Genetisk screening

Gentestning kan anvendes, når der er risiko for, at en bestemt genetisk lidelse forekommer i en familie. Sådan testning er kun acceptabel, når lidelsens genetiske arvemønster er velforstået, effektiv behandling er mulig, og der anvendes pålidelige, valide, yderst følsomme, specifikke og harmløse testmetoder. Prævalensen i en given generation skal være høj nok til at retfærdiggøre den indsats, der er forbundet med testning.

Genetisk testning kan have til formål at identificere heterozygoter, der bærer et gen for en recessiv lidelse, men ikke udtrykker det (f.eks. Tay-Sachs sygdom hos ashkenaziske jøder, seglcelleanæmi hos sorte, thalassæmi hos flere etniske grupper). Hvis et heterozygot par også har en heterozygot, er parret i risiko for at få et berørt barn.

Det kan være nødvendigt at teste, før symptomerne viser sig, hvis der er en familiehistorie med en alvorlig arvelig lidelse, der manifesterer sig senere i livet (f.eks. Huntingtons sygdom, brystkræft). Testning bestemmer risikoen for at udvikle lidelsen, så en person kan træffe forebyggende foranstaltninger senere. Hvis en test viser, at en person er bærer af lidelsen, kan de også træffe beslutninger om at få afkom.

Prænatal testning kan også omfatte fostervandsprøve, prøvetagning af chorionvillus, navlestrengsblodprøve, blodprøve fra moderen, serumprøve fra moderen eller fosterindespærring. Almindelige årsager til prænatal testning omfatter moderens alder (over 35); en familiehistorie med en lidelse, der kan diagnosticeres ved prænatal testning; unormal serumprøve fra moderen; og visse symptomer, der opstår under graviditeten.

Screening af nyfødte muliggør brug af profylakse (særlig diæt eller erstatningsterapi) for phenylpyruvisk oligofreni, galaktosediabetes og hypothyroidisme.

Oprettelse af en slægtsforskning. Genetisk rådgivning bruger i vid udstrækning oprettelsen af en slægtsforskning (stamtræ). I dette tilfælde bruges konventionelle symboler til at udpege familiemedlemmer og give de nødvendige oplysninger om deres helbred. Nogle familiesygdomme med identiske fænotyper har flere arvemodeller.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mitokondrielle DNA-abnormaliteter

Mitokondriet indeholder et unikt rundt kromosom, der bærer information om 13 proteiner, forskellige RNA'er og adskillige regulatoriske enzymer. Information om mere end 90% af mitokondrieproteinerne findes dog i kernegener. Hver celle indeholder flere hundrede mitokondrier i sit cytoplasma.

Mitokondrielle lidelser kan skyldes mitokondrielle abnormiteter eller abnormiteter i nukleart DNA (f.eks. forstyrrelser, duplikationer, mutationer). Højenergivæv (f.eks. muskler, hjerte, hjerne) har en særlig risiko for dysfunktion på grund af mitokondrielle abnormiteter. Forskellige typer vævsdysfunktion korrelerer med specifikke mitokondrielle DNA-abnormiteter.

Mitokondrielle abnormiteter ses ved mange almindelige lidelser, såsom nogle former for Parkinsons sygdom (som kan forårsage udbredte mitokondrielle deletionsmutationer i basalganglier) og mange andre typer muskellidelser.

Mitokondrielle DNA-abnormaliteter bestemmes af moderens arv. Hele mitokondrierne arves fra æggets cytoplasma, så alle afkom af en berørt mor er i risiko for at arve sygdommen, men der er ingen risiko for at arve sygdommen fra en berørt far. Mangfoldigheden af kliniske manifestationer er en regel, som delvist kan forklares af variationen i kombinationer af arvelige mutationer og normalt mitokondriegenom (heteroplasma) af celler og væv.

Mitokondrielle lidelser

Krænkelse	Beskrivelse
Kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi	Progressiv lammelse af de ekstraokulære muskler, normalt forudgået af bilateral, symmetrisk, progressiv hængende bevægelse, der begynder måneder eller år før lammelsen
Kearns-Sayre syndrom	En multisystemvariant af kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi, der også forårsager hjerteblok, retinal pigmentdegeneration og CNS-degeneration
Lebers arvelige optiske neuropati	Et intermitterende, men ofte ødelæggende, bilateralt synstab, der oftest forekommer i ungdomsårene på grund af en enkeltpunktmutation i mitokondrielt DNA
Murph syndrom	Myoklone anfald, ru røde fibre, demens, ataksi og myopati
Melasse syndrom	Mitokondriel encefalomyopati, mælkesyreacidose og slagtilfældelignende anfald
Pearsons syndrom	Sideroblastisk anæmi, bugspytkirtelinsufficiens og progressiv leversygdom, der begynder i de første levemåneder og ofte ender med barnets død.

Enkeltstående gens defekter

Genetiske lidelser, der er forårsaget af en defekt i kun ét gen ("Mendelske lidelser") er de enkleste at analysere og de mest grundigt undersøgte til dato. Videnskaben har beskrevet mange specifikke lidelser af denne art. Enkeltgen-defekter kan være autosomale eller X-bundne, dominante eller recessive.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Autosomalt dominant træk

Kun én autosomal allel af et gen er nødvendig for at udtrykke en autosomal dominant egenskab; det betyder, at både heterozygoten og homozygoten af det unormale gen er påvirket.

Generelt gælder følgende regler her:

• En syg person har en syg forælder.
• En heterozygot berørt forælder og en rask forælder har i gennemsnit det samme antal berørte og raske børn, hvilket betyder, at risikoen for at udvikle sygdommen er 50% for hvert barn.
• Raske børn af en syg forælder giver ikke træk videre til deres afkom.
• Mænd og kvinder har lige stor risiko for at udvikle sygdommen.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Autosomal recessiv egenskab

En autosomal recessiv egenskab kræver to kopier af den unormale allel for at blive udtrykt. I nogle generationer er procentdelen af heterozygoter (bærere) høj på grund af en initiatoreffekt (dvs. gruppen blev startet af flere personer, hvoraf den ene var bærer), eller fordi bærere har en selektiv fordel (f.eks. beskytter heterozygositet for seglcelleanæmi mod malaria).

Generelt gælder følgende arveregler:

• Hvis raske forældre har et sygt barn, er begge forældre heterozygote, og i gennemsnit vil et ud af fire af deres børn være syge, et ud af to vil være heterozygot, og et ud af fire vil være raske.
• Alle børn af den berørte forælder og det genotypisk normale individ er fænotypisk normale heterozygoter.
• I gennemsnit er halvdelen af børnene af en syg person og én heterozygot bærer smittet, 1/3 er heterozygote.
• Alle børn af to syge forældre bliver syge.
• Mænd og kvinder er ligeligt udsatte for smitte.
• Heterozygote bærere er fænotypisk normale, men er bærere af træk. Hvis træk er forårsaget af en defekt i et specifikt protein (såsom et enzym), har en heterozygot person normalt en begrænset mængde af dette protein. Hvis lidelsen er kendt, kan molekylærgenetiske teknikker identificere heterozygote, fænotypisk normale individer.

Slægtninge har større sandsynlighed for at arve den samme mutante allel, hvilket er grunden til, at ægteskaber mellem nære slægtninge (blodsægteskaber) øger sandsynligheden for at få syge børn. I et forældre-barn- eller bror-søster-par øges risikoen for at få et sygt barn på grund af tilstedeværelsen af 50% af de samme gener.

[ 13 ], [ 14 ]

X-bundet dominant

X-bundne dominante træk bæres på X-kromosomet. De fleste er meget sjældne. Mænd er normalt mere alvorligt ramt, men kvinder, der kun bærer én unormal allel, er også påvirket, men mindre alvorligt.

Generelt gælder følgende arveregler:

• En syg mand giver træk videre til alle sine døtre, men ikke til sine sønner; men hvis en syg mand gifter sig med en syg kvinde, kan de få en syg søn.
• Berørte heterozygote kvinder giver træk videre til halvdelen af deres børn, uanset køn.
• Berørte homozygote kvinder giver træk videre til alle deres børn.
• Dobbelt så mange syge kvinder som mænd bærer træk, medmindre det har forårsaget dødsfald hos mænd.

X-bundet dominant arv kan være vanskelig at skelne fra autosomal dominant arv uden brug af molekylære tests. Dette kræver store stamtavler med særlig opmærksomhed på børn af berørte forældre, da mandlig overførsel af træk fra mand til mand udelukker X-binding (mænd giver kun Y-kromosomer videre til deres sønner). Nogle X-bundne dominante lidelser forårsager dødelighed hos mænd.

X-bundet recessivt gen

X-bundne recessive træk bæres på X-kromosomet.

Generelt gælder følgende arveregler:

• Næsten alle patienter er mænd.
• Heterozygote kvinder er normalt fænotypisk normale, men som bærere kan de give abnormaliteten videre til deres børn (egenskaben kan dog repræsentere en ny mutation i mandens krop).
• En syg mand giver aldrig denne egenskab videre til sine sønner.
• Alle døtre af en syg mand er bærere af træk.
• En kvindelig smittebærer overfører djævelen til halvdelen af sine sønner.
• Trækket gives ikke videre til døtre af en bærermor (medmindre de har arvet træk - såsom farveblindhed - fra deres far), men halvdelen af dem er bærere.

En berørt kvinde skal normalt være ejer af det unormale gen på begge X-kromosomer (homozygot) for at egenskaben kan udtrykkes, dvs. hun skal have en berørt far og en mor med mutationen enten heterozygot eller homozygot.

Genet udtrykkes lejlighedsvis i et vist omfang hos kvinder, der er heterozygote for X-bundne mutationer, men sådanne kvinder er sjældent så alvorligt påvirket som mænd, der kun har ét par gener (hemizygote). Heterozygote kvinder kan blive påvirket, hvis der er en strukturel kromosomal omlejring (f.eks. X-autosom-translokation, manglende eller ødelagt X-kromosom) eller skæv X-inaktivering. Sidstnævnte forekommer tidligt i udviklingen og involverer normalt tilfældig, men afbalanceret inaktivering af X-kromosomet, der er arvet fra enten faderen eller moderen. Nogle gange forekommer det meste af inaktiveringen dog i X-kromosomet, der er arvet fra den ene forælder; dette fænomen kaldes skæv X-inaktivering.

Kodominans

Ved kodominant arv er heterozygoters fænotype forskellig fra begge homozygoters fænotype. Hver allel på et genetisk locus har normalt en distinkt effekt. For eksempel genkendes kodominans i blodgruppeantigener (f.eks. AB, MN), leukocytantigener (f.eks. DR4, DR3), serumproteiner med forskellig elektroforetisk mobilitet (f.eks. albumin, taktilt globulin) og enzymatiske processer (f.eks. paraoxonase).

[ 15 ], [ 16 ]

Multifaktoriel arv

Mange træk (såsom højde) er fordelt langs en parabolsk kurve (en normalfordeling); denne fordeling er i overensstemmelse med den polygene definition af en egenskab. Hver egenskab bidrager til eller fratrækker egenskaben, uafhængigt af andre gener. I denne fordeling er der meget få personer i yderpunkterne, og de fleste er i midten, da folk ikke arver flere faktorer, der alle virker i samme retning. Forskellige miljøfaktorer, der fremskynder eller forsinker slutresultatet, bidrager til normalfordelingen.

Mange relativt almindelige medfødte lidelser og familiære sygdomme er resultatet af multifaktoriel arv. Hos en berørt person er lidelsen summen af genetiske og miljømæssige faktorer. Risikoen for at udvikle træk er betydeligt højere hos førstegradsslægtninge (som deler 50% af den berørte persons gener) end hos fjernere slægtninge, som sandsynligvis kun arver et par unormale gener.

Almindelige lidelser forårsaget af flere faktorer omfatter forhøjet blodtryk, åreforkalkning, diabetes, kræft, rygmarvssygdomme og gigt. Mange specifikke gener kan diagnosticeres. Genetiske prædispositionsfaktorer, herunder familiehistorie, biokemiske og molekylære parametre, kan hjælpe med at identificere personer, der er i risiko for at udvikle en sygdom, så der kan træffes forebyggende foranstaltninger.

Ukonventionel arv

Mosaicisme. Mosaicisme er tilstedeværelsen af to eller flere cellelinjer, der adskiller sig i genotype eller fænotype, men stammer fra den samme zygote. Sandsynligheden for mutation er høj under celledeling i enhver stor flercellet organisme. Hver gang en celle deler sig, forekommer der anslået fire eller fem ændringer i genomet. Således har enhver stor flercellet organisme subkloner af celler med lidt forskellige genetiske sammensætninger. Disse somatiske mutationer - mutationer, der forekommer under mitotisk celledeling - resulterer muligvis ikke i et klart defineret træk eller sygdom, men kan klassificeres som lidelser, der resulterer i pletvise ændringer. For eksempel forårsager McCune-Albright syndrom pletvise dysplastiske ændringer i knoglerne, endokrine kirtelabnormaliteter, pletvise pigmentændringer og meget sjældent hjerte- eller leverabnormaliteter. Hvis en sådan mutation forekom i alle celler, ville det forårsage tidlig død, men mosaikker (kimærer) overlever, fordi normalt væv understøtter det unormale væv. Nogle gange ser en forælder med en enkelt genforstyrrelse ud til at have en mild form for sygdommen, men er faktisk en mosaik. Afkom kan blive mere alvorligt påvirket, hvis de arver en embryonal celle med en mutation i allelen og derfor har en abnormalitet i hver celle. Kromosomal mosaicisme forekommer i nogle embryoner og kan detekteres i moderkagen ved chorionvillusprøvetagning. De fleste embryoner og fostre med kromosomale abnormaliteter aborterer spontant. Tilstedeværelsen af normale celler tidligt i udviklingen kan dog understøtte nogle kromosomale abnormaliteter, hvilket gør det muligt for barnet at blive født levende.

Genomisk prægning. Genomisk prægning er den differentielle ekspression af genetisk materiale afhængigt af, om det er arvet fra moderen eller faderen. Forskellen i ekspression skyldes differentiel aktivering af genet. Genomisk prægning er vævs- og udviklingsstadieafhængig. Biallelisk, eller biparental, ekspression af en allel kan forekomme i nogle væv, hvor ekspression af allelen arvet fra én forælder forekommer i andre væv. Afhængigt af om den genetiske ekspression er arvet maternelt eller paternalt, kan der opstå et nyt syndrom, hvis genet er blevet genomisk præget. Der bør lægges særlig vægt på genomisk prægning, hvis lidelser eller sygdomme er blevet overført på tværs af generationer.

Uniparental disomi. Uniparental disomi opstår, når to kromosomer i et par arves fra kun én forælder. Dette er ekstremt sjældent og menes at skyldes trisomisk undslippelse. Det betyder, at zygoten oprindeligt havde tre kromosomer, men at ét gik tabt, hvilket resulterede i den pågældende disomi i en tredjedel af tilfældene. Prægningseffekter kan forekomme, fordi der ikke er information om den anden forælder. Hvis der er kopier af det samme kromosom (isodisomi), der indeholder en unormal allel for en autosomal recessiv lidelse, er berørte individer også i risiko for at få lidelsen, selvom kun én forælder bærer den.

Triplet- (trinukleotid-) gentagelsesforstyrrelser. En nukleotidtriplet forekommer ofte og har nogle gange mange gentagelser. Det sker, at antallet af triplets i et gen stiger fra generation til generation (et normalt gen har relativt få triplet-gentagelser). Når et gen overføres fra en generation til den næste, eller nogle gange som følge af celledeling i kroppen, kan triplet-gentagelsen vokse og stige, hvilket forhindrer genet i at fungere normalt. Denne stigning kan detekteres ved molekylær testning. Denne type genetisk ændring er ikke almindelig, men forekommer ved nogle lidelser (f.eks. dystrofisk myotoni, fragil X-syndrom), især dem, der involverer centralnervesystemet (f.eks. Huntingtons sygdom).

Anticipation. Anticipation opstår, når sygdommen har en tidlig debutfase og er mere udtalt i hver efterfølgende generation. Anticipation kan forekomme, når forælderen er en mosaik (kimære), og barnet har en komplet mutation i alle celler. Det kan også manifestere sig i en triplet-gentagende ekspansion, hvis antallet af gentagelser, og dermed sværhedsgraden af fænotypeskaden, stiger med hvert efterfølgende afkom.