Hvad fremkalder hepatocellulært karcinom?

Der er mange kendte kræftfremkaldende stoffer, der kan forårsage tumorer hos dyr i forsøg, men deres rolle i udviklingen af tumorer hos mennesker er ikke blevet fastslået. Sådanne kræftfremkaldende stoffer omfatter beta-dimethylaminoazobenzen (gult farvestof), nitrosaminer, aflatoksin og brandbægeralkaloider.

Karcinogeneseprocessen fra initiering til progression og udvikling af kliniske manifestationer har mange stadier. Karcinogenen binder sig til DNA via kovalente bindinger. Kræftudvikling afhænger af værtcellernes evne til at reparere DNA eller af tolerance over for karcinogenese.

Forbindelse med levercirrose

Cirrose, uanset dens ætiologi, kan betragtes som en præcancerøs tilstand. Nodulær hyperplasi udvikler sig til kræft. Hepatocytdysplasi, som manifesterer sig ved en forøgelse af deres størrelse, nuklear polymorfi og tilstedeværelsen af multinukleære celler, påvirker grupper af celler eller hele lymfeknuder og kan være et mellemstadium i tumorudviklingen. Dysplasi findes hos 60% af patienter med hepatocellulært carcinom på baggrund af levercirrose og kun hos 10% af patienter med hepatocellulært carcinom uden cirrose. Ved cirrose med høj proliferativ aktivitet af hepatocytter er der en højere risiko for leverkræft. Derudover kan carcinogenese være forbundet med en genetisk defekt i en bestemt celleklon.

Primære levertumorer

	Godartet	Ondartet
Hepatocellulær	Adenom	Hepatocellulært karcinom Fibrolamellært karcinom Hepatoblastom
Galdevejs	Adenom Cystadenom Papillomatose	Cholangiocarcinom Blandet hepatisk kolangiocellulært karcinom Cystadenocarcinom
Mesodermal	Hæmangiom	Angiosarkom (hæmangioendoteliom) Epiteloidt hæmangioendoteliom Sarkom
Andre	Mesenkymalt hamartom Lipom Fibrom

Forekomst af primær leverkræft på verdensplan

Geografisk område	Frekvens per 100.000 mænd per år
Gruppe 1
Mozambique	98,2
Kina	17,0
Sydafrika	14.2
Hawaii	7.2
Nigeria	5,9
Singapore	5,5
Uganda	5,5

Gruppe 2
Japan	4.6
Danmark	3.4
Gruppe 3
England og Wales	3.0
USA	2.7
Chile	2.6
Sverige	2.6
Island	2,5
Jamaica	2,3
Puerto Rico	2.1
Colombia	2.0
Jugoslavien	1.9

I et studie med 1073 patienter med hepatocellulært karcinom havde 658 (61,3%) også cirrose. Imidlertid havde 30% af afrikanske patienter med hepatitis B-associeret hepatocellulært karcinom ikke cirrose. I Storbritannien udviklede cirka 30% af patienterne med hepatocellulært karcinom ikke cirrose; overlevelsen i denne patientgruppe var forholdsvis høj.

Der er betydelige geografiske forskelle i forekomsten af kræft blandt patienter med cirrose. Forekomsten af denne kombination er særligt høj i Sydafrika og Indonesien, hvor kræft udvikler sig hos mere end 30% af patienter med cirrose, mens forekomsten af cirrose og leverkræft i Indien, Storbritannien og Nordamerika er cirka 10-20%.

Forbindelse med virus

Ved viral leversygdom udvikles hepatocellulært karcinom på baggrund af kronisk hepatitis og cirrose. Næsten alle patienter med virusassocieret hepatocellulært karcinom har samtidig cirrose. Nekrose og øget mitotisk aktivitet af hepatocytter bidrager til udviklingen af regenerative lymfeknuder, hvilket under visse betingelser fører til hepatocytdysplasi og kræftudvikling. Selvom kræft i de fleste tilfælde forudgås af nodulær regeneration og cirrose, kan tumoren også udvikle sig uden samtidig cirrose. I sådanne tilfælde er nekrose og inflammation, analogt med kronisk murmeldyrhepatitis (forårsaget af en repræsentant for hepadnavirusfamilien, som er tæt på hepatitis B-virus), nødvendige betingelser for udvikling af kræft.

Forbindelse til hepatitis B-virus

Ifølge verdensstatistik korrelerer prævalensen af HBV-bærerskab med forekomsten af hepatocellulært karcinom. Den højeste forekomst af hepatocellulært karcinom observeres i lande med det største antal HBV-bærere. Det er blevet vist, at risikoen for hepatocellulært karcinom hos HBV-bærere er højere end i befolkningen. Den ætiologiske rolle af andre repræsentanter for hepadnavirusfamilien, såsom murmeldyrhepatitisvirus, er blevet bevist i udviklingen af hepatocellulært karcinom. HBV-DNA findes i vævet fra hepatocellulært karcinom.

Karcinogenese er en flertrinsproces, der involverer både virus og værtsorganisme. Slutresultatet af denne proces er desorganisering og omstrukturering af hepatocyt-DNA. Ved hepatitis B integreres virusset i værtens kromosomale DNA, men den molekylære mekanisme bag HBV's kræftfremkaldende effekt forbliver uklar. Integrationen ledsages af kromosomale deletioner og translokationer, der påvirker cellevækst og -differentiering (insertionsmutagenese). Deletionerne svarer dog ikke til stederne for viral DNA-integration, og i 15% af kræfttilfældene detekteres virale genomsekvenser ikke i tumorvæv. Det er blevet vist, at integrationen af HBV-DNA i værtsgenomet ikke ledsages af hverken øget ekspression af et specifikt proto-onkogen eller deletioner af en specifik region af genomet, der bærer et potentielt antionkogen. Integrationens natur i værtscellegenomet er ikke konstant, og det virale genom hos forskellige patienter kan integreres i forskellige regioner af tumorcelle-DNA.

HBV X-antigen betragtes som en transaktivator, der øger hastigheden af onkogentranskription.

HBV-kappeproteinet præ-S kan akkumuleres i tilstrækkelige toksiske mængder til at forårsage tumorudvikling. Øget produktion af HBV-præ-S-protein hos transgene mus fører til alvorlig leverbetændelse og regenerering med efterfølgende tumorudvikling. Dysregulering af HBV-kappeproteinekspression kan skyldes integration i værtscellens DNA.

Integration af HBV-DNA resulterer i translokation af tumorsuppressorgener på kromosom 17. Tumorsuppressorgener, såsom p53-onkogenet på kromosom 17, kan således spille en vigtig rolle i HBV-afhængig hepatokarcinogenese. Transforming growth factor-a (TGF-a) er overudtrykt hos 80% af patienter med hepatocellulært carcinom. Den kan fungere som en cofaktor. Histokemiske undersøgelser viser, at TGF-a er lokaliseret i de samme hepatocytter som HBsAg, men mangler i tumorceller.

Den mest betydningsfulde præcancerøse tilstand er kronisk hepatitis B med cirrose som udfald. HBV fører til udvikling af kræft gennem integration, transaktivering, mutationer af tumorsuppressorgener og stigning i TGF-α-niveauer.

Hos HBsAg-bærere inficeret med HDV er hepatocellulært carcinom mindre almindeligt, muligvis på grund af HDV's undertrykkende effekt.

Forbindelse til hepatitis C-virus

Der er en klar sammenhæng mellem forekomsten af HCV-infektion og prævalensen af hepatocellulært karcinom. I Japan påvises anti-HCV-antistoffer i serum hos de fleste patienter med hepatocellulært karcinom, og cirka halvdelen af tilfældene har en historie med blodtransfusioner. En klar korrelation mellem forekomsten af hepatocellulært karcinom og HCV observeres også i Italien, Spanien, Sydafrika og USA. HCV's rolle i udviklingen af hepatocellulært karcinom er lille i regioner, der er endemiske for HBV-infektion, såsom Hong Kong. Resultaterne af epidemiologiske undersøgelser er blevet påvirket af introduktionen af mere præcise diagnostiske metoder til HCV-infektion end førstegenerationstests. Således var forekomsten af HCV-infektion ved hepatocellulært karcinom i Sydafrika 19,5 % i stedet for 46,1 %. I USA har 43 % af patienter med hepatocellulært karcinom (HBsAg-negativ) anti-HCV påvist ved hjælp af andengenerations testsystemer eller HCV RNA i serum og lever. HCV synes at spille en vigtigere ætiologisk rolle i udviklingen af hepatocellulært karcinom end HBV. Forekomsten af hepatocellulært karcinom blandt patienter med anti-HCV er 4 gange højere end hos HBsAg-bærere. Udviklingen af hepatocellulært karcinom ved HCV-infektion afhænger ikke af virussens genotype.

Den lave forekomst af HCV-associeret hepatocellulært karcinom i USA sammenlignet med Japan er relateret til patienternes alder. Hepatocellulært karcinom udvikler sig kun 10-29 år efter infektion. I Japan forekom HCV-infektion sandsynligvis hovedsageligt i den tidlige barndom gennem injektioner med ikke-sterile sprøjter. Amerikanere blev hovedsageligt smittet i voksenalderen (stofmisbrug, blodtransfusion), og hepatocellulært karcinom havde ikke tid til at udvikle sig i løbet af deres levetid.

I modsætning til HBV er HCV en RNA-holdig virus, mangler enzymet revers transkriptase og er ude af stand til at integrere sig i værtscellens genom. Processen for udvikling af hepatocellulært karcinom er uklar; det forekommer tilsyneladende på baggrund af cirrhotisk transformation af leveren. HCV-genomet kan dog detekteres i tumoren og det omgivende levervæv hos disse patienter.

Der kan være en interaktion mellem HBV og HCV i udviklingen af hepatocellulært karcinom, da hepatocellulært karcinom udvikles oftere hos patienter med HCV- og HBV-coinfektion (HBsAg-positiv) end hos patienter med kun anti-HCV.

HCV-bærere, ligesom HBV-bærere, bør regelmæssigt screenes for hepatocellulært carcinom ved hjælp af ultralyd og serum alfa-føtoprotein (alfa-FP) niveauer.

Forholdet til alkoholforbrug

I Nordeuropa og Nordamerika er risikoen for at udvikle primært hepatocellulært karcinom fire gange højere blandt alkoholikere, især ældre. De viser altid tegn på cirrose, og alkohol i sig selv er ikke kræftfremkaldende for leveren.

Alkohol kan være et co-karcinogen for HBV. Hepatitis B-markører påvises ofte hos patienter med alkoholisk cirrose kompliceret af hepatocellulært carcinom. Alkoholstimuleret enzyminduktion kan forstærke omdannelsen af co-karcinogener til kræftfremkaldende stoffer. Alkohol kan også stimulere kræftudvikling på grund af immunsuppression. Alkohol hæmmer kræftfremkaldende medieret DNA-alkylering.

Ved hepatocellulært karcinom hos patienter med alkoholisk cirrose findes HBV-DNA undertiden indlejret i DNA'et fra degenererede hepatocytter. Hepatocellulært karcinom kan dog udvikle sig hos alkoholikere, selv uden HBV-infektion (nuværende eller tidligere).

Mykotoksiner

Det vigtigste mykotoksin er aflatoksin, der produceres af skimmelsvampen Aspergillus flavis. Det har en udtalt kræftfremkaldende effekt hos regnbueørreder, mus, marsvin og aber. Der er forskelle mellem arter i følsomheden over for aflatoksins kræftfremkaldende effekt. Aflatoksin og andre giftige stoffer i skimmelsvamp kan let trænge ind i fødevarer, især jordnødder og kornafgrøder, især når de opbevares under tropiske forhold.

En positiv korrelation mellem aflatoksinniveauer i kosten og forekomsten af hepatocellulært karcinom er blevet rapporteret i forskellige dele af Afrika. Aflatoksin kan fungere som et cocarcinogen i viral hepatitis B.

Studier i Mozambique, Sydafrika og Kina har fundet mutationer i tumorsuppressorgenet p53, der er blevet forbundet med forhøjede niveauer af aflatoksin i fødevarer. I Storbritannien, hvor aflatoksineksponeringen er lav, var disse mutationer sjældne hos patienter med leverkræft.

Race og køn

Der er ingen beviser for en rolle for genetisk prædisposition i udviklingen af hepatocellulært karcinom.

På verdensplan forekommer hepatocellulært karcinom tre gange oftere hos mænd end hos kvinder. Dette kan delvist forklares med den højere hyppighed af HBV-bærerskab hos mænd. Øget ekspression af androgenreceptorer og undertrykkelse af østrogenreceptorer på tumorceller er mulig. Den biologiske betydning af dette fænomen er ukendt.

Andre faktorers rolle

Hepatocellulært carcinom komplicerer sjældent forløbet af autoimmun kronisk hepatitis og levercirrose.

Aflatoksinforbrug og forekomsten af hepatocellulært karcinom

Land	Terræn	Aflatoksinforbrug, ng/kg pr. dag	Hyppigheden af HCC pr. 100.000 personer pr. år
Kenya	Højlandet	3,5	1,2
Thailand	Byen Sonkla	5.0	2.0
Swaziland	Steppe (højt over havets overflade)	5.1	2,2
Kenya	Mellemhøje bjerge	5,9	2,5
Swaziland	Steppe (gennemsnitlig højde over havets overflade)	8,9	3,8
Kenya	Lave bjerge	10,0	4.0
Swaziland	Lebombo Hills	15.4	4.3
Thailand	Ratchaburi by	45,6	6.0
Swaziland	Steppe (lav over havets overflade)	43,1	9.2
Mozambique	Byen Inhambane	222,4	13.0

Ved Wilsons sygdom og primær biliær cirrose er hepatocellulært carcinom også meget sjældent.

Hepatocellulært karcinom er en almindelig dødsårsag hos patienter med hæmokromatose. Det er almindeligt ved alfa _1- antitrypsinmangel, glykogenlagringssygdom type I og porphyria cutanea tarda.

Hepatocellulært karcinom kan være en komplikation af massiv immunsuppressiv behandling hos patienter med en nyretransplantation.

Klonorchiasis kan kompliceres af hepatocellulært carcinom og kolangiocellulært carcinom.

Der er ingen etableret sammenhæng mellem schistosomiasis og leverkræft.

I Afrika og Japan er hepatocellulært karcinom forbundet med membranøs obstruktion af den inferiore hulvene.