Forebyggelse af tuberkulose (BCG vaccination)

Tuberkulose er et socialt og medicinsk problem, for at forebygge tuberkulose udføres der derfor en række sociale og medicinske foranstaltninger.

Sociale aktiviteter eliminerer (eller minimerer) sociale risikofaktorer, som bidrager til smittefordelingen.

Medicinske forebyggende foranstaltninger, der skal mindske risikoen for infektion hos raske mennesker og begrænse spredningen af TB-infektion (anti-epidemi arbejde, rettidig opdagelse og behandling), samt at forebygge tuberkulose sygdom (vaccination, kemoprofylakse). De påtager sig en indvirkning på alle led i epidemien - kilden til mycobacterium tuberculosis, betingelserne for transmission og transmission af infektion, modtagelsen af en person til patogener.

En sådan tilgang gør det muligt at koordinere forskellige forebyggende foranstaltninger og tildele social, sundhedsmæssig og specifik forebyggelse af tuberkulose.

Specifik profylakse af tuberkulose er rettet mod at øge kroppens modstand over for tuberkulosens forårsagende middel og er rettet mod et bestemt individ, der undergår et angreb fra mykobakterier. Stabilitet hos en sund person til tuberkulose infektion kan øges ved immunisering - vaccination. En anden måde at øge organismens immunitet på patogenes virkning involverer anvendelse af kemoterapeutiske lægemidler, som har en skadelig virkning på mykobakterier.

For at reducere sværhedsgraden af problemet med tuberkulose identificerede de internationale sundhedsmyndigheder identifikation af patienter og immunisering mod tuberkulose som hovedkomponenterne i tuberkulose-kontrolprogrammet. BCG vaccination har fået anerkendelse i mange lande. Det er obligatorisk i 64 lande, officielt anbefalet i 118 lande. Denne vaccination udføres af ca. 2 mia. Mennesker i alle aldre og forbliver den vigtigste form for tuberkuloseforebyggelse i de fleste lande, hvilket forhindrer udviklingen af alvorlige sygdomsformer forbundet med mycobakteriens hæmatogene spredning.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Forebyggelse af tuberkulose: BCG vaccination

Massevaccination af nyfødte mod tuberkulose gennemført to lægemidler: Tuberkulose vaccine (BCG) tuberkulose vaccine og sparing til primær immunisering (BCG-M). Vaccinepræparater BCG og BCG-M er levende mykobakterier af vaccinstammen BCG-1 lyofiliseret i en 1,5% opløsning af natriumglutamat. BCG-M-vaccinen er et præparat med et halveret indhold af mycobakterier BCG i vaccinedosis, hovedsageligt på grund af døde celler.

Levende mycobacteria stamme BCG-1, der multiplicerer i vaccineres legeme, bidrager til udviklingen af langvarig specifik immunitet mod tuberkulose. Immunitet induceret af vaccinen

BCG dannes ca. 6 uger efter immunisering. Beskyttelsesmekanismen efter vaccination mod tuberkulose er at undertrykke bakteriens hæmatogene spredning fra stedet for den primære infektion, hvilket reducerer risikoen for sygdomsudvikling og reaktivering af processen. BCG-1 Rusland indenlandske BCG-1 Rusland indtager en gennemsnitlig position for restvirulens blandt andre substammer med høj immunogenicitet. Dette betyder, at vaccinen, der er fremstillet af husholdningsunderlag, har høje beskyttende egenskaber lav reaktogenicitet. Forårsager ikke mere end 0,06% postvaccinal lymfadenitis.

De grundlæggende teser, hvor præparaterne af vaccinen BCG og BCG-M styres

• Specifikt harmløshed. Avirulent russisk stamme BCG-1. Såvel som andre understemmer har en vis stabil restvirulens tilstrækkelig til at sikre reproduktion af mycobakterier BCG i den podede organisme. Testet af lægemidlet på denne test giver imidlertid en konstant kontrol over fraværet af en tendens til at forøge virulens af stammen og for at forhindre utilsigtet fremstilling af mycellobakteriens virulente stamme.
• Manglende ekstern mikroflora. Produktionsteknologien fra BCG-vaccinen giver ikke mulighed for anvendelse af et konserveringsmiddel, så muligheden for kontaminering af præparatet skal kontrolleres særligt omhyggeligt.
• Det samlede indhold af bakterier. Denne test er en vigtig indikator for stoffets standard. En utilstrækkelig mængde bakterier kan føre til en lav intensitet af antituberkuløs immunitet og overdreven - til uønskede komplikationer efter vaccinationen.
• Antallet af levedygtige bakterier i præparatet (vaccinens specifikke aktivitet). At reducere antallet af levedygtige individer i præparatet resulterer i en forstyrrelse af forholdet mellem antallet af levende og dræbte bakterier, hvilket fører til en utilstrækkelig beskyttende virkning af vaccinen. En stigning i antallet af levedygtige celler kan medføre en stigning i forekomsten af komplikationer ved vaccineadministrationen.
• Dispersitet. BCG-vaccinen efter opløsning har udseendet af en groft dispergeret suspension. Indholdet af et stort antal bakteriekonglomerater kan dog forårsage en overdreven lokal reaktion og lymfadenitis hos den vaccinerede. Derfor bør dispersionsindekset være mindst 1,5.
• Termisk stabilitet. BCG-vaccinen er ret termostabil. Når de opbevares i en termostat i 28 dage, bevares ikke mindre end 30% af levedygtige BCG. Denne test bekræfter, at vaccinen opretholder sin oprindelige levedygtighed for hele den holdbarhed, der er angivet på etiketten, forudsat at produktet er opbevaret korrekt.
• Opløselighed. Når opløsningsmidlet tilsættes til ampullen i 1 minut, skal vaccinen opløse.
• Tilstedeværelse af vakuum. Vaccinen er i en ampulle under vakuum. Ifølge instruktionen om brug af stoffet skal det personale, der gennemfører vaccinationen, kontrollere ampullens integritet og tilstanden af tabletten og også kunne åbne ampullen korrekt.

Den nationale kontrolmyndighed - Federal State Institution of Science Det Statlige Videnskabelige Forskningsinstitut for Standardisering og Kontrol af Biomedicinske Lægemidler opkaldt. LA Tarasevich (FGUN GISK) - overvåger hver serie vacciner til individuelle tests, og selektivt ca. 10% af serierne for alle forsøg. Alt det ovennævnte er beregnet til at sikre den høje kvalitet af indenlandske vacciner BCG og BCG-M.

Produkt: i ampuller forseglet under vakuum, med 0,5 eller 1,0 mg BCG præparat (10 eller 20 doser, henholdsvis) og 0,5 mg dosis af BCG-M (20 doser) sammen med opløsningsmidlet (0,9% opløsning af natrium chlorid) 1,0 eller 2,0 ml i ampullen til henholdsvis BCG-vaccinen og 2,0 ml i ampullen til BCG-M vaccinen. En boks indeholder 5 ampuller BCG eller BCG-M vaccine og 5 ampuller opløsningsmiddel (5 sæt). Lægemidlet bør opbevares ved en temperatur, der ikke overstiger 8 ^o C. Holdbarheden af BCG-vaccinen er 2 år og BCG-M er 1 år.

Vaccine dosen af BCG vaccine indeholder 0,05 mg af lægemidlet (500 000-1500 000 levedygtige bakterier) i 0,1 ml opløsningsmidlet. Vaccine dosen af BCG-M vaccinen indeholder 0,025 mg af lægemidlet (500.000-750.000 levedygtige bakterier).

BCG vaccination: indikationer

Primærvaccination udføres hos raske, fuldtidsfødte børn på 3.-7. Dag i livet.

Børn i alderen 7 og 14 år er genstand for revaccination. Har en negativ reaktion på Mantoux testen med 2 TE.

Den første revaccination af børn vaccineret ved fødslen udføres i en alder af 7 år (1. Klasse studerende).

Den anden revaccination af børn laves i en alder af 14 år (elever fra 9. Klasse og unge i sekundære specialskoler i første uddannelsesår).

[8], [9], [10], [11], [12], [13],

Indikationer for brug af vacciner BCG-M:

• i barselshospitalet dagen før udskrivning til huset - for tidlige nyfødte med en kropsvægt på 2000-2500 g ved genoprettelse af den oprindelige kropsvægt;
• i afdelingerne til pleje af præmiefulde spædbørn før de udskrives fra hospitalets hjem - børn med en kropsvægt på 2300 g og derover;
• i børns polyklinikker - børn, der ikke blev vaccineret i barselshospitalet for medicinske kontraindikationer og er udsat for vaccination i forbindelse med fjernelse af kontraindikationer;
• i områder med tilfredsstillende epidemiologisk situation for tuberkulose - alle nyfødte; i områder med en TB-forekomst på op til 80 pr. 100.000 indbyggere ved beslutning fra lokale sundhedsmyndigheder - alle nyfødte.

BCG-vaccination: kontraindikationer

Kontraindikationer til vaccination af BCG og BCG-M hos nyfødte:

• prematuritet mindre end 2500 g for BCG og mindre end 2000 g for BCG-M;
• akutte sygdomme:
  • intrauterin infektion;
  • purulent-septiske sygdomme;
  • hæmolytisk sygdom hos den nyfødte med moderat til svær sværhedsgrad;
  • alvorlige læsioner i nervesystemet med alvorlige neurologiske symptomer
  • generaliserede hudlæsioner
• primær immundefekt
• maligne neoplasmer;
• generaliseret BCG infektion, fundet hos andre børn i familien;
• HIV-infektion:
  • et barn med kliniske manifestationer af sekundære sygdomme
  • Moderen til den nyfødte, hvis hun ikke modtog antiretroviral behandling under graviditeten.

Børn vaccineret på barselshospitalet behandles sparsom vaccination med BCG-M efter 1-6 måneder efter genopretning. Ved udnævnelsen af immunosuppressive midler og strålebehandling gives vaccinen 12 måneder efter afslutningen af behandlingen.

Der er en række kontraindikationer og begrænsninger til revaccination af børn og unge.

Personer, der midlertidigt frigives fra vaccinationer, skal overvåges og vaccineres efter fuldstændig inddrivelse eller tilbagetrækning af kontraindikationer. I hvert enkelt tilfælde, der ikke er indeholdt i denne liste, udføres immunisering mod tuberkulose efter tilladelse fra den relevante specialistlæge.

[14], [15], [16], [17], [18], [19],

Metoden for BCG-vaccination

Vaccination mod tuberkulose udføres af specialuddannet medicinsk personale på barselshospitalet, plejeafdelingen for premature babyer, en børns polykliniske eller et feldsher-midwife punkt.

Vaccination af nyfødte udføres om morgenen i et særligt tildelt rum efter en børnelæge undersøger børnene. Inokulation derhjemme er forbudt. Ved udvælgelsen af klinikker at blive præ-vaccination af børn, der foretages af en læge (paramediciner) med obligatorisk Temperaturmåling dag vaccinationer, givet medicinske kontraindikationer og datahistorik, med obligatorisk klinisk undersøgelse af blod og urin. For at undgå forurening er det uacceptabelt at kombinere på en dag en vaccination mod tuberkulose med andre parenterale manipulationer, herunder blodprøveudtagning. Hvis kravene til vaccination ikke er opfyldt, øges risikoen for komplikationer efter vaccination. Børn, der ikke blev vaccineret i de første dage af livet, vaccineres inden for de første to måneder i en børns polyklinik eller i en anden forebyggende institution uden foreløbig tuberkulose diagnostik. Børn ældre end 2 måneder før immunisering har brug for en foreløbig indstilling af Mantoux med 2 TE. Vacciner børn med en negativ reaktion på tuberkulin (med fuldstændig fravær af infiltration, hyperæmi eller med et stavrespons på op til 1 mm). Intervallet mellem Mantoux test og immunisering bør være mindst 3 dage (dagen for at tage hensyn til reaktionen på Mantoux testen) og ikke mere end 2 uger. Andre profylaktiske vaccinationer kan udføres med intervaller på mindst 1 måned før eller efter vaccination mod tuberkulose.

BCG-vaccinen administreres intradermalt i en dosis på 0,05 mg i 0,1 ml opløsningsmiddel, BCG-M-vaccinen i en dosis på 0,025 mg i 0,1 ml opløsningsmiddel. Ampuller med vaccinen undersøges omhyggeligt før åbningen.

Præparatet er ikke genstand for anvendelse i følgende tilfælde:

• hvis der ikke er etiket eller forkert påfyldning af ampullen
• med udløbet holdbarhed
• i nærvær af revner og snit på ampullen;
• når de fysiske egenskaber ændres (rynke af tabletten, misfarvning osv.);
• i nærværelse af fremmedlegemer eller ufortyndede flager i det fortyndede præparat.

Tør vaccine fortyndes straks før anvendelse med steril 0,9% natriumchloridopløsning, der påføres vaccinen. Opløsningsmidlet skal være klart, farveløst og fri for fremmede urenheder. Da vaccinen i ampullen er under vakuum, skal du først tørre nakken med alkoholen og ampullhovedet, klippe glasset og forsigtigt afbryde forseglingsstedet ved hjælp af pincet. Først efter dette kan du negle og bryde af ampullens hals og indpakke den afskårne ende i et sterilt gazeserviet.

I ampullen med vaccinen overføres med en steril sprøjte med en lang nål den nødvendige mængde 0,9% natriumchloridopløsning. Vaccinen skal opløses helt inden for 1 min efter to eller tre rystelser. Det er uacceptabelt at udfælde nedbør eller dannelse af flager, der ikke brydes ved rystning. Den fortyndede vaccine skal beskyttes mod sollys og dagslys (en cylinder af sort papir) og forbruges umiddelbart efter avl. Til immunisering anvendes en separat engangs steril 1,0 ml sprøjte med stramme stempler og tynde nåle (nr. 0415) med et snit til hvert barn. Før hvert sæt skal vaccinen blandes grundigt med en sprøjte 2-3 gange.

For en podning steril sprøjte gevinst på 0,2 ml (2 doser) skilt vaccine, udtømmes derefter gennem en nål i et stykke vat med 0,1 ml vaccine til at fortrænge luft og bringe sprøjten stempel ved den ønskede kalibrering - 0,1 ml. Det er ikke tilladt at frigive vaccinen i luften eller beskyttelseshætten på nålen, da det fører til forurening af miljøet og hænderne på sygeplejerskerne med levende mykobakterier.

Vaccinen administreres strengt intradermalt ved grænsen af den øvre og midterste tredjedel af den venstre overflade på den ydre overflade efter indledende behandling af huden med en 70% opløsning af ethylalkohol. Nålen injiceres opad i hudens overflade. Først indgives en ubetydelig mængde vaccine for at sikre, at nålen er indtastet præcist intracutant og derefter hele dosen af lægemidlet (0,1 ml i alt). Indførelsen af lægemidlet under huden er uacceptabelt, da det danner en kold abscess. Med den korrekte indgivelsesteknik dannes der en papyl af en hvidlig farve på mindst 7-8 mm. Forsvinder normalt i 15-20 minutter. Det er forbudt at anvende en dressing og behandling med jod og andre desinfektionsmidler på vaccinestedet.

I vaccinationsrummet fortyndes vaccinen og opbevares i køleskabet (under lås og nøgle). Personer. Ikke relateret til BCG- og BCG-M-immunisering, er ikke tilladt i vaccinationslokalet. Efter hver injektion gennemblødes en sprøjte med en nål og bomuldspindel i en desinfektionsmiddelopløsning (5% chloraminopløsning) og destrueres derefter centralt.

Undtagelsesvis fraskilte Vaccinen kan anvendes under streng sterilitet og beskyttelse mod virkningen af sollys og fluorescerende lys i 2 timer. Ubrugt vaccine ødelagt ved kogning eller ved nedsænkning i en desinficerende opløsning (5% opløsning af chlorblegemiddel).

BCG vaccination: respons på vaccine administration

På stedet for intradermal administration af BCG og BCG-M vaccinen udvikles en specifik reaktion i form af et infiltrat med en diameter på 5-10 mm med en lille knude i midten og med en skorpe type som en lille. I nogle tilfælde udseendet af pustler. Nogle gange i midten af infiltreret er der en lille nekrose med en lille serøs udledning.

Ved nyfødte forekommer en normal vaccinationsreaktion efter 4-6 uger. I revaccineret lokal vaccinationsreaktion udvikles efter 1-2 uger. Reaktionsstedet skal beskyttes mod mekanisk irritation, især under vandprocedurer. Anvend ikke bandager eller håndter reaktionsstedet, hvilke forældre skal advares om. Reaktionen vender om 2-3 måneder i nogle tilfælde og i længere perioder. 90-95% af transplantaterne podet på transplantationsstedet dannes af en overfladisk sakse med en diameter på op til 10 mm. Observation af de vaccinerede børn udført læger og sygeplejersker generelle sundhed, at efter 1, 3 og 12 måneder efter immunisering bør kontrollere podningsreaktionen og registrere størrelsen og arten af lokale ændringer (papel, pustule til dannelse af en skorpe, med aftagelig eller uden hem , pigmentering osv.).

[20], [21],

BCG vaccination: udsigterne til udvikling af nye anti-tuberkulose vacciner

Den klassiske anti-tuberkulosevaccine BCG, der anvendes i mange lande til denne dag, er en levende svækket M. bovis- stamme . Med introduktionen af BCG møder immunsystemet et ekstremt kompleks sæt antigener, som bestemmer både dets fordele og ulemper. På den ene side er helcellevaccinerne meget ofte immunogene og indeholder deres egne indbyggede immunostimulerende molekyler i membranen. Derudover sikrer et stort antal præsenterede epitoper effektiviteten af lægemidlet ved vaccination af en genetisk heterogen population. På den anden side konkurrerer mange antigener af sådanne vacciner for at præsentere celler, og immunodominante antigener fremkalder ikke altid maksimal beskyttelse eller deres forbigående ekspression. Ud over dette er der altid mulighed for en kompleks blanding af immunosuppressive elementer eller molekyler.

Det modsatte spektrum af problemer opstår, når subunitvacciner anvendes. På den ene side kan mængden af antigener i vaccinen reduceres til et begrænset sæt af molekyler, der er vigtige for induktionen af beskyttende immunitet og konstant udtrykt af patogenet. På den anden side, enkelhed af strukturen af proteinunderenheder ofte fører til fald deres immunogenicitet, hvilket nødvendiggør anvendelse i vacciner potente immunstimulerende midler eller adjuvanser, hvorved en væsentlig forøgelse af risikoen for bivirkninger ved vaccination. Et begrænset antal potentielle T-celleepitoper dikterer behovet for en grundig kontrol af vaccins komponenter på evnen til at inducere et svar i en heterogen population.

På en måde er de såkaldte DNA-vacciner, hvor polynukleotidsekvensen der koder for det i stedet for et mikrobiel antigen, et alternativ til subenhedsvacciner. Fordelene ved denne type vaccine bør omfatte deres relative sikkerhed, enkelhed og cheapness af fremstilling og administration (den såkaldte "genkanon" undgår sprøjten til vaccination), samt stabilitet i kroppen. Ulemper er - delvist fælles med subunitsvacciner - svag immunogenicitet og et begrænset antal antigen determinanter.

Blandt de vigtigste retninger for søgen efter nye helcellevacciner er følgende de mest udviklede.

1. Modificerede BCG vacciner. Blandt de mange antagelser, der forklarer BCG-vaccins manglende evne til at beskytte den voksne befolkning mod tuberkulose, kan tre skelnes ud fra immunologiske data:
   • i BCG er der ingen vigtige "beskyttende" antigener; Faktisk er der i genomet af virulent M. bovis og i kliniske isolater af M. tuberculosis identificeret mindst to klynger af gener (RD1, RD2), der er fraværende fra BCG.
   • i BCG er der "suppressive" antigener, der forstyrrer udviklingen af patronage; så. På modellen af murine tuberkulose Ctri personale i tæt samarbejde med den gruppe af professor D. Young fra Royal Medical University (London) blev det vist, at indførelsen af den fælles for M. Tuberculosis og BCG-gen af proteinet med en molekylmasse på 19 kDa, som er fraværende i hurtigt voksende mycobakterielle stammer i M. Vaccae eller M. Smegmatis fører til en svækkelse af vaccineeffektiviteten af disse mykobakterier;
   • BCG kan ikke stimulere den "rigtige" kombination af T-lymfocyt subpopulationer, der er nødvendige for at skabe beskyttelse (både CD4 ⁺ og CD8 ⁺ T-celler). De stimulerer primært CD4 ⁺ T-celler.
2. Levende svækkede stammer af M. Tuberculosis. Ideologien ved denne tilgang er baseret på den antagelse, at. At den antigeniske sammensætning af vaccinestammen skal være så tæt som muligt på patogenens sammensætning. Således mangler mutant M. Tuberculosis stamme H37Rv (mc23026), der mangler gen lysA og. Som følge heraf kan ikke vokse i fravær af en eksogen lysinsyre, i en model på ikke-mikrobielle mus C57BL / 6 skaber et beskyttelsesniveau, der kan sammenlignes med BCG.
3. Levende vacciner har ikke-mikrobakteriel oprindelse. Vektors potentiale som vaccinia, aroA, mutanter salmonella og adskillige andre undersøger aktivt .
4. Den naturlige måde er svækkede mykobakterier. De studerer muligheden for at anvende et antal naturligt dæmpede mykobakterielle miljøer, såsom M. Vaccae, M. Microti, M. Habana, som terapeutiske eller profylaktiske vacciner.

I stk. 1 udvikles der derfor en strategi for udvikling af nye vacciner baseret på BCG. For det første forsøger man at supplere BCG-genomet med M. Tuberculosis- gener fra RD1- eller RD2-stederne. Det er imidlertid nødvendigt at tage højde for muligheden for at genoprette virulensen af vaccinestammen. For det andet er det muligt at fjerne "suppressive" sekvenser fra BCG genomet. Skabe såkaldte knockout stammer for dette gen. Tredje, udvikle metoder til at overvinde de "hårde" distributionssystemer antigener tilført BCG i visse cellestruktur ved at skabe en rekombinant vaccine, som udtrykker proteiner gener - cytolysin. En interessant ide i denne sammenhæng blev realiseret af K. Demangel et al. (1998) ved anvendelse af BCG-ladede dendritiske celler for at immunisere mus mod tuberkulose.

[22], [23], [24], [25], [26], [27],

Subunit vacciner mod tuberkulose

I øjeblikket er den mest lovende med hensyn til udformningen af nye anti-TB underenhedsvacciner er anvendelsen af udskilte proteiner mycobakterier (med adjuvanser), som er godt forbundet med større effektivitet af levende vacciner sammenlignet med dræbte. I sådanne værker blev opmuntrende resultater opnået. Ved screening af de immunodominante epitoper af mycobakterielle proteiner ved anvendelse af T-celler fra sunde PPD-positive donorer er der således blevet identificeret en række beskyttende antigener. Kombinationen af disse epitoper i polyproteinet gjorde det muligt at skabe en meget lovende vaccine, som nu har nået testet på primater.

DNA-vacciner mod tuberkulose

Til genetisk eller polynukleotidvaccination anvendes et cirkulært dobbeltstrenget DNA fra et bakterielt plasmid, hvori ekspressionen af det ønskede (indlejrede) gen er under kontrol af en stærk viral promotor. Lovende resultater blev opnået ved undersøgelsen af DNA-vacciner baseret på Arg85-komplekset (tre mykobakterielle proteiner med en molekylvægt på 30-32 kDa). Forsøg gøres for at forøge immunogeniciteten af DNA-vacciner ved at kombinere i en molekyls antigeniske sekvenser og gener, der modulerer immunresponsen.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

Konjugerede syntetiske vacciner mod tuberkulose

Vacciner af denne type er baseret på anvendelse af syntetiske immunogener (forøgelse af immunresponset) og proteogene antigener af patogener (herunder mycobakterier). Sådanne forsøg (forholdsvis vellykkede) er allerede blevet foretaget.

Sammenfattende ovenstående skal det bemærkes, at søgningen efter en ny anti-tuberkulosevaccine har fortvivlet mere end én generation af entusiastiske forskere. Men vigtigheden af problemet for helbredet samt fremkomsten af nye genetiske værktøjer tillader ikke at udsætte sin beslutning i den lange boks.

[36], [37], [38], [39], [40], [41]