de ældre. De viser altid tegn på cirrose, og alkohol selv er ikke et hepatisk kræftfremkaldende middel.

Alkohol kan være co-kræftfremkaldende for HBV. Hos patienter med alkoholisk cirrose kompliceres af hepatocellulært carcinom, ofte identificere markører for hepatitis B Stimuleret alkohol enzyminduktion kan forøge omdannelsen kokantserogenov i kræftfremkaldende stoffer. Alkohol kan også stimulere carcinogenese på grund af hæmning af immunitet. Alkohol bremser alkyleringen af DNA, medieret af kræftfremkaldende stoffer.

I hepatocellulær carcinom har patienter med alkoholisk cirrhose nogle gange et indbygget DNA af degenereret hepatocyt HBV-DNA. Imidlertid kan hepatocellulær carcinom udvikles hos mennesker med alkoholisme og i fravær af HBV infektion (nuværende eller tidligere).

mykotoksiner

Den højeste værdi af mykotoksiner er aflatoxin, produceret af skimmelsvamp Aspergillus flavis. Det giver en udtalt kræftfremkaldende effekt i regnbueørred, mus, marsvin og aber. Der er interspecifikke forskelle i følsomhed over for kræftfremkaldende virkning af aflatoksin. Aflatoxin og andre giftige stoffer, der findes i forme, kan nemt komme ind i fødevarer, især jordnødder (jordnødder) og korn, især når de opbevares under tropiske forhold.

I forskellige dele af Afrika blev der konstateret en positiv korrelation mellem fødeindholdet af aflatoxin og forekomsten af hepatocellulær carcinom. Aflatoxin kan virke som co-carcinogen i viral hepatitis B.

Undersøgelser i Mozambique, Sydafrika og Kina har identificeret mutationer i p53-tumor suppressor genet, som var forbundet med et forøget indhold af aflatoksin i fødevarer. I Storbritannien, hvor sandsynligheden for, at aflatoksin indtræder i fødevaren, er lav, var disse mutationer sjældne hos patienter med ondartede levertumorer.

Race og køn

Bevis for den rolle, som genetisk prædisponering er for udviklingen af hepatocellulær carcinom der.

Globalt er hepatocellulært carcinom 3 gange mere almindeligt hos mænd end hos kvinder. Dette kan delvis forklares af den højere frekvens af HBV-vogn hos mænd. Det er muligt at forøge ekspressionen af androgenreceptorer og undertrykke østrogenreceptorer på tumorceller. Den biologiske betydning af dette fænomen er ukendt.

Andre faktorers rolle

Hepatocellulært carcinom komplicerer sjældent forløb af autoimmun kronisk hepatitis og levercirrhose.

Forbruget af aflatoksin og hyppigheden af hepatocellulær carcinom

Land	Terræn	Forbruget af aflatoksin, ng / kg pr. Dag	Hyppigheden af HCC pr. 100.000 mennesker om året
Kenya	Highlands	3.5	1.2
Thailand	Byen Songkhla	5.0	2,0
Swaziland	Steppe (høj over havets overflade)	5.1	2.2
Kenya	Bjerge af mellem højde	5.9	2.5
Swaziland	Steppe (gennemsnitlig højde over havets overflade)	8.9	3.8
Kenya	Lav bjerge	10,0	4.0
Swaziland	Upland of Lebombo	15.4	4.3
Thailand	Byen Ratburi	45,6	6,0
Swaziland	Steppe (lavt over havets overflade)	43,1	9.2
Mozambique	Inhambane City	222,4	13,0

Med Wilsons sygdom og primær biliær cirrose er hepatocellulær carcinom også meget sjælden.

Hepatocellulært carcinom er en almindelig dødsårsag hos patienter med hæmokromatose. Det forekommer ofte med mangel på alfa ₁ -antitrypsin, type I glycogenose og sen kutan porfyri.

Hepatocellulært carcinom kan være en komplikation af massiv immunosuppressiv behandling hos patienter med en transplanteret nyre.

Klonorhoz kan være kompliceret af hepatocellulært carcinom og cholangiocellulært carcinom.

Forholdet mellem schistosomiasis og levercancer er ikke etableret.

I Afrika og Japan kombineres hepatocellulært carcinom med membranøs obstruktion af den ringere vena cava.