Fanconi anæmi: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Fanconi-anæmi blev første gang beskrevet i 1927 af den schweiziske børnelæge Guido Fanconi, der rapporterede om tre brødre med pancytopeni og fysiske defekter. Begrebet Fanconi-anæmi blev foreslået af Naegeli i 1931 for at beskrive kombinationen af familiær Fanconi-anæmi og medfødte fysiske defekter. I dag kræver diagnosen Fanconi-anæmi ikke tilstedeværelsen af medfødte misdannelser eller Fanconi-anæmi i sig selv. Fanconi-anæmi er en sjælden autosomal recessiv lidelse med en incidens på 1 ud af 360.000 fødsler, med et forhold på 1,1:1 i drengenes favør.

Til dato er der mere end 1.200 tilfælde af Fanconi-anæmi kendt, og deres antal stiger hurtigt som følge af indførelsen af laboratoriediagnostiske metoder, der gør det muligt at stille en diagnose af sygdommen hos søskende til en patient med Fanconi-anæmi, selv før manifestationen af aplastisk anæmi, såvel som hos patienter med karakteristiske misdannelser, men uden hæmatologiske anomalier.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Årsager til Fanconi-anæmi

Fanconi-anæmi er en autosomal recessiv sygdom med variabel penetrans og genetisk heterogenitet. Heterozygot bærerskab forekommer med en frekvens på 1:300. Karyotypning af lymfocytter og fibroblaster hos patienter med Fanconi-anæmi afslører kromosomafvigelser i en stor procentdel af tilfældene. Det menes, at de defekte gener, der er ansvarlige for reduktionen af kroppens reparative egenskaber, er placeret i kromosom 22 og 20.

[ 5 ], [ 6 ]

Patogenese af Fanconi-anæmi

I knoglemarven påvises nedsat cellularitet, undertrykkelse af alle hæmatopoietiske bakterier (erytroid, myeloid, megakaryocytisk) og proliferation af fedtvæv. Hæmatopoiesedefekten ved Fanconi-anæmi er lokaliseret på stamcelleniveau. Hæmatopoietiske celler har en øget modningstid. Levetiden for erytrocytter hos børn med Fanconi-anæmi er signifikant reduceret (med 2,5-3 gange).

Symptomer på Fanconi-anæmi

Den gennemsnitlige alder ved diagnosen Fanconi-anæmi er 7,9 år for drenge og 9 år for piger, hvor 75 % af tilfældene af Fanconi-anæmi diagnosticeres mellem 3 og 14 år. Bekymring for Fanconi-anæmi bør på ingen måde begrænses af alder: alderen ved diagnose varierer bemærkelsesværdigt meget, fra fødsel til 48 år og fra fødsel til 32 år for henholdsvis kvinder og mænd.

Det klassiske udseende hos en patient med Fanconi-anæmi er lav statur, mikrocefali, mikroftalmi, mørk hudtone ("permanent tan"), områder med hyper- og hypopigmentering af hud og slimhinder samt misdannede 1. finger. Ved Fanconi-anæmi er forskellige organer og systemer påvirket af medfødte defekter og udviklingsanomalier i ulige grad. Omkring 6% af patienterne har slet ingen anomalier. Sådanne tilfælde blev tidligere beskrevet i litteraturen under navnet Estren-Dameshek-anæmi - efter forfatterne, der i 1947 beskrev 2 familier med konstitutionel hypoplastisk anæmi uden udviklingsdefekter. Diagnosen Fanconi-anæmi skal bekræftes ved test for kromosomhypersensitivitet, især da udviklingsanomalier kan være fælles for Fanconi-anæmi og andre arvelige aplastiske anæmier, såsom medfødt dyskeratose. Sværhedsgraden af misdannelser kan variere meget, selv inden for en enkelt familie: der er mange kendte tilfælde af Fanconi-anæmi blandt søskende, hvoraf den ene ikke havde misdannelser, mens den anden havde.

Laboratorietegn på Fanconi-anæmi

Tre-linjers aplasi er den mest typiske manifestation af Fanconi-anæmi, men observationer af initialt hæmatologisk intakte homozygoter har vist, at trombocyto- eller leukopeni ofte går forud for udviklingen af pancytopeni. De første hæmatologiske abnormiteter ved Fanconi-anæmi opdages regelmæssigt efter respiratoriske virusinfektioner, vaccinationer og undertiden hepatitis, som det er typisk for idiopatisk aplastisk anæmi. Selv i den præanæmiske fase er Fanconi-anæmi karakteriseret ved udtalt makrocytose, ledsaget af en signifikant stigning i niveauet af føtalt hæmoglobin. Knoglemarvspunktur er normalt udtømt for hæmatopoietiske cellulære elementer, lymfocytter dominerer, plasmaceller, mastceller og stromale elementer findes - et klinisk billede, der ikke kan skelnes fra idiopatisk aplastisk anæmi. Knoglemarvsaspirater afslører ofte dysmyelopoiese og dyserytropoiese, især megaloblastoidisme, hvilket fik Fanconi til at kalde denne anæmi "perniciosiform". Knoglemarvsbiopsier i de tidlige stadier af sygdommen afslører hypercellulære områder med aktiv resterende hæmatopoiese, som forsvinder efterhånden som sygdommen skrider frem.

Et af de grundlæggende fænomener, der er karakteristiske for blodlegemer hos patienter med Fanconi-anæmi, er deres tendens til at danne specifikke kromosomafvigelser - brud, søsterudvekslinger, endoreduplikationer under celledyrkning in vitro. Inkubation af PHA-stimulerede lymfocytter hos patienter med Fanconi-anæmi med bifunktionelle alkyleringsmidler, der forårsager DNA-tværbinding mellem guanidinbaser placeret på både en og to komplementære kæder - nitrogensennep, platinpræparater, mitomycin og især diepoxybutan - øger antallet af afvigelser kraftigt. Dette fænomen, kaldet den klastogene effekt, ligger til grund for moderne diagnostik og differentialdiagnostik af Fanconi-anæmi, da spontane afvigelser enten kan være fraværende hos patienter med Fanconi-anæmi eller til stede hos patienter med andre syndromer, især Nijmegens syndrom. Under påvirkning af bifunktionelle alkyleringsmidler aftager cellecyklussen: cellerne hos patienter med Fanconi-anæmi stopper i G2-fasen af den mitotiske cyklus, hvilket tjente som grundlag for udviklingen af en anden diagnostisk test for Fanconi-anæmi ved hjælp af flowfluorimetrimetoden.

Alderen for første forekomst af Fanconi-anæmi i én familie er ofte samstemmende, men den kan også variere betydeligt, herunder hos identiske tvillinger. Tidligere, i mangel af specifik behandling (androgener eller knoglemarvstransplantation) og kun blodtransfusioner, udviklede sygdommen sig støt: 80% af patienterne døde af komplikationer af pancytopeni inden for 2 år efter diagnosen aplastisk anæmi, og næsten alle patienter døde efter 4 år. Det skal nævnes, at der er registreret flere tilfælde af spontan forbedring og endda fuldstændig genopretning af hæmatologiske parametre.

De næstmest almindelige hæmatologiske præsentationer af Fanconi-anæmi er akut leukæmi og myelodysplastiske syndromer. Cirka 10% af patienterne med Fanconi-anæmi, hvis kliniske tilfælde er beskrevet i litteraturen, udviklede efterfølgende akut leukæmi. I alle tilfælde, med undtagelse af 2, var leukæmien myeloid. Der er endda tilfælde af Fanconi-anæmidiagnose hos en patient med resterende cytopeni mange år efter vellykket kemoterapi for AML. Hyppigheden af myelodysplastiske syndromer er noget lavere - omkring 5%, og kun hos 1/5 af disse patienter blev yderligere udvikling af MDS til AML sporet, og flere patienter med MDS overlevede i mere end 10 år. Ifølge undersøgelser fra International Fanconi Anemia Registry er risikoen for at udvikle AML eller MDS hos patienter med Fanconi-anæmi 52% i 40-årsalderen. Karyotypiske abnormiteter (monosomi 7, trisomi 21, deletion 1) opdages ofte, hvilket gør det muligt at klassificere AML og MDS hos patienter med Fanconi-anæmi som sekundære. Interessant nok er risikoen for at udvikle MDS/AML hos patienter med kromosomafvigelser cirka 10 gange højere end hos patienter uden kromosomafvigelser, men tilstedeværelsen af kromosomafvigelser betyder ikke nødvendigvis udvikling af MDS. Kloner, der bærer afvigelser, kan spontant forsvinde eller erstatte hinanden.

Ud over hæmatologiske abnormiteter er patienter med Fanconi-anæmi tilbøjelige til at udvikle tumorer. Risikoen for at udvikle maligne tumorer hos patienter med Fanconi-anæmi er 10%, hvoraf 5% er levertumorer og 5% er andre tumorer. Tumorer er mindre almindelige hos børn - den gennemsnitlige alder, hvor levertumorer diagnosticeres, er 16 år, og for andre tumorer - 23 år. Levertumorer (hepatocellulært karcinom, hepatom, adenom osv.) samt peliose ("blodsøer") er mere almindelige hos mænd (forhold 1,6:1), og brugen af androgener øger risikoen for deres forekomst. Samtidig er ekstrahepatiske tumorer mere almindelige hos kvinder (forhold 3:1), selv efter at tumorer i den gynækologiske sfære er udelukket. De mest almindelige kræftformer ved Fanconi-anæmi er pladecellecarcinomer i tungen og spiserørskræft, som tegner sig for mere end 30% af alle ekstrahepatiske tumorer ved Fanconi-anæmi; andre tumorer er 5-7 gange mindre almindelige.

Behandling af Fanconi-anæmi

Som allerede nævnt er symptomatisk behandling af aplastisk anæmi ved Fanconi-anæmi ikke i stand til radikalt at ændre sygdommens prognose. Den første og eneste gruppe af lægemidler, der hidtil kan forbedre den kort- og mellemlange prognose ved Fanconi-anæmi, er androgener. De blev først med succes anvendt til behandling af Fanconi-anæmi af Shahidi og Diamond i 1959. I Vesten er det mest populære androgen med relativt acceptable bivirkninger oxymetholon (dosis 2-5 mg/kg), i Ukraine anvendes methandrostenolon stadig (dosis 0,2-0,4 mg/kg). Ved behandling med androgener opnås et hæmatologisk respons af varierende kvalitet hos cirka 50% af patienterne. Effekten af androgener manifesterer sig efter 1-2 måneder, derefter er der en stigning i niveauet af leukocytter, og sidst men ikke mindst stiger antallet af blodplader, og det tager ofte 6-12 måneder at opnå et plateau i blodpladeresponset. Når androgener seponeres, får sygdommen tilbagefald hos næsten alle patienter; Fraværet af tilbagefald af pancytopeni efter seponering af androgenbehandling er kun beskrevet hos et lille antal patienter og var som regel forbundet med pubertetens begyndelse. Derfor bør dosis af androgener forsigtigt reduceres efter opnåelse af maksimal hæmatologisk forbedring uden at afbryde den fuldstændigt. Brugen af androgener øger den forventede levetid betydeligt hos patienter, der reagerer på behandling: den gennemsnitlige forventede levetid er henholdsvis 9 år efter diagnose versus 2,5 år for de patienter, for hvem androgenbehandling var ineffektiv. Tidligere blev prednisolon ordineret i en dosis på 5-10 mg hver anden dag sammen med androgener for at forhindre for tidlig lukning af vækstzoner. Glukokortikosteroider har dog ingen uafhængig værdi i behandlingen af Fanconi-anæmi.

I øjeblikket er den eneste metode til endelig helbredelse af hæmatologisk syndrom ved Fanconi-anæmi allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT). I alt er der udført mere end 250 hæmatopoietiske celletransplantationer på verdensplan for Fanconi-anæmi.

Problemet med behandling af leukæmi og myelodysplastiske syndromer hos patienter med Fanconi-anæmi er særligt vanskeligt, da den øgede følsomhed i disse patienters væv over for mange kemoterapeutiske midler og den reducerede knoglemarvsreserve prædisponerer for udvikling af alvorlig visceral og hæmatologisk toksicitet. Til dato er langt de fleste af mere end 100 patienter med Fanconi-anæmi med leukæmi og myelodysplastiske syndromer døde. Som regel indtræffer døden inden for 2 måneder efter leukæmidiagnosen, selvom tilfælde af diagnose af Fanconi-anæmi mange år efter vellykket behandling af akut leukæmi i det mindste indikerer den teoretiske mulighed for vellykket kemoterapi. En mere optimistisk prognose er hos patienter med AML og MDS, der har gennemgået allogen HSCT uden forudgående kemoterapi.

Hvad er prognosen for Fanconi-anæmi?

Uden vellykket knoglemarvstransplantation har Fanconi-anæmi en alvorlig prognose. Patienter lider oftere og dør oftere, ikke af anæmi, men af opportunistiske infektioner på grund af neutropeni og immundefekt eller øget blødning på grund af trombocytopeni. Børn med Fanconi-anæmi har en øget risiko for at udvikle ikke-lymfoid leukæmi (5-10%).