Hvad er årsagen til cystisk fibrose?

Årsagen til cystisk fibrose er en mutation i genet for cystisk fibrose transmembran konduktansregulator (CFTR), som er placeret midt på den lange arm af kromosom 7. Som følge af genmutationen bliver sekretet, der produceres af de eksokrine kirtler, for tyktflydende, hvilket forårsager sygdommens patogenese. Der er blevet opdaget mere end 1.000 forskellige mutationsvarianter, hvilket fører til udviklingen af sygdommen med varierende grad af symptomernes sværhedsgrad.

Mutationer af genet i homozygot tilstand fører til forstyrrelse af syntesen af proteinet, der danner kloridkanalen i epitelcellernes membraner, hvilket giver passiv transport af kloridioner. Som et resultat af denne patologi udskiller de eksokrine kirtler en viskøs sekretion med en høj koncentration af elektrolytter og protein.

De mest alvorlige er læsioner i det bronkopulmonale system og bugspytkirtlen. Involvering af luftvejene er typisk for cystisk fibrose, men tidlige lungeforandringer opstår normalt efter 5-7 uger af barnets liv i form af hypertrofi af de bronkiale slimkirtler og hyperplasi af bægerceller. Mekanismen for selvrensning af bronkierne er forringet, hvilket bidrager til proliferation af patogen mikroflora og forekomsten af inflammation - bronkiolitis og bronkitis. Efterfølgende udvikles ødem i slimhinden, sekundær bronkospasme og et fald i bronkiernes lumen, en stigning i produktionen af viskøse bronkiale sekreter, en progressiv forværring af mucociliær clearance - en ond cirkel af bronkial obstruktion opstår.

I patogenesen af mave-tarmlidelser spilles hovedrollen af sekretoriske lidelser, som er baseret på et fald i vand-elektrolytkomponenten og fortykkelse af bugspytkirtelsaft, vanskeligheder med udstrømning og stagnation, hvilket fører til udvidelse af udskillelseskanalerne, atrofi af kirtelvæv og udvikling af fibrose. Udviklingen af disse ændringer i bugspytkirtlen sker gradvist og når stadiet med fuldstændig ardannelse efter 2-3 år. Der er en forstyrrelse af udskillelsen af bugspytkirtelenzymer (lipase, trypsin og amylase) i tarmhulen.

Det tidligste og mest alvorlige tarmsymptom er meconium ileus (obstruktiv obstruktion af den terminale ileum på grund af ophobning af viskøst meconium), som udvikles på grund af pankreasinsufficiens og dysfunktion af tyndtarmens kirtler. Ifølge litteraturen forekommer meconium ileus hos 5-15% af patienterne (i gennemsnit 6,5%) og betragtes som et tegn på en alvorlig form for cystisk fibrose.

Ændringer i hepatobiliærsystemet, normalt asymptomatiske i lang tid, observeres hos næsten alle patienter i forskellige aldre.

Hvad sker der ved cystisk fibrose?

Bronkialsystemet

Bægerceller og kirtler i luftvejsslimhinden producerer en stor mængde sekret. Ved cystisk fibrose er den producerede sekretion karakteriseret ved øget viskositet, hvilket forårsager dens ophobning i lumen i bronkierne og bronkiolerne og deres fuldstændige eller delvise obstruktion. Ved cystisk fibrose dannes der allerede i barndommen, ofte i det første leveår, betingelser for reproduktion af patogene og opportunistiske bakterier i lungerne. Mekanismerne for antimikrobiel beskyttelse, herunder aktiv mucociliær clearance, der normalt er i stand til at modstå eksterne patogene agenser, undertrykke og forhindre udviklingen af infektion, er ineffektive ved cystisk fibrose. Lokale forsvarsmekanismer er særligt kraftigt svækkede på baggrund af luftvejsinfektioner, hvilket "åbner portene" for penetration af patogene mikroorganismer - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Ophobningen af viskøs slim er et næringsmedium for mikroorganismer, og som følge af deres reproduktion udvikles purulent inflammation. Ved tilstande med nedsat mucociliær clearance øges obstruktionen, hvilket fører til forværring af tilstanden, større vævsskade og dannelse af en ond cirkel - "obstruktion-infektion-inflammation".

Oftest er det første bakterielle agens, der påvirker de nedre luftveje, S. aureus (oftest isoleres det fra sputum hos børn med cystisk fibrose i de første leveår). Senere optræder P. aeruginosa i den patogene mikroflora. Hvis P. aeruginosa og S. aureus og andre patogene bakterier påvises i sputum hos børn under 6 måneder, kan vi med sikkerhed tale om kronisk kolonisering af barnets nedre luftveje med disse mikroorganismer. Progressionen af den kroniske infektionsproces forårsaget af P. aeruginosa ledsages normalt af en stigning i sværhedsgraden af symptomer på skade på de nedre luftveje og en progressiv forværring af lungefunktionen. Nogle patogener er i stand til at omdanne sig til mukoide (slimhindede) former, der er resistente over for immunforsvarsfaktorer og antimikrobielle lægemidler. Med udviklingen af en kronisk infektionsproces i de nedre luftveje er det næsten umuligt at eliminere P. aeruginosa fuldstændigt.

På baggrund af en respiratorisk virusinfektion er patienter med cystisk fibrose ofte inficeret med H. influenzae, hvilket fører til alvorlige luftvejslidelser. Burkholderia cepacias rolle i nederlaget af de nedre luftveje hos patienter med cystisk fibrose er øget. Hos cirka 1/3 af patienterne, på baggrund af infektion med Burkholderia cepacia, forekommer hyppige forværringer af den infektiøse og inflammatoriske proces i det bronkopulmonale system. Det såkaldte seraaa-syndrom optræder, karakteriseret ved udvikling af fulminant lungebetændelse og sepsis (hvilket indikerer en dårlig prognose). Hos andre patienter påvirker Burkholderia cepacia ikke sygdomsforløbet signifikant. Tilstedeværelsen af B. cepacia i sputum indikerer en høj risiko for at udvikle superinfektion med P. aeruginosa, S. aureus og H. influenzae.

Lejlighedsvis findes andre repræsentanter for patogen mikroflora i sputum hos patienter med cystisk fibrose - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens. Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., hvis rolle i patogenesen af cystisk fibrose ikke er endeligt fastslået.

Svampeinfektion i lungerne udvikler sig også ret ofte ved cystisk fibrose. Aspergillus fumigatus forårsager den mest alvorlige og klinisk tydelige form for lungesvamp ved cystisk fibrose - allergisk bronkopulmonal aspergillose, hvis forekomst varierer fra 0,6 til 11%. Hvis svampeinfektionen ikke diagnosticeres rettidigt og uden tilstrækkelig behandling kompliceres den af dannelsen af proximal bronkiektasi, hvilket forårsager en hurtig stigning i sværhedsgraden af ventilationsforstyrrelser.

Ifølge S. Verhaeghe et al. (2007) er koncentrationen af proinflammatoriske cytokiner forhøjet i lungevævet hos fostre med cystisk fibrose, hvilket indikerer en tidlig debut af inflammatoriske processer forud for infektionens udvikling. Immunologiske lidelser forværres af langvarig kolonisering af de nedre luftveje af P. aeruginosa. I forbindelse med deres reproduktion producerer disse mikroorganismer virulensfaktorer:

• beskadigelse af epitelet i de nedre luftveje;
• stimulering af produktionen af inflammatoriske mediatorer;
• øget kapillærpermeabilitet;
• stimulering af leukocytinfiltration af lungevæv.

Bugspytkirtel

Bugspytkirtelgangene kan blive tilstoppede med sekretpropper, hvilket ofte opstår før barnet er født. Som følge heraf når bugspytkirtelenzymer produceret af acinære celler ikke tolvfingertarmen og akkumuleres og aktiveres over tid i de tilstoppede gange, hvilket forårsager autolyse af bugspytkirtelvævet. Ofte, allerede i den første levemåned, ligner bugspytkirtlen en klynge af cyster og fibrøst væv (deraf et andet navn for sygdommen - cystisk fibrose). Som følge af ødelæggelsen af den eksokrine del af bugspytkirtlen forstyrres fordøjelses- og absorptionsprocesserne (primært fedtstoffer og proteiner), og der udvikles en mangel på fedtopløselige vitaminer (A, D, E og K), hvilket i mangel af tilstrækkelig behandling fører til en forsinkelse i barnets fysiske udvikling. Ved nogle mutationer af cystisk fibrose transmembran ledningsevne regulatorgenet dannes ændringer i bugspytkirtlen langsomt, og dens funktion opretholdes i mange år.

Mave-tarmkanalen

Meconium ileus er en blokering af den distale tyndtarm med tykt og viskøst mekonium. Det er en komplikation af cystisk fibrose, der udvikler sig hos nyfødte på grund af nedsat transport af natrium, klor og vand i tyndtarmen, og som ofte fører til dens atresi. Tarmvæggen, der er overdrevent udspilet med indhold, kan briste, hvilket forårsager udvikling af mekoniumperitonitis (dette sker ofte allerede før barnet er født).

Den meget viskøse sekretion fra tarmkirtlerne kan sammen med afføring blokere tarmlumen hos både børn og voksne. Oftest forekommer akut, subakut eller kronisk obstruktion, der fører til udvikling af tarmobstruktion, i de distale dele af tyndtarmen og de proximale dele af tyktarmen. Invagination af tyndtarmen fører ofte til udvikling af tarmobstruktion hos børn med cystisk fibrose.

Gastroøsofageal refluks hos patienter med cystisk fibrose skyldes ofte forsinket tømning af maveindhold, øget produktion af saltsyre og nedsat maveperistaltik. Udviklingen af gastroøsofageal refluks fremmes også ved at tage visse lægemidler, der reducerer tonus i den nedre øsofageale lukkemuskel (theophyllin, salbutamol) eller visse typer fysioterapi. Tilbagevendende eller konstant refluks af maveindhold i spiserøret forårsager udvikling af øsofagitis af varierende sværhedsgrad, undertiden - Barretts øsofagus. Ved høj gastroøsofageal refluks er aspiration af maveindhold og udvikling af aspirationspneumoni mulig.

Hud

Ved cystisk fibrose overstiger natriumkloridindholdet i svedkirtelsekreter det normale niveau med cirka 5 gange. Sådanne ændringer i svedkirtelfunktionen kan opdages allerede ved fødslen og varer ved hele patientens liv. I varme klimaer fører overdreven tab af natriumklorid med sved til elektrolytubalance og metabolisk alkalose, hvilket prædisponerer for hedeslag.

Reproduktionssystem

Hos mænd med cystisk fibrose udvikles primær azoospermi på grund af medfødt fravær, atrofi eller obstruktion af sædstrengen. Lignende anomalier i kønskirtlernes struktur og funktion findes også hos nogle mænd, der er heterozygote bærere af mutationen i genet for transmembran konduktansregulator for cystisk fibrose.

Nedsat fertilitet hos kvinder skyldes øget viskositet af livmoderhalsslimen, hvilket gør det vanskeligt for sædceller at migrere fra vagina.